Dulaglutide

Dulaglutide is een langwerkende agonist van de glucagonachtige peptide-1 (GLP-1)-receptor, geproduceerd door recombinante DNA-technologie. Het bestaat uit twee identieke disulfidegekoppelde ketens, elk met een N-terminale GLP-1-analoogsequentie die covalent is verbonden met een gemodificeerd zware-keten-Fc-fragment van humaan IgG4 via een kleine peptidelinker. De Fc-fusiearchitectuur voorkomt receptorgemedieerde klaring en verlengt de halfwaardetijd aanzienlijk, waardoor wekelijkse dosering mogelijk wordt.

Werkingsmechanisme

Dulaglutide activeert de GLP-1-receptor, een G-eiwit-gekoppelde receptor die tot expressie komt op bètacellen van de pancreas en andere weefsels. Receptorbinding activeert adenylylcyclase, verhoogt het intracellulaire cAMP en produceert:

• Glucose-afhankelijke insulinesecretie wanneer de bloedglucose verhoogd is.
• Glucagononderdrukking op een glucose-afhankelijke manier (de contraregulatoire glucagonrespons op hypoglykemie blijft behouden).
• Vertraagde maaglediging, waardoor de postprandiale glucoseverschijning vertraagt.
• Verminderde eetlust en voedselinname, wat een bescheiden gewichtsverlies ondersteunt.
• Cardiovasculaire effecten: het REWIND-onderzoek toonde een vermindering van MACE aan en biedt zo een cardiovasculair voordeel onafhankelijk van de glykemische controle.

Farmacokinetiek

• Biologische beschikbaarheid: 47% (bij dosis van 1,5 mg) tot 65% (bij dosis van 0,75 mg) na subcutane toediening.
• Tmax: 24–48 uur na subcutane injectie.
• Verdelingsvolume: schijnbaar Vd ~3,09 L; schijnbaar perifeer populatie-Vd ~6 L.
• Eiwitbinding: specifieke bindingsgegevens niet beschikbaar; afgebroken via algemene eiwitkatabolisme (niet CYP-gemedieerd).
• Metabolisme: vermoedelijk afgebroken tot aminozuren via algemene eiwitkatabolismepaden; geen specifieke metabole enzymen geïdentificeerd.
• Halfwaardetijd: ongeveer 5 dagen (~90–120 uur), wat wekelijkse dosering mogelijk maakt.
• Klaring: schijnbaar populatiegemiddelde klaring ~0,142 L/u.
• Uitscheiding: afgebroken tot aminozuren; eliminatie wordt verwacht via normaal eiwitkatabolisme.
• Steady state: bereikt na 2–4 weken wekelijkse dosering.

In het AWARD-klinisch onderzoeksprogramma voor diabetes type 2 toonde dulaglutide:

• HbA1c-reductie: doorgaans 1,1–1,5% ten opzichte van baseline.
• Gewichtsverlies: gemiddeld ongeveer 2–3 kg.
• Cardiovasculaire uitkomsten (REWIND-onderzoek): 12% reductie in ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen; 24% reductie in niet-fatale beroerte; verlaagde samengestelde renale uitkomst.
• Hypoglykemie: laag risico bij gebruik zonder insuline of insulinesecretagogen.

Dulaglutide is geïndiceerd voor de behandeling van volwassenen met diabetes mellitus type 2 ter verbetering van de glykemische controle:

• Monotherapie wanneer dieet en lichaamsbeweging alleen ontoereikend zijn, of wanneer metformine niet geschikt is.
• Combinatietherapie met andere glucoseverlagende geneesmiddelen wanneer deze, samen met dieet en lichaamsbeweging, ontoereikend zijn.
• Cardiovasculaire risicoreductie bij volwassenen met diabetes type 2 die een vastgestelde cardiovasculaire aandoening of meerdere cardiovasculaire risicofactoren hebben.

• Overgevoeligheid voor dulaglutide of voor een van de hulpstoffen.
• Persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van medullair schildkliercarcinoom (MTC).
• Multipele endocriene neoplasie type 2 (MEN 2).
• Diabetes mellitus type 1.
• Diabetische ketoacidose.

Niet aanbevolen: ernstige gastro-intestinale aandoeningen (waaronder ernstige gastroparese), inflammatoire darmziekte, ernstige nierfunctiestoornis (eGFR <15 mL/min/1,73 m²) of terminale nierziekte, ernstige leverfunctiestoornis, zwangerschap en borstvoeding, patiënten jonger dan 18 jaar.

Zeer vaak (>10%): misselijkheid, diarree, braken.

Vaak (1–10%): verminderde eetlust, buikpijn, dyspepsie, constipatie, flatulentie, opgeblazen gevoel, gastro-oesofageale refluxziekte, oprispingen, vermoeidheid, asthenie, hypoglykemie (in combinatie met insuline of sulfonylureumderivaten), reacties op de injectieplaats, geringe toename van de hartslag, AV-blok eerste graad (meestal asymptomatisch), verhoogde lipase en amylase.

Soms (<1%): acute pancreatitis, ernstige overgevoeligheidsreacties, anafylaxie, angio-oedeem, dehydratie als gevolg van GI-symptomen, acute galblaasaandoening.

Gastro-intestinale effecten zijn het meest uitgesproken tijdens de eerste weken en nemen over het algemeen mettertijd af.

• Orale geneesmiddelen: een vertraagde maaglediging kan de absorptie beïnvloeden van gelijktijdig toegediende orale geneesmiddelen die snelle GI-absorptie vereisen.
• Insuline en insulinesecretagogen: verhoogd risico op hypoglykemie; verlaag de dosis bij start van dulaglutide.
• Warfarine: controleer de INR bij start of staken.
• Orale anticonceptiva: geen klinisch significant effect.

Meng dulaglutide niet met insuline of andere injecteerbare geneesmiddelen.

Dulaglutide wordt eenmaal per week subcutaan geïnjecteerd (buik, dij of bovenarm), op elk moment van de dag, met of zonder voedsel. De pen voor eenmalig gebruik dient een vaste dosis toe; dosiskeuze is niet vereist. Niet intraveneus of intramusculair injecteren.

Doseringsschema

• Aanvangsdosis: 0,75 mg eenmaal per week.
• Onderhoudsdosis: 1,5 mg eenmaal per week (na ten minste 4 weken op 0,75 mg, indien aanvullende controle nodig is).
• Hogere doses: 3 mg eenmaal per week (na ≥4 weken op 1,5 mg), vervolgens 4,5 mg eenmaal per week (na ≥4 weken op 3 mg).
• Maximum: 4,5 mg eenmaal per week.

Vergeten dosis

• Indien ≤3 dagen (72 uur) tot de volgende geplande dosis: sla de vergeten dosis over en hervat op de geplande dag.
• Indien >3 dagen tot de volgende dosis: zo snel mogelijk toedienen en daarna het gebruikelijke weekschema hervatten.

Dien geen twee doses binnen 3 dagen na elkaar toe.

Gebruik met andere antidiabetica

• Metformine: voortzetten in de huidige dosering.
• Sulfonylureumderivaat of insuline: overweeg de dosis te verlagen om het risico op hypoglykemie te minimaliseren; controleer de bloedglucose bij start van dulaglutide.
• DPP-4-remmers: gelijktijdig gebruik wordt niet routinematig aanbevolen.

Waarschuwing voor pancreatitis

Staak onmiddellijk bij vermoeden van pancreatitis (aanhoudende ernstige buikpijn, soms uitstralend naar de rug, mogelijk met braken). Niet herstarten bij bevestigde pancreatitis.

Tumoren van de C-cellen van de schildklier

In dieronderzoek veroorzaakte dulaglutide dosis- en behandelduurafhankelijke tumoren van de C-cellen van de schildklier. Geef patiënten voorlichting over symptomen (knobbel in de hals, heesheid, dysfagie, dyspneu). De routinematige monitoring van serumcalcitonine heeft een onzekere waarde.

Hypoglykemie

Dulaglutide alleen veroorzaakt geen hypoglykemie vanwege het glucose-afhankelijke mechanisme. Het risico neemt toe bij gelijktijdig gebruik van insuline of sulfonylureumderivaten. Informeer patiënten over herkenning en behandeling.

Nierfunctiestoornis

Voorzichtig gebruiken. Gastro-intestinale bijwerkingen kunnen leiden tot dehydratie, acuut nierletsel of verergering van chronische nierinsufficiëntie. Zorg voor voldoende hydratie. Dosisaanpassing is niet vereist, maar controleer de nierfunctie.

Diabetische retinopathie

Een snelle verbetering van de glucosewaarden kan de diabetische retinopathie tijdelijk verergeren. Controleer patiënten met retinopathie in de voorgeschiedenis.

Acute galblaasaandoening

GLP-1-receptoragonisten kunnen het risico op cholelithiasis en cholecystitis verhogen. Informeer patiënten over de symptomen (pijn in de rechter bovenbuik, misselijkheid/braken, koorts, geelzucht).

Hartslag

Kan kleine stijgingen in de hartslag veroorzaken (gemiddeld 2–4 slagen/min). Controleer met regelmatige tussenpozen.

Zwangerschap en borstvoeding

Staken indien een zwangerschap optreedt of gepland is. Beperkte gegevens tijdens zwangerschap. Uitscheiding in moedermelk is niet vastgesteld; niet aanbevolen tijdens borstvoeding.

Pediatrisch gebruik

Veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten jonger dan 18 jaar.

Effect op rijvaardigheid

Beïnvloedt de rijvaardigheid waarschijnlijk niet. Patiënten die gelijktijdig insuline of sulfonylureumderivaten gebruiken, moeten zich bewust zijn van het risico op hypoglykemie.

Ongeopende pennen: bewaren in een koelkast bij 2–8 °C, in de oorspronkelijke verpakking. Niet invriezen. Tegen licht beschermen.

Bewaren op kamertemperatuur: kan tot 14 dagen op kamertemperatuur (niet boven 30 °C) worden bewaard. Weggooien als niet binnen 14 dagen gebruikt.

Na het verwijderen van de dop: direct gebruiken. De pen voor eenmalig gebruik dient na gebruik te worden weggegooid.

Niet gebruiken als de oplossing troebel is, verkleurd of deeltjes bevat. De oplossing dient helder en kleurloos te zijn.

24 maanden bij correcte bewaring. Niet gebruiken na de vervaldatum.

Recept vereist.