Dulaglutide

Le dulaglutide est un agoniste à action prolongée du récepteur du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) produit par technologie ADN recombinant. Il est constitué de deux chaînes identiques reliées par un pont disulfure, chacune comportant en N-terminal une séquence analogue du GLP-1 reliée de manière covalente à un fragment Fc modifié de chaîne lourde d’IgG4 humaine via un court peptide de liaison. L’architecture en fusion Fc empêche la clairance médiée par le récepteur et prolonge nettement la demi-vie, permettant une administration hebdomadaire.

Mécanisme d’action

Le dulaglutide active le récepteur du GLP-1, un récepteur couplé aux protéines G exprimé sur les cellules bêta pancréatiques et d’autres tissus. La fixation au récepteur active l’adénylate cyclase, augmente l’AMPc intracellulaire et produit :

• Sécrétion d’insuline glucose-dépendante lorsque la glycémie est élevée.
• Suppression du glucagon de façon glucose-dépendante (la réponse contre-régulatrice du glucagon à l’hypoglycémie est préservée).
• Ralentissement de la vidange gastrique, réduisant la vitesse d’apparition postprandiale du glucose.
• Réduction de l’appétit et des apports alimentaires, favorisant une perte de poids modérée.
• Effets cardiovasculaires : l’essai REWIND a démontré une réduction des MACE, conférant un bénéfice cardiovasculaire indépendant du contrôle glycémique.

Pharmacocinétique

• Biodisponibilité : 47 % (dose de 1,5 mg) à 65 % (dose de 0,75 mg) après administration sous-cutanée.
• Tmax : 24–48 heures après injection sous-cutanée.
• Volume de distribution : Vd apparent ~ 3,09 L ; Vd périphérique apparent de population ~ 6 L.
• Liaison aux protéines : pas de données spécifiques ; dégradé par le catabolisme protéique général (non médié par le CYP).
• Métabolisme : dégradation présumée en acides aminés via les voies du catabolisme protéique général ; aucune enzyme métabolique spécifique identifiée.
• Demi-vie : environ 5 jours (~ 90–120 heures), permettant une administration hebdomadaire.
• Clairance : moyenne apparente de population ~ 0,142 L/h.
• Excrétion : dégradé en acides aminés ; élimination attendue par le catabolisme protéique normal.
• État d’équilibre : atteint après 2 à 4 semaines de doses hebdomadaires.

Dans le programme d’essais cliniques AWARD pour le diabète de type 2, le dulaglutide a démontré :

• Réduction de l’HbA1c : typiquement 1,1 à 1,5 % par rapport à la valeur initiale.
• Perte de poids : environ 2 à 3 kg en moyenne.
• Critères cardiovasculaires (essai REWIND) : réduction de 12 % des événements cardiovasculaires majeurs ; réduction de 24 % des AVC non mortels ; réduction du critère composite rénal.
• Hypoglycémie : faible risque en l’absence d’insuline ou de sécrétagogues de l’insuline.

Le dulaglutide est indiqué dans le traitement de l’adulte atteint de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle glycémique :

• Monothérapie lorsque le régime et l’activité physique seuls sont insuffisants, ou lorsque la metformine est inappropriée.
• Association avec d’autres antidiabétiques lorsque ceux-ci, associés au régime et à l’activité physique, sont insuffisants.
• Réduction du risque cardiovasculaire chez l’adulte diabétique de type 2 avec maladie cardiovasculaire établie ou facteurs de risque cardiovasculaire multiples.

• Hypersensibilité au dulaglutide ou à l’un des excipients.
• Antécédent personnel ou familial de carcinome médullaire de la thyroïde (CMT).
• Néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM 2).
• Diabète de type 1.
• Acidocétose diabétique.

Non recommandé : maladie gastro-intestinale sévère (y compris gastroparésie sévère), maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, insuffisance rénale sévère (DFGe < 15 mL/min/1,73 m²) ou insuffisance rénale terminale, insuffisance hépatique sévère, grossesse et allaitement, patients de moins de 18 ans.

Très fréquents (> 10 %) : nausées, diarrhée, vomissements.

Fréquents (1–10 %) : diminution de l’appétit, douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, flatulences, distension abdominale, reflux gastro-œsophagien, éructations, fatigue, asthénie, hypoglycémie (avec insuline ou sulfamides), réactions au site d’injection, légère augmentation de la fréquence cardiaque, bloc AV du premier degré (habituellement asymptomatique), augmentation de la lipase et de l’amylase.

Peu fréquents (< 1 %) : pancréatite aiguë, réactions d’hypersensibilité sévères, anaphylaxie, angiœdème, déshydratation secondaire aux symptômes digestifs, affection vésiculaire aiguë.

Les effets digestifs sont les plus marqués durant les premières semaines et diminuent généralement avec le temps.

• Médicaments oraux : le ralentissement de la vidange gastrique peut affecter l’absorption des médicaments oraux co-administrés nécessitant une absorption gastro-intestinale rapide.
• Insuline et sécrétagogues : risque accru d’hypoglycémie ; réduire la dose lors de l’instauration du dulaglutide.
• Warfarine : surveiller l’INR à l’instauration et à l’arrêt.
• Contraceptifs oraux : pas d’effet cliniquement significatif.

Ne pas mélanger le dulaglutide à de l’insuline ou à d’autres injectables.

Le dulaglutide est administré une fois par semaine par injection sous-cutanée (abdomen, cuisse ou bras), à n’importe quel moment de la journée, avec ou sans aliments. Le stylo unidose délivre une dose fixe ; aucune sélection de dose n’est requise. Ne pas injecter par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Schéma posologique

• Dose de départ : 0,75 mg une fois par semaine.
• Dose d’entretien : 1,5 mg une fois par semaine (après au moins 4 semaines à 0,75 mg si un contrôle supplémentaire est nécessaire).
• Doses supérieures : 3 mg une fois par semaine (après ≥ 4 semaines à 1,5 mg), puis 4,5 mg une fois par semaine (après ≥ 4 semaines à 3 mg).
• Maximum : 4,5 mg une fois par semaine.

Dose oubliée

• Si ≤ 3 jours (72 heures) avant la prochaine dose prévue : omettre la dose oubliée et reprendre le jour prévu.
• Si > 3 jours avant la prochaine dose : administrer dès que possible, puis reprendre le rythme hebdomadaire habituel.

Ne pas administrer deux doses à moins de 3 jours d’intervalle.

Utilisation avec d’autres antidiabétiques

• Metformine : poursuivre à la dose en cours.
• Sulfamide ou insuline : envisager une réduction de dose pour minimiser le risque d’hypoglycémie ; surveiller la glycémie à l’instauration.
• Inhibiteurs de la DPP-4 : utilisation concomitante non recommandée en routine.

Avertissement sur la pancréatite

Arrêter rapidement en cas de suspicion de pancréatite (douleur abdominale sévère persistante, parfois irradiant dans le dos, avec possibles vomissements). Ne pas reprendre si la pancréatite est confirmée.

Tumeurs des cellules C thyroïdiennes

Dans les études animales, le dulaglutide a provoqué des tumeurs des cellules C thyroïdiennes dépendantes de la dose et de la durée. Informer les patients des symptômes (masse cervicale, dysphonie, dysphagie, dyspnée). La surveillance systématique de la calcitonine sérique a une valeur incertaine.

Hypoglycémie

Le dulaglutide seul n’entraîne pas d’hypoglycémie en raison de son mécanisme glucose-dépendant. Le risque augmente en association à l’insuline ou aux sulfamides. Éduquer les patients à la reconnaissance et à la prise en charge.

Insuffisance rénale

Utiliser avec prudence. Les effets digestifs peuvent provoquer une déshydratation, une atteinte rénale aiguë ou aggraver une insuffisance rénale chronique. Assurer une bonne hydratation. Pas d’ajustement de dose nécessaire, mais surveiller la fonction rénale.

Rétinopathie diabétique

Une amélioration glycémique rapide peut transitoirement aggraver une rétinopathie diabétique. Surveiller les patients avec antécédent de rétinopathie.

Affection vésiculaire aiguë

Les agonistes du récepteur du GLP-1 peuvent augmenter le risque de lithiase et de cholécystite. Informer les patients des symptômes (douleur de l’hypochondre droit, nausées/vomissements, fièvre, ictère).

Fréquence cardiaque

Peut entraîner de légères augmentations de la fréquence cardiaque (2 à 4 bpm en moyenne). Surveillance à intervalles réguliers.

Grossesse et allaitement

Arrêter en cas de grossesse ou de projet de grossesse. Données limitées pendant la grossesse. Passage dans le lait maternel non établi ; non recommandé pendant l’allaitement.

Pédiatrie

Sécurité et efficacité non établies chez les patients de moins de 18 ans.

Effet sur la conduite

Peu susceptible d’affecter l’aptitude à conduire. Les patients sous insuline ou sulfamides concomitants doivent être avertis du risque d’hypoglycémie.

Stylos non ouverts : conserver au réfrigérateur entre 2 et 8 °C, dans l’emballage d’origine. Ne pas congeler. À l’abri de la lumière.

Conservation à température ambiante : peut être conservé à température ambiante (sans dépasser 30 °C) jusqu’à 14 jours. Jeter s’il n’est pas utilisé dans les 14 jours.

Après retrait du capuchon : utiliser immédiatement. Le stylo unidose doit être jeté après usage.

Ne pas utiliser si la solution est trouble, décolorée ou contient des particules. La solution doit être limpide et incolore.

24 mois lorsqu’il est correctement conservé. Ne pas utiliser après la date de péremption.

Soumis à prescription médicale.