Дулаглутид

Dulaglutide — пролонгований агоніст рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1), отриманий методом рекомбінантної ДНК. Складається з двох ідентичних дисульфідно зв’язаних ланцюгів, кожен з яких містить N-кінцеву послідовність — аналог GLP-1, ковалентно приєднану до модифікованого фрагмента важкого ланцюга Fc людського IgG4 коротким пептидним лінкером. Архітектура Fc-злиття запобігає рецептор-опосередкованому кліренсу і значно подовжує період напіввиведення, дозволяючи дозування один раз на тиждень.

Механізм дії

Dulaglutide активує GLP-1-рецептор — рецептор, спряжений з G-білком, експресований на β-клітинах підшлункової залози та в інших тканинах. Зв’язування з рецептором запускає активацію аденілатциклази, підвищуючи внутрішньоклітинний cAMP, що спричиняє:

• Глюкозозалежна секреція інсуліну при підвищеному рівні глюкози крові.
• Пригнічення глюкагону глюкозозалежним чином (контррегуляторна глюкагонова відповідь на гіпоглікемію зберігається).
• Уповільнене спорожнення шлунка, що знижує швидкість появи постпрандіальної глюкози.
• Зниження апетиту та споживання їжі, що сприяє помірному зниженню маси тіла.
• Серцево-судинні ефекти: дослідження REWIND продемонструвало зниження MACE, що забезпечує серцево-судинну користь незалежно від глікемічного контролю.

Фармакокінетика

• Біодоступність: 47 % (при дозі 1,5 мг) до 65 % (при дозі 0,75 мг) після підшкірного введення.
• Tmax: 24–48 годин після підшкірної ін’єкції.
• Об’єм розподілу: уявний Vd ~3,09 л; уявний популяційний периферичний Vd ~6 л.
• Зв’язування з білками: специфічні дані щодо зв’язування недоступні; деградує шляхом загального катаболізму білків (не CYP-опосередкованого).
• Метаболізм: припускається деградація до амінокислот через загальні шляхи катаболізму білків; специфічних метаболічних ферментів не виявлено.
• Період напіввиведення: приблизно 5 днів (~90–120 годин), що дозволяє щотижневе дозування.
• Кліренс: уявний популяційний середній кліренс ~0,142 л/год.
• Виведення: деградує до амінокислот; виведення передбачається через нормальний катаболізм білків.
• Рівноважний стан: досягається після 2–4 тижнів щотижневого дозування.

У програмі клінічних досліджень AWARD при цукровому діабеті 2 типу dulaglutide продемонстрував:

• Зниження HbA1c: зазвичай 1,1–1,5 % від вихідного рівня.
• Зниження маси тіла: у середньому приблизно 2–3 кг.
• Серцево-судинні результати (дослідження REWIND): зниження великих несприятливих серцево-судинних подій на 12 %; зниження нефатального інсульту на 24 %; зниження композитного ниркового результату.
• Гіпоглікемія: низький ризик при застосуванні без інсуліну або інсулінсекретагогів.

Dulaglutide показаний для лікування дорослих з цукровим діабетом 2 типу для покращення глікемічного контролю:

• Монотерапія, коли дієта та фізичні навантаження недостатньо ефективні або коли metformin не підходить.
• Комбінована терапія з іншими цукрознижувальними препаратами, коли вони разом з дієтою та фізичними навантаженнями недостатні.
• Зниження серцево-судинного ризику у дорослих з цукровим діабетом 2 типу, які мають встановлене серцево-судинне захворювання або кілька серцево-судинних факторів ризику.

• Гіперчутливість до dulaglutide або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Особистий або сімейний анамнез медулярної карциноми щитоподібної залози (МКЩ).
• Синдром множинної ендокринної неоплазії типу 2 (МЕН 2).
• Цукровий діабет 1 типу.
• Діабетичний кетоацидоз.

Не рекомендовано: тяжкі захворювання шлунково-кишкового тракту (включно з тяжким гастропарезом), запальні захворювання кишечника, тяжке порушення функції нирок (рШКФ < 15 мл/хв/1,73 м²) або термінальна ниркова недостатність, тяжке порушення функції печінки, вагітність і грудне вигодовування, пацієнти молодше 18 років.

Дуже часті (> 10 %): нудота, діарея, блювання.

Часті (1–10 %): зниження апетиту, біль у животі, диспепсія, запор, метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, відрижка, втома, астенія, гіпоглікемія (з інсуліном або сульфонілсечовинами), реакції в місці ін’єкції, незначне підвищення частоти серцевих скорочень, атріовентрикулярна блокада I ступеня (зазвичай безсимптомна), підвищення ліпази та амілази.

Нечасті (< 1 %): гострий панкреатит, тяжкі реакції гіперчутливості, анафілаксія, ангіоневротичний набряк, зневоднення внаслідок симптомів з боку ШКТ, гостре захворювання жовчного міхура.

Ефекти з боку ШКТ найбільш виражені протягом перших тижнів і зазвичай зменшуються з часом.

• Пероральні препарати: сповільнення спорожнення шлунка може вплинути на абсорбцію супутніх пероральних препаратів, що потребують швидкого всмоктування в ШКТ.
• Інсулін та інсулінсекретагоги: підвищений ризик гіпоглікемії; зменшити дозу при ініціюванні dulaglutide.
• Варфарин: контролювати МНВ при початку або припиненні.
• Пероральні контрацептиви: без клінічно значущого впливу.

Не змішувати dulaglutide з інсуліном чи іншими ін’єкційними препаратами.

Dulaglutide вводиться один раз на тиждень підшкірно (живіт, стегно або плече) в будь-який час доби, з їжею або без неї. Одноразова шприц-ручка доставляє фіксовану дозу; вибір дози не потрібен. Не вводити внутрішньовенно або внутрішньом’язово.

Режим дозування

• Початкова доза: 0,75 мг один раз на тиждень.
• Підтримуюча доза: 1,5 мг один раз на тиждень (після принаймні 4 тижнів на 0,75 мг, якщо потрібен додатковий контроль).
• Вищі дози: 3 мг один раз на тиждень (після ≥ 4 тижнів на 1,5 мг), потім 4,5 мг один раз на тиждень (після ≥ 4 тижнів на 3 мг).
• Максимум: 4,5 мг один раз на тиждень.

Пропущена доза

• Якщо до наступної запланованої дози ≤ 3 дні (72 години): пропустити дозу та продовжити графік у запланований день.
• Якщо до наступної дози > 3 дні: ввести якомога швидше, потім поновити звичайний щотижневий графік.

Не вводити дві дози протягом 3 днів одна від одної.

Застосування з іншими антидіабетичними препаратами

• Metformin: продовжувати в поточній дозі.
• Сульфонілсечовина або інсулін: розглянути зменшення дози для мінімізації ризику гіпоглікемії; контролювати глікемію при ініціюванні dulaglutide.
• Інгібітори DPP-4: одночасне застосування зазвичай не рекомендоване.

Попередження щодо панкреатиту

Негайно припинити при підозрі на панкреатит (постійний сильний біль у животі, іноді з іррадіацією в спину, з можливим блюванням). Не відновлювати, якщо панкреатит підтверджено.

Пухлини С-клітин щитоподібної залози

У дослідженнях на тваринах dulaglutide спричиняв дозо- і тривалозалежні пухлини С-клітин щитоподібної залози. Консультувати пацієнтів щодо симптомів (утворення на шиї, охриплість, дисфагія, задишка). Рутинний моніторинг сироваткового кальцитоніну має невизначену цінність.

Гіпоглікемія

Dulaglutide сам по собі не спричиняє гіпоглікемії через свій глюкозозалежний механізм. Ризик зростає при супутньому застосуванні інсуліну або сульфонілсечовин. Навчити пацієнтів розпізнаванню та лікуванню.

Порушення функції нирок

Застосовувати з обережністю. Побічні ефекти з боку ШКТ можуть спричинити зневоднення, гостре пошкодження нирок або погіршення хронічної ниркової недостатності. Забезпечити належну гідратацію. Корекція дози не потрібна, але контролювати функцію нирок.

Діабетична ретинопатія

Швидке покращення глікемії може минуще погіршити діабетичну ретинопатію. Контролювати пацієнтів з анамнезом ретинопатії.

Гостре захворювання жовчного міхура

Агоністи GLP-1-рецептора можуть підвищити ризик холелітіазу та холециститу. Поінформувати пацієнтів про симптоми (біль у правому верхньому квадранті живота, нудота/блювання, лихоманка, жовтяниця).

Частота серцевих скорочень

Може спричиняти невелике підвищення ЧСС (у середньому 2–4 удари/хв). Контролювати з регулярними інтервалами.

Вагітність та грудне вигодовування

Припинити при настанні вагітності або плануванні. Дані під час вагітності обмежені. Виведення з грудним молоком не встановлено; не рекомендовано під час грудного вигодовування.

Педіатричне застосування

Безпека та ефективність у пацієнтів молодше 18 років не встановлені.

Вплив на здатність керувати транспортом

Малоймовірний вплив на здатність керувати транспортом. Пацієнтам на супутньому інсуліні або сульфонілсечовинах слід знати про ризик гіпоглікемії.

Невідкриті шприц-ручки: зберігати в холодильнику при 2–8 °C в оригінальній упаковці. Не заморожувати. Берегти від світла.

Зберігання при кімнатній температурі: можна зберігати при кімнатній температурі (не вище 30 °C) до 14 днів. Утилізувати, якщо не використано протягом 14 днів.

Після зняття ковпачка: використати одразу. Одноразову шприц-ручку після використання утилізувати.

Не використовувати, якщо розчин каламутний, змінив колір або містить частки. Розчин має бути прозорим і безбарвним.

24 місяці при належному зберіганні. Не використовувати після закінчення терміну придатності.

Відпускається за рецептом.