Dulaglutyd

Dulaglutyd jest długo działającym agonistą receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) wytwarzanym metodą rekombinacji DNA. Składa się z dwóch identycznych łańcuchów połączonych mostkami dwusiarczkowymi, z których każdy zawiera N-końcową sekwencję analogu GLP-1 kowalencyjnie połączoną ze zmodyfikowanym fragmentem Fc ciężkiego łańcucha ludzkiej IgG4 za pomocą małego łącznika peptydowego. Architektura Fc-fuzji zapobiega klirensowi pośredniczonemu przez receptor i znacznie wydłuża okres półtrwania, umożliwiając dawkowanie raz w tygodniu.

Mechanizm działania

Dulaglutyd aktywuje receptor GLP-1, receptor sprzężony z białkiem G ulegający ekspresji na komórkach beta trzustki i w innych tkankach. Wiązanie z receptorem uruchamia aktywację cyklazy adenylanowej, zwiększając wewnątrzkomórkowy cAMP i powodując:

• Glukozozależne wydzielanie insuliny, gdy stężenie glukozy we krwi jest podwyższone.
• Hamowanie wydzielania glukagonu w sposób zależny od glukozy (zachowana jest kontrregulacyjna odpowiedź glukagonu na hipoglikemię).
• Spowolnienie opróżniania żołądka, zmniejszające szybkość poposiłkowego wzrostu glikemii.
• Zmniejszenie apetytu i spożycia pokarmu, wspierające umiarkowaną utratę masy ciała.
• Efekty sercowo-naczyniowe: badanie REWIND wykazało zmniejszenie MACE, zapewniając korzyść sercowo-naczyniową niezależną od kontroli glikemii.

Farmakokinetyka

• Biodostępność: 47% (przy dawce 1,5 mg) do 65% (przy dawce 0,75 mg) po podaniu podskórnym.
• Tmax: 24–48 godzin po wstrzyknięciu podskórnym.
• Objętość dystrybucji: pozorna Vd ~3,09 L; pozorna populacyjna obwodowa Vd ~6 L.
• Wiązanie z białkami: specyficzne dane dotyczące wiązania niedostępne; rozkładany przez ogólny katabolizm białek (nie pośredniczony przez CYP).
• Metabolizm: przypuszczalny rozkład do aminokwasów składowych poprzez ogólne szlaki katabolizmu białek; nie zidentyfikowano specyficznych enzymów metabolicznych.
• Okres półtrwania: około 5 dni (~90–120 godzin), umożliwiający dawkowanie raz w tygodniu.
• Klirens: pozorny średni populacyjny klirens ~0,142 L/h.
• Wydalanie: rozkładany do aminokwasów; oczekiwana eliminacja poprzez normalny katabolizm białek.
• Stan stacjonarny: osiągany po 2–4 tygodniach dawkowania tygodniowego.

W programie badań klinicznych AWARD dotyczącym cukrzycy typu 2 dulaglutyd wykazał:

• Redukcję HbA1c: zwykle 1,1–1,5% od wartości wyjściowej.
• Utratę masy ciała: średnio około 2–3 kg.
• Wyniki sercowo-naczyniowe (badanie REWIND): 12% redukcja poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych; 24% redukcja niezakończonego zgonem udaru mózgu; zmniejszony złożony punkt końcowy nerkowy.
• Hipoglikemia: niskie ryzyko przy stosowaniu bez insuliny lub leków stymulujących wydzielanie insuliny.

Dulaglutyd jest wskazany w leczeniu dorosłych z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii:

• Monoterapia, gdy dieta i wysiłek fizyczny same w sobie są niewystarczające lub gdy metformina jest niewłaściwa.
• Terapia skojarzona z innymi lekami obniżającymi glikemię, gdy te wraz z dietą i wysiłkiem fizycznym są niewystarczające.
• Zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego u dorosłych z cukrzycą typu 2, którzy mają ustaloną chorobę sercowo-naczyniową lub wiele czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.

• Nadwrażliwość na dulaglutyd lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Osobnicza lub rodzinna historia rdzeniastego raka tarczycy (MTC).
• Zespół mnogich nowotworów wewnątrzwydzielniczych typu 2 (MEN 2).
• Cukrzyca typu 1.
• Cukrzycowa kwasica ketonowa.

Niezalecane: ciężka choroba przewodu pokarmowego (w tym ciężka gastropareza), nieswoiste choroby zapalne jelit, ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR <15 mL/min/1,73 m²) lub schyłkowa niewydolność nerek, ciężkie zaburzenia czynności wątroby, ciąża i karmienie piersią, pacjenci poniżej 18. roku życia.

Bardzo częste (>10%): nudności, biegunka, wymioty.

Częste (1–10%): zmniejszenie apetytu, ból brzucha, niestrawność, zaparcia, wzdęcia, wzdęcie brzucha, choroba refluksowa przełyku, odbijanie, zmęczenie, osłabienie, hipoglikemia (z insuliną lub sulfonylomocznikami), reakcje w miejscu wstrzyknięcia, niewielkie zwiększenie częstości akcji serca, blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (zwykle bezobjawowy), zwiększone stężenia lipazy i amylazy.

Niezbyt częste (<1%): ostre zapalenie trzustki, ciężkie reakcje nadwrażliwości, anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, odwodnienie wtórne do objawów żołądkowo-jelitowych, ostra choroba pęcherzyka żółciowego.

Działania żołądkowo-jelitowe są najbardziej nasilone w pierwszych tygodniach i zazwyczaj zmniejszają się z czasem.

• Leki doustne: spowolnione opróżnianie żołądka może wpływać na wchłanianie współpodawanych leków doustnych wymagających szybkiego wchłaniania w przewodzie pokarmowym.
• Insulina i leki stymulujące wydzielanie insuliny: zwiększone ryzyko hipoglikemii; zmniejszyć dawkę przy rozpoczynaniu leczenia dulaglutydem.
• Warfaryna: monitorować INR przy rozpoczynaniu lub odstawianiu.
• Doustne środki antykoncepcyjne: brak klinicznie istotnego wpływu.

Nie mieszać dulaglutydu z insuliną ani innymi lekami do wstrzykiwania.

Dulaglutyd podaje się raz w tygodniu we wstrzyknięciu podskórnym (brzuch, udo lub górna część ramienia) o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Wstrzykiwacz jednodawkowy dostarcza stałą dawkę; nie jest wymagany wybór dawki. Nie wstrzykiwać dożylnie ani domięśniowo.

Schemat dawkowania

• Dawka początkowa: 0,75 mg raz w tygodniu.
• Dawka podtrzymująca: 1,5 mg raz w tygodniu (po co najmniej 4 tygodniach przyjmowania 0,75 mg, jeśli potrzebna jest dodatkowa kontrola).
• Większe dawki: 3 mg raz w tygodniu (po ≥4 tygodniach przyjmowania 1,5 mg), następnie 4,5 mg raz w tygodniu (po ≥4 tygodniach przyjmowania 3 mg).
• Dawka maksymalna: 4,5 mg raz w tygodniu.

Pominięta dawka

• Jeśli pozostało ≤3 dni (72 godziny) do kolejnej zaplanowanej dawki: pominąć pominiętą dawkę i wznowić podawanie w zaplanowanym dniu.
• Jeśli pozostało >3 dni do kolejnej dawki: podać jak najszybciej, następnie wznowić zwykły harmonogram tygodniowy.

Nie podawać dwóch dawek w odstępie 3 dni od siebie.

Stosowanie z innymi lekami przeciwcukrzycowymi

• Metformina: kontynuować w aktualnej dawce.
• Sulfonylomocznik lub insulina: rozważyć zmniejszenie dawki, aby zminimalizować ryzyko hipoglikemii; monitorować glikemię przy rozpoczynaniu leczenia dulaglutydem.
• Inhibitory DPP-4: jednoczesne stosowanie nie jest rutynowo zalecane.

Ostrzeżenie dotyczące zapalenia trzustki

Niezwłocznie odstawić w przypadku podejrzenia zapalenia trzustki (utrzymujący się silny ból brzucha, czasami promieniujący do pleców, z możliwymi wymiotami). Nie wznawiać leczenia, jeśli zapalenie trzustki zostanie potwierdzone.

Guzy komórek C tarczycy

W badaniach na zwierzętach dulaglutyd powodował guzy komórek C tarczycy zależne od dawki i czasu trwania leczenia. Doradzać pacjentom w sprawie objawów (guz w okolicy szyi, chrypka, dysfagia, duszność). Rutynowe monitorowanie stężenia kalcytoniny w surowicy ma niepewną wartość.

Hipoglikemia

Sam dulaglutyd nie powoduje hipoglikemii ze względu na glukozozależny mechanizm. Ryzyko zwiększa się przy jednoczesnym stosowaniu insuliny lub sulfonylomoczników. Edukować pacjentów w zakresie rozpoznawania i leczenia.

Zaburzenia czynności nerek

Stosować z ostrożnością. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego mogą powodować odwodnienie, ostre uszkodzenie nerek lub pogorszenie przewlekłej niewydolności nerek. Zapewnić odpowiednie nawodnienie. Dostosowanie dawki nie jest wymagane, ale monitorować czynność nerek.

Retinopatia cukrzycowa

Szybka poprawa glikemii może przejściowo nasilać retinopatię cukrzycową. Monitorować pacjentów z wywiadem retinopatii.

Ostra choroba pęcherzyka żółciowego

Agoniści receptora GLP-1 mogą zwiększać ryzyko kamicy żółciowej i zapalenia pęcherzyka żółciowego. Informować pacjentów o objawach (ból w prawym górnym kwadrancie brzucha, nudności/wymioty, gorączka, żółtaczka).

Częstość akcji serca

Może powodować niewielkie zwiększenie częstości akcji serca (średnio 2–4 uderzenia/min). Monitorować w regularnych odstępach.

Ciąża i karmienie piersią

Odstawić w przypadku ciąży lub jej planowania. Ograniczone dane w ciąży. Przenikanie do mleka matki nie jest ustalone; niezalecany w okresie karmienia piersią.

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone u pacjentów poniżej 18. roku życia.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Mało prawdopodobne, aby wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów. Pacjenci stosujący jednocześnie insulinę lub sulfonylomoczniki powinni być świadomi ryzyka hipoglikemii.

Nieotwarte wstrzykiwacze: przechowywać w lodówce w temperaturze 2–8°C, w oryginalnym opakowaniu. Nie zamrażać. Chronić przed światłem.

Przechowywanie w temperaturze pokojowej: można przechowywać w temperaturze pokojowej (nieprzekraczającej 30°C) do 14 dni. Wyrzucić, jeśli nie zostanie zużyty w ciągu 14 dni.

Po zdjęciu nasadki: użyć natychmiast. Wstrzykiwacz jednorazowego użytku należy wyrzucić po użyciu.

Nie używać, jeśli roztwór jest mętny, przebarwiony lub zawiera cząsteczki stałe. Roztwór powinien być klarowny i bezbarwny.

24 miesiące, jeśli przechowywany prawidłowo. Nie stosować po upływie daty ważności.

Wymagana recepta.