Dulaglutid

Dulaglutid ist ein langwirksamer Glucagon-like-Peptide-1- (GLP-1-)Rezeptor-Agonist, hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie. Es besteht aus zwei identischen, über Disulfidbrücken verbundenen Ketten, von denen jede eine N-terminale GLP-1-Analogsequenz enthält, die über einen kurzen Peptidlinker kovalent an ein modifiziertes humanes IgG4-Schwerketten-Fc-Fragment gebunden ist. Die Fc-Fusionsarchitektur verhindert eine rezeptorvermittelte Clearance und verlängert die Halbwertszeit deutlich, was eine einmal wöchentliche Dosierung ermöglicht.

Wirkmechanismus

Dulaglutid aktiviert den GLP-1-Rezeptor, einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, der auf den pankreatischen Betazellen und weiteren Geweben exprimiert wird. Die Rezeptorbindung aktiviert die Adenylylcyclase, steigert das intrazelluläre cAMP und führt zu:

• Glukoseabhängiger Insulinsekretion bei erhöhtem Blutzucker.
• Glukagonsuppression in glukoseabhängiger Weise (die gegenregulatorische Glukagonantwort bei Hypoglykämie bleibt erhalten).
• Verlangsamung der Magenentleerung, wodurch die postprandiale Glukoseanflutung reduziert wird.
• Verminderung von Appetit und Nahrungsaufnahme mit moderatem Gewichtsverlust.
• Kardiovaskuläre Effekte: Die REWIND-Studie zeigte eine Reduktion schwerer kardiovaskulärer Ereignisse — ein kardiovaskulärer Nutzen unabhängig von der glykämischen Kontrolle.

Pharmakokinetik

• Bioverfügbarkeit: 47 % (bei 1,5 mg) bis 65 % (bei 0,75 mg) nach subkutaner Gabe.
• Tmax: 24–48 Stunden nach subkutaner Injektion.
• Verteilungsvolumen: scheinbares Vd ~3,09 l; scheinbares peripheres Populations-Vd ~6 l.
• Plasmaproteinbindung: spezifische Bindungsdaten liegen nicht vor; Abbau durch allgemeinen Proteinkatabolismus (nicht CYP-vermittelt).
• Metabolismus: vermutlich Abbau zu Aminosäuren über allgemeine Proteinkatabolismus-Pfade; spezifische Stoffwechselenzyme sind nicht identifiziert.
• Halbwertszeit: ca. 5 Tage (~90–120 Stunden), ermöglicht die einmal wöchentliche Anwendung.
• Clearance: scheinbare mittlere Populations-Clearance ~0,142 l/h.
• Ausscheidung: Abbau zu Aminosäuren; Elimination über den normalen Proteinkatabolismus.
• Steady State: erreicht nach 2–4 Wochen wöchentlicher Anwendung.

Im AWARD-Studienprogramm bei Typ-2-Diabetes zeigte Dulaglutid:

• HbA1c-Senkung: typischerweise 1,1–1,5 % gegenüber dem Ausgangswert.
• Gewichtsverlust: durchschnittlich ca. 2–3 kg.
• Kardiovaskuläre Ereignisse (REWIND-Studie): 12 % Reduktion schwerer kardiovaskulärer Ereignisse; 24 % Reduktion nicht tödlicher Schlaganfälle; reduziertes kombiniertes renales Outcome.
• Hypoglykämie: geringes Risiko bei Anwendung ohne Insulin oder Insulinsekretagoga.

Dulaglutid ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patientinnen und Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle:

• Monotherapie, wenn Ernährung und Bewegung allein nicht ausreichen oder Metformin nicht geeignet ist.
• Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln, wenn diese zusammen mit Ernährung und Bewegung nicht ausreichen.
• Reduktion des kardiovaskulären Risikos bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und bestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung oder mehreren kardiovaskulären Risikofaktoren.

• Überempfindlichkeit gegen Dulaglutid oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Persönliche oder familiäre Anamnese eines medullären Schilddrüsenkarzinoms (MTC).
• Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN 2).
• Typ-1-Diabetes mellitus.
• Diabetische Ketoazidose.

Nicht empfohlen: schwere gastrointestinale Erkrankungen (einschließlich schwerer Gastroparese), chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, schwere Niereninsuffizienz (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) oder dialysepflichtige Niereninsuffizienz, schwere Leberinsuffizienz, Schwangerschaft und Stillzeit, Personen unter 18 Jahren.

Sehr häufig (> 10 %): Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen.

Häufig (1–10 %): verminderter Appetit, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Flatulenz, Blähungen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Aufstoßen, Fatigue, Asthenie, Hypoglykämie (mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen), Reaktionen an der Injektionsstelle, geringer Anstieg der Herzfrequenz, AV-Block ersten Grades (meist asymptomatisch), Anstieg von Lipase und Amylase.

Gelegentlich (< 1 %): akute Pankreatitis, schwere Überempfindlichkeitsreaktionen, Anaphylaxie, Angioödem, Dehydratation sekundär zu gastrointestinalen Symptomen, akute Gallenwegserkrankungen.

Gastrointestinale Effekte sind in den ersten Wochen am ausgeprägtesten und nehmen in der Regel mit der Zeit ab.

• Orale Arzneimittel: Die verlangsamte Magenentleerung kann die Resorption gleichzeitig eingenommener oraler Arzneimittel beeinflussen, die auf eine rasche gastrointestinale Resorption angewiesen sind.
• Insulin und Insulinsekretagoga: erhöhtes Hypoglykämierisiko; bei Beginn von Dulaglutid die Dosis reduzieren.
• Warfarin: INR bei Beginn oder Absetzen überwachen.
• Orale Kontrazeptiva: keine klinisch relevante Wirkung.

Dulaglutid nicht mit Insulin oder anderen injizierbaren Arzneimitteln mischen.

Dulaglutid wird einmal wöchentlich subkutan (Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm) zu jeder Tageszeit, mit oder ohne Nahrung, injiziert. Der Einmaldosis-Pen gibt eine feste Dosis ab; eine Dosiswahl ist nicht erforderlich. Nicht intravenös oder intramuskulär verabreichen.

Dosierungsschema

• Anfangsdosis: 0,75 mg einmal wöchentlich.
• Erhaltungsdosis: 1,5 mg einmal wöchentlich (nach mindestens 4 Wochen unter 0,75 mg, sofern eine bessere Kontrolle erforderlich ist).
• Höhere Dosen: 3 mg einmal wöchentlich (nach ≥ 4 Wochen unter 1,5 mg), anschließend 4,5 mg einmal wöchentlich (nach ≥ 4 Wochen unter 3 mg).
• Maximaldosis: 4,5 mg einmal wöchentlich.

Vergessene Dosis

• Wenn ≤ 3 Tage (72 Stunden) bis zur nächsten geplanten Dosis verbleiben: die vergessene Dosis auslassen und am geplanten Tag fortsetzen.
• Wenn > 3 Tage bis zur nächsten Dosis verbleiben: so bald wie möglich verabreichen und anschließend das übliche wöchentliche Schema fortsetzen.

Innerhalb von 3 Tagen sollen keine zwei Dosen verabreicht werden.

Anwendung mit anderen Antidiabetika

• Metformin: in der bisherigen Dosis fortsetzen.
• Sulfonylharnstoff oder Insulin: zur Minimierung des Hypoglykämierisikos eine Dosisreduktion erwägen; Blutzucker bei Beginn von Dulaglutid kontrollieren.
• DPP-4-Inhibitoren: gleichzeitige Anwendung wird in der Regel nicht empfohlen.

Pankreatitis-Warnung

Bei Verdacht auf Pankreatitis (persistierende starke Bauchschmerzen, ggf. mit Ausstrahlung in den Rücken, möglicherweise mit Erbrechen) umgehend absetzen. Bei bestätigter Pankreatitis nicht erneut beginnen.

C-Zell-Tumoren der Schilddrüse

In tierexperimentellen Studien verursachte Dulaglutid dosis- und expositionsdauerabhängige C-Zell-Tumoren der Schilddrüse. Patientinnen und Patienten über mögliche Symptome aufklären (Halsmasse, Heiserkeit, Schluckbeschwerden, Atemnot). Eine routinemäßige Serum-Calcitonin-Kontrolle hat einen unsicheren Nutzen.

Hypoglykämie

Dulaglutid allein verursacht aufgrund seines glukoseabhängigen Wirkmechanismus keine Hypoglykämien. Das Risiko steigt bei gleichzeitiger Anwendung von Insulin oder Sulfonylharnstoffen. Patientinnen und Patienten zu Erkennung und Behandlung schulen.

Niereninsuffizienz

Mit Vorsicht anwenden. Gastrointestinale Nebenwirkungen können Dehydratation, akute Nierenschädigung oder eine Verschlechterung der chronischen Niereninsuffizienz verursachen. Auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, die Nierenfunktion ist jedoch zu überwachen.

Diabetische Retinopathie

Eine rasche Verbesserung des Blutzuckers kann eine diabetische Retinopathie vorübergehend verschlechtern. Patientinnen und Patienten mit Retinopathie in der Anamnese überwachen.

Akute Gallenwegserkrankungen

GLP-1-Rezeptor-Agonisten können das Risiko für Cholelithiasis und Cholezystitis erhöhen. Patientinnen und Patienten über mögliche Symptome (Schmerzen im rechten Oberbauch, Übelkeit/Erbrechen, Fieber, Ikterus) aufklären.

Herzfrequenz

Kann zu geringen Anstiegen der Herzfrequenz führen (durchschnittlich 2–4 Schläge/min). Regelmäßig überwachen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Bei Schwangerschaft oder Schwangerschaftswunsch absetzen. Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft sind begrenzt. Übergang in die Muttermilch nicht belegt; in der Stillzeit nicht empfohlen.

Pädiatrie

Sicherheit und Wirksamkeit bei Personen unter 18 Jahren sind nicht belegt.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Eine Beeinträchtigung ist unwahrscheinlich. Bei gleichzeitiger Anwendung von Insulin oder Sulfonylharnstoffen ist das Hypoglykämierisiko zu beachten.

Ungeöffnete Pens: im Kühlschrank bei 2–8 °C in der Originalverpackung lagern. Nicht einfrieren. Vor Licht schützen.

Lagerung bei Raumtemperatur: bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur (höchstens 30 °C) möglich. Bei Nichtverwendung innerhalb von 14 Tagen verwerfen.

Nach Entfernen der Kappe: sofort verwenden. Der Einmal-Pen ist nach Gebrauch zu verwerfen.

Bei trüber, verfärbter oder partikelhaltiger Lösung nicht verwenden. Die Lösung soll klar und farblos sein.

24 Monate bei sachgerechter Lagerung. Nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig.