Дулаглутид

Дулаглутид — длительно действующий агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), получаемый по технологии рекомбинантной ДНК. Состоит из двух идентичных цепей, связанных дисульфидным мостиком, каждая из которых содержит N-концевую последовательность аналога GLP-1, ковалентно соединённую через короткий пептидный линкер с модифицированным Fc-фрагментом тяжёлой цепи IgG4 человека. Архитектура с Fc-слиянием предотвращает рецептор-опосредованный клиренс и заметно удлиняет период полувыведения, обеспечивая применение один раз в неделю.

Механизм действия

Дулаглутид активирует рецептор GLP-1 — G-белок-связанный рецептор, экспрессируемый на бета-клетках поджелудочной железы и в других тканях. Связывание с рецептором активирует аденилатциклазу, повышая уровень внутриклеточного цАМФ и приводя к:

• Глюкозозависимой секреции инсулина при повышенном уровне глюкозы крови.
• Подавлению глюкагона глюкозозависимым образом (контррегуляторный ответ глюкагона на гипогликемию сохраняется).
• Замедлению опорожнения желудка, что снижает скорость поступления глюкозы после еды.
• Снижению аппетита и потребления пищи, что способствует умеренному снижению массы тела.
• Сердечно-сосудистым эффектам: исследование REWIND продемонстрировало снижение MACE, обеспечивая сердечно-сосудистую пользу независимо от гликемического контроля.

Фармакокинетика

• Биодоступность: 47 % (при дозе 1,5 мг) до 65 % (при дозе 0,75 мг) после подкожного введения.
• Tmax: 24–48 часов после подкожной инъекции.
• Объём распределения: кажущийся Vd ~ 3,09 л; кажущийся популяционный периферический Vd ~ 6 л.
• Связывание с белками: специфические данные отсутствуют; препарат расщепляется при общем белковом катаболизме (не через CYP).
• Метаболизм: предположительно расщепление до составляющих аминокислот по путям общего белкового катаболизма; специфические метаболизирующие ферменты не описаны.
• Период полувыведения: примерно 5 суток (~ 90–120 часов), что обеспечивает применение один раз в неделю.
• Клиренс: кажущийся популяционный средний клиренс ~ 0,142 л/ч.
• Выведение: расщепление до аминокислот; элиминация осуществляется обычным белковым катаболизмом.
• Равновесное состояние: достигается через 2–4 недели еженедельного применения.

В программе клинических исследований AWARD при сахарном диабете 2 типа дулаглутид продемонстрировал:

• Снижение HbA1c: обычно 1,1–1,5 % от исходного уровня.
• Снижение массы тела: в среднем приблизительно 2–3 кг.
• Сердечно-сосудистые исходы (исследование REWIND): снижение основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 12 %; снижение нефатального инсульта на 24 %; снижение составного почечного исхода.
• Гипогликемия: низкий риск при применении без инсулина или средств, стимулирующих секрецию инсулина.

Дулаглутид показан для лечения взрослых с сахарным диабетом 2 типа для улучшения гликемического контроля:

• Монотерапия, если диета и физические нагрузки недостаточно эффективны или метформин не подходит.
• Комбинированная терапия с другими сахароснижающими препаратами, когда они в сочетании с диетой и физической нагрузкой недостаточно эффективны.
• Снижение сердечно-сосудистого риска у взрослых с СД 2 типа с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или несколькими сердечно-сосудистыми факторами риска.

• Гиперчувствительность к дулаглутиду или к любому из вспомогательных веществ.
• Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) в личном или семейном анамнезе.
• Синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа (МЭН 2).
• Сахарный диабет 1 типа.
• Диабетический кетоацидоз.

Не рекомендуется: тяжёлые заболевания ЖКТ (включая тяжёлый гастропарез), воспалительные заболевания кишечника, тяжёлая почечная недостаточность (СКФ < 15 мл/мин/1,73 м²) или терминальная стадия почечной недостаточности, тяжёлая печёночная недостаточность, беременность и грудное вскармливание, пациенты младше 18 лет.

Очень частые (> 10 %): тошнота, диарея, рвота.

Частые (1–10 %): снижение аппетита, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отрыжка, утомляемость, астения, гипогликемия (с инсулином или производными сульфонилмочевины), реакции в месте инъекции, небольшое учащение ЧСС, AV-блокада 1-й степени (обычно бессимптомная), повышение липазы и амилазы.

Нечастые (< 1 %): острый панкреатит, тяжёлые реакции гиперчувствительности, анафилаксия, ангионевротический отёк, обезвоживание вследствие симптомов со стороны ЖКТ, острые заболевания жёлчного пузыря.

Желудочно-кишечные эффекты наиболее выражены в первые недели терапии и обычно уменьшаются со временем.

• Пероральные препараты: замедление опорожнения желудка может влиять на всасывание совместно применяемых пероральных препаратов, требующих быстрого всасывания в ЖКТ.
• Инсулин и средства, стимулирующие секрецию инсулина: повышенный риск гипогликемии; при назначении дулаглутида снизить их дозу.
• Варфарин: контролировать МНО при начале или прекращении терапии.
• Пероральные контрацептивы: клинически значимого эффекта нет.

Не смешивать дулаглутид с инсулином или другими инъекционными препаратами.

Дулаглутид вводится 1 раз в неделю подкожно (живот, бедро или плечо) в любое время суток, независимо от приёма пищи. Шприц-ручка для однократного применения доставляет фиксированную дозу; выбор дозы не требуется. Не вводить внутривенно или внутримышечно.

Режим дозирования

• Начальная доза: 0,75 мг 1 раз в неделю.
• Поддерживающая доза: 1,5 мг 1 раз в неделю (после не менее 4 недель приёма 0,75 мг при необходимости дополнительного контроля).
• Более высокие дозы: 3 мг 1 раз в неделю (после ≥ 4 недель приёма 1,5 мг), затем 4,5 мг 1 раз в неделю (после ≥ 4 недель приёма 3 мг).
• Максимум: 4,5 мг 1 раз в неделю.

Пропущенная доза

• Если до следующей запланированной дозы ≤ 3 суток (72 часа): пропустить пропущенную дозу и продолжить в запланированный день.
• Если до следующей дозы > 3 суток: ввести как можно скорее, затем вернуться к обычному еженедельному графику.

Не вводить две дозы в течение 3 суток друг от друга.

Применение с другими сахароснижающими препаратами

• Метформин: продолжать в текущей дозе.
• Производные сульфонилмочевины или инсулин: рассмотреть снижение дозы для минимизации риска гипогликемии; при начале терапии дулаглутидом контролировать уровень глюкозы крови.
• Ингибиторы DPP-4: совместное применение обычно не рекомендуется.

Предупреждение о панкреатите

Немедленно прекратить применение при подозрении на панкреатит (постоянная сильная боль в животе, иногда с иррадиацией в спину, возможна рвота). При подтверждённом панкреатите не возобновлять терапию.

Опухоли C-клеток щитовидной железы

В исследованиях на животных дулаглутид вызывал дозо- и длительность-зависимые опухоли C-клеток щитовидной железы. Информировать пациентов о симптомах (объёмное образование шеи, охриплость голоса, дисфагия, одышка). Ценность рутинного контроля кальцитонина в сыворотке не определена.

Гипогликемия

Сам по себе дулаглутид не вызывает гипогликемию благодаря глюкозозависимому механизму. Риск возрастает при сопутствующем приёме инсулина или производных сульфонилмочевины. Обучать пациентов распознаванию и купированию.

Почечная недостаточность

Применять с осторожностью. Желудочно-кишечные побочные эффекты могут приводить к обезвоживанию, острому повреждению почек или ухудшению хронической почечной недостаточности. Обеспечить адекватную гидратацию. Коррекция дозы не требуется, но контролировать функцию почек.

Диабетическая ретинопатия

Быстрое улучшение гликемии может временно ухудшать диабетическую ретинопатию. Контролировать пациентов с ретинопатией в анамнезе.

Острые заболевания жёлчного пузыря

Агонисты рецепторов GLP-1 могут повышать риск холелитиаза и холецистита. Информировать пациентов о симптомах (боль в правом верхнем квадранте живота, тошнота/рвота, лихорадка, желтуха).

ЧСС

Возможно небольшое учащение ЧСС (в среднем на 2–4 удара в минуту). Контролировать с регулярными интервалами.

Беременность и грудное вскармливание

Отменить при наступлении или планировании беременности. Данных при беременности мало. Выделение с грудным молоком не установлено; не рекомендуется в период грудного вскармливания.

Дети

Безопасность и эффективность у пациентов младше 18 лет не установлены.

Влияние на способность управлять транспортом

Маловероятно влияние на способность управлять транспортом. Пациентам, получающим сопутствующий инсулин или производные сульфонилмочевины, следует помнить о риске гипогликемии.

Невскрытые шприц-ручки: хранить в холодильнике при 2–8 °C в оригинальной картонной упаковке. Не замораживать. Беречь от света.

Хранение при комнатной температуре: допускается хранение при комнатной температуре (не выше 30 °C) до 14 дней. Утилизировать, если не использовано в течение 14 дней.

После снятия колпачка: использовать немедленно. Шприц-ручка для однократного применения должна быть утилизирована после использования.

Не использовать, если раствор мутный, изменил цвет или содержит частицы. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным.

24 месяца при надлежащих условиях хранения. Не использовать по истечении срока годности.

Отпускается по рецепту.