Достарлимаб

Достарлимаб — гуманизированное моноклональное антитело IgG4, полученное с помощью технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичников китайского хомячка. Он действует на рецептор PD-1 — иммунную контрольную точку на Т-клетках, которую опухоли могут использовать, чтобы ослабить иммунную атаку; блокирование этого рецептора позволяет Т-клеткам снова действовать против рака. В ЕС он применяется при раке эндометрия: вместе с химиотерапией при первичном распространённом или рецидивирующем заболевании и отдельно при опухолях с дефицитом репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (dMMR) или высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H).

Механизм действия

• Блокада PD-1: достарлимаб связывается с рецептором PD-1 и препятствует его взаимодействию с двумя лигандами — PD-L1 и PD-L2.
• Реактивация Т-клеток: связывание PD-1 этими лигандами сдерживает пролиферацию Т-клеток и выработку цитокинов. Блокада этого пути восстанавливает функции Т-клеток, такие как пролиферация, выработка цитокинов и цитотоксическая активность, и усиливает противоопухолевые иммунные ответы. В опухолевых моделях у мышей с интактной иммунной системой блокада PD-1 уменьшала рост опухоли.
• Дефицит репарации ошибочно спаренных нуклеотидов: опухоли с dMMR или MSI-H могут повышать экспрессию лигандов PD-1, поэтому этот путь является особой мишенью при данных видах рака. Для показания в монотерапии статус опухоли необходимо установить с помощью валидированного теста.
• Иммуноопосредованные эффекты: путь PD-1 также помогает сдерживать иммунные ответы против нормальных тканей, поэтому его блокада может вызывать иммуноопосредованные нежелательные реакции в любом органе (см. «Особые указания»).

Фармакокинетика

• Абсорбция: неприменимо, поскольку достарлимаб вводят в вену путём инфузии. Пиковая концентрация и общая экспозиция растут примерно пропорционально дозе. При рекомендуемых схемах минимальная концентрация накапливается примерно в два раза, что соответствует терминальному периоду полувыведения, а экспозиция сходна при применении достарлимаба отдельно и вместе с карбоплатином и паклитакселом.
• Распределение: средний объём распределения в равновесном состоянии составляет около 5,8 л.
• Метаболизм: как антитело IgG4, достарлимаб, как ожидается, расщепляется в лизосомах до небольших пептидов, аминокислот и небольших углеводов, которые либо выводятся почками, либо возвращаются в пул питательных веществ организма. Он не является субстратом ферментов цитохрома P450 или активных транспортёров.
• Выведение: средний клиренс в равновесном состоянии составляет около 0,007 л/ч, а период полувыведения — около 23,2 дня. При применении с карбоплатином и паклитакселом клиренс был примерно на 7,8% ниже, без значимого влияния на экспозицию.
• Экспозиция и ответ: удвоение экспозиции не приводило к клинически значимым различиям в эффективности или безопасности, а полная занятость рецепторов PD-1 сохранялась в течение всего интервала между введениями при рекомендуемых схемах.
• Особые группы: коррекция дозы не рекомендуется в зависимости от возраста (65 лет и старше), при почечной недостаточности лёгкой или умеренной степени и при печёночной недостаточности лёгкой степени. Данные ограничены у пациентов в возрасте 75 лет и старше, при тяжёлой почечной недостаточности или терминальной стадии болезни почек на диализе и при умеренной печёночной недостаточности и отсутствуют при тяжёлой печёночной недостаточности.

• Лечение первой линии первичного распространённого или рецидивирующего рака эндометрия (РЭ): в комбинации с карбоплатином и паклитакселом у взрослых, которым показана системная терапия.
• Рак эндометрия с dMMR/MSI-H после терапии препаратами платины: в монотерапии у взрослых с рецидивирующим или распространённым РЭ с дефицитом репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (dMMR) или высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H), прогрессировавшим во время или после предшествующего лечения схемой с препаратом платины.

Статус dMMR/MSI-H опухоли определяют с помощью валидированного метода, такого как иммуногистохимия (ИГХ), полимеразная цепная реакция (ПЦР) или секвенирование нового поколения (NGS).

• Гиперчувствительность к достарлимабу или к любому из вспомогательных веществ (тринатрия цитрат дигидрат, лимонной кислоты моногидрат, L-аргинина гидрохлорид, натрия хлорид, полисорбат 80).

Достарлимаб чаще всего связан с иммуноопосредованными нежелательными реакциями. Большинство из них, включая тяжёлые, разрешились после начала соответствующего медицинского лечения или отмены достарлимаба. Приведённая ниже частота получена по двум группам: 605 пациентов с раком эндометрия или другими распространёнными солидными опухолями, получавших достарлимаб отдельно в исследовании GARNET (медиана лечения 24 недели), и 241 пациент с первичным распространённым или рецидивирующим раком эндометрия, получавший его вместе с карбоплатином и паклитакселом в исследовании RUBY (медиана лечения 43 недели). Учитываются все нежелательные явления, независимо от их причины.

При монотерапии наиболее частыми реакциями (более 10%) были анемия (28,6%), диарея (26,0%), тошнота (25,8%), рвота (19,0%), артралгия (17,0%), зуд (14,2%), сыпь (13,2%), лихорадка (12,4%), повышение активности аспартатаминотрансферазы (11,2%) и гипотиреоз (11,2%). Лечение было окончательно прекращено из-за нежелательных реакций у 6,3% пациентов, а серьёзные реакции развились у 11,2%, большинство из них — иммуноопосредованные. При применении с карбоплатином и паклитакселом наиболее частыми реакциями (10% и более) были сыпь (23,2%), макулопапулёзная сыпь (14,5%), гипотиреоз (14,5%), лихорадка (12,9%), повышение активности аланинаминотрансферазы (12,9%), повышение активности аспартатаминотрансферазы (12,0%) и сухость кожи (10,0%); у 5,0% лечение было окончательно прекращено, у 5,8% развились серьёзные реакции, а наиболее частой серьёзной реакцией (более 1%) была лихорадка (2,9%).

Очень частые (≥1/10): при применении достарлимаба отдельно — анемия (включая аутоиммунную гемолитическую анемию), гипотиреоз, диарея, тошнота, рвота, сыпь, зуд, артралгия, лихорадка и повышение активности трансаминаз; при применении с карбоплатином и паклитакселом — гипотиреоз, сыпь (включая макулопапулёзную сыпь), сухость кожи, лихорадка и повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Частые (≥1/100 до <1/10): при применении достарлимаба отдельно — гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность, пневмонит (включая интерстициальное заболевание лёгких), колит, панкреатит, гастрит, гепатит, миалгия, озноб и инфузионные реакции (включая гиперчувствительность); при применении с карбоплатином и паклитакселом — гипертиреоз, пневмонит, колит и панкреатит.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): при применении достарлимаба отдельно — тиреоидит, гипофизит, сахарный диабет 1 типа, диабетический кетоацидоз, энцефалит, миастения гравис, увеит, эзофагит, синдром Стивенса-Джонсона, иммуноопосредованный артрит, ревматическая полимиалгия, иммуноопосредованный миозит и нефрит; при применении с карбоплатином и паклитакселом — тиреоидит, надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет 1 типа, миастенический синдром, синдром Гийена-Барре, увеит, миокардит, иммуноопосредованный гастрит, васкулит желудочно-кишечного тракта, иммуноопосредованный артрит, миозит и синдром системного воспалительного ответа.

Некоторые из пунктов для комбинации, такие как миокардит, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром и синдром системного воспалительного ответа, включают явления, выявленные в других клинических исследованиях достарлимаба у пациентов с солидными опухолями.

Иммуноопосредованные реакции. В объединённых данных по монотерапии (605 пациентов) иммуноопосредованные реакции учитывались при достижении степени 2 и выше. К ним относились гипотиреоз у 7,6% (все степени 2), артралгия у 5,6%, сыпь у 5,1% (степени 3 у 1,5%), пневмонит у 2,3% (степени 3 у 0,8%, степени 4 у 0,2%; окончательное прекращение лечения у 1,3%), гипертиреоз у 2,3%, колит у 1,3%, надпочечниковая недостаточность у 1,2%, инфузионные реакции, включая гиперчувствительность, у 1,0%, гепатит у 0,5% (все степени 3), тиреоидит у 0,5% и нефрит у 0,5%. Антитела к препарату появились в ходе лечения у 2,5% из 315 пациентов, пригодных для оценки, в исследовании GARNET (нейтрализующие антитела у 1,3%) и ни у одного из 225 пациентов, пригодных для оценки, в исследовании RUBY, без признаков влияния на эффективность или безопасность.

Безопасность в целом не различалась между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами. Другие ингибиторы иммунных контрольных точек связывали с целиакией и экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, которые могут возникать и при применении достарлимаба.

Исследования взаимодействий с достарлимабом не проводились, и в SmPC не названо ни одного конкретного лекарственного средства, вступающего во взаимодействие.

• Цитохром P450 и транспортёры: моноклональные антитела, такие как достарлимаб, не являются субстратами ферментов цитохрома P450 или транспортёров активных веществ, поэтому фармакокинетическое взаимодействие с низкомолекулярными лекарственными средствами не ожидается.
• Цитокины: достарлимаб не является цитокином, и маловероятно, что он модулирует цитокины.
• Клиренс антител: нет данных о взаимодействии, опосредованном неспецифическим лизосомальным клиренсом антител.
• Карбоплатин и паклитаксел: при совместном применении клиренс достарлимаба был примерно на 7,8% ниже, без значимого влияния на экспозицию.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врачей-специалистов, имеющих опыт лечения рака. Достарлимаб предназначен только для внутривенной инфузии: его разводят перед применением и вводят с помощью инфузионного насоса в течение 30 минут. Его нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно. Если применяется показание в монотерапии, статус опухоли dMMR/MSI-H предварительно устанавливают с помощью валидированного теста.

Доза вместе с карбоплатином и паклитакселом

• 500 мг каждые 3 недели вместе с карбоплатином и паклитакселом каждые 3 недели в течение 6 циклов, затем 1 000 мг каждые 6 недель в монотерапии для всех последующих циклов. Первая доза 1 000 мг вводится через 3 недели после шестого цикла.
• Достарлимаб вводят до карбоплатина и паклитаксела в тот же день. К их собственному дозированию применяются SmPC карбоплатина и паклитаксела.
• Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности либо в течение не более 3 лет.

Доза в монотерапии

• 500 мг каждые 3 недели в течение 4 циклов, затем 1 000 мг каждые 6 недель для всех последующих циклов. Первая доза 1 000 мг вводится через 3 недели после четвёртого цикла.
• Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Изменение дозы

• Снижение дозы не рекомендуется. Введение можно отложить или прекратить в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости; в SmPC приведена таблица рекомендуемых действий при отдельных иммуноопосредованных реакциях.
• Иммуноопосредованные реакции корректируют приостановкой или окончательным прекращением применения достарлимаба и назначением кортикостероидов (см. «Особые указания»). Любая повторная иммуноопосредованная реакция степени 3 и любая реакция степени 4 ведут к окончательному прекращению лечения, за исключением эндокринопатий, контролируемых заместительными гормонами, и если в таблице SmPC не указано иное.
• При тяжёлой (степени 3) или жизнеугрожающей (степени 4) инфузионной реакции инфузию прекращают, а лечение окончательно отменяют.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше; клинические данные ограничены у пациентов в возрасте 75 лет и старше.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой или умеренной недостаточности; данные ограничены при тяжёлой недостаточности или терминальной стадии болезни почек на диализе.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой недостаточности; данные ограничены при умеренной и отсутствуют при тяжёлой недостаточности.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены. Исследование достарлимаба с нирапарибом у детей в возрасте от 5 до 18 лет с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями (вне разрешённых показаний) было слишком ограниченным, чтобы показать, что польза превышает риски.

Прослеживаемость

Торговое название и номер серии каждой введённой дозы следует чётко регистрировать.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

• Объём: иммуноопосредованные реакции могут быть тяжёлыми или смертельными, могут затрагивать любой орган или ткань и несколько систем организма одновременно, обычно возникают во время лечения, но могут появляться и после его окончания.
• Наблюдение: за пациентами наблюдают для выявления симптомов и признаков. Анализы крови и клинико-биохимические показатели, включая функцию печени, почек и щитовидной железы, проверяют исходно и периодически. При подозрении на реакцию требуется адекватное обследование, включая консультацию специалиста.
• Лечение: в зависимости от тяжести достарлимаб приостанавливают или окончательно прекращают и назначают кортикостероиды (от 1 до 2 мг/кг/сут преднизона или эквивалента) либо другую подходящую терапию. После улучшения реакции до степени 1 или ниже кортикостероид постепенно отменяют в течение 1 месяца или дольше. Если кортикостероиды не контролируют реакцию, можно рассмотреть другие системные иммунодепрессанты. При эндокринопатиях по мере необходимости назначают заместительную гормональную терапию.
• Окончательное прекращение лечения: любая повторная иммуноопосредованная реакция степени 3 и любая реакция степени 4, за исключением эндокринопатий, контролируемых заместительными гормонами, и если в таблице SmPC не указано иное.

Иммуноопосредованные реакции со стороны отдельных органов

• Пневмонит: за пациентами наблюдают для выявления признаков и симптомов; предполагаемый пневмонит подтверждают визуализирующими исследованиями и исключают другие причины.
• Колит: за пациентами наблюдают для выявления признаков и симптомов; лечение включает изменение схемы лечения, противодиарейные средства и кортикостероиды.
• Гепатит: функцию печени периодически контролируют по клиническим показаниям.
• Эндокринопатии: сообщалось о гипотиреозе, гипертиреозе, тиреоидите, гипофизите, сахарном диабете 1 типа (включая диабетический кетоацидоз) и надпочечниковой недостаточности. Функцию щитовидной железы проверяют до лечения и периодически в ходе него, гипотиреоз может следовать за гипертиреозом, а за пациентами наблюдают для выявления признаков надпочечниковой недостаточности.
• Нефрит: функцию почек контролируют.
• Кожные реакции: сообщалось об иммуноопосредованной сыпи, включая пемфигоид. Синдром Стивенса-Джонсона, который может быть жизнеугрожающим или смертельным, отмечался при применении достарлимаба, а токсический эпидермальный некролиз — при применении ингибиторов PD-1. Пациентам следует знать признаки тяжёлых кожных реакций и немедленно обращаться за медицинской помощью; при подозрении на такие случаи пациентов направляют к специалисту. Рекомендуется осторожность у пациентов, у которых отмечалась тяжёлая или жизнеугрожающая кожная реакция на другие иммуностимулирующие противоопухолевые средства.
• Артралгия: за пациентами наблюдают, а при подозрении на иммуноопосредованную артралгию исключают другие причины.
• Другие реакции: могут возникать миозит, миокардит, энцефалит, демиелинизирующая нейропатия (включая синдром Гийена-Барре) и саркоидоз. Энцефалит, аутоиммунная гемолитическая анемия, панкреатит, иридоциклит и увеит отмечались менее чем у 1% пациентов при монотерапии.

Инфузионные реакции

Могут возникать инфузионные реакции, в том числе тяжёлые. При тяжёлой (степени 3) или жизнеугрожающей (степени 4) реакции инфузию прекращают, а лечение окончательно отменяют.

Реципиенты трансплантатов и трансплантация стволовых клеток

• Трансплантация солидного органа: после выхода на рынок у пациентов, получавших ингибиторы PD-1, сообщалось об отторжении, и достарлимаб может повышать риск. Пользу сопоставляют с риском отторжения органа.
• Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: у пациентов, перенёсших трансплантацию до или после применения антитела, блокирующего PD-1/PD-L1, могут развиваться смертельные и другие серьёзные осложнения, включая реакцию «трансплантат против хозяина» (сверхострую, острую и хроническую), печёночную веноокклюзионную болезнь после кондиционирования со сниженной интенсивностью и лихорадочный синдром, требующий применения стероидов, без установленной инфекционной причины. За пациентами внимательно наблюдают, а пользу и риск антитела сопоставляют.

Пациенты, исключённые из исследований

Из исследования GARNET исключали, среди прочих, пациентов с функциональным статусом по шкале ECOG 2 и выше, неконтролируемыми метастазами в центральную нервную систему или карциноматозным менингитом, другими злокачественными опухолями в течение 2 лет, иммунодефицитом или иммуносупрессивной терапией в течение 7 дней, активной ВИЧ-инфекцией, инфекцией вирусом гепатита B или гепатита C, активным аутоиммунным заболеванием, требовавшим системного лечения в последние 2 года, интерстициальным заболеванием лёгких в анамнезе или живой вакциной в течение 14 дней. Из исследования RUBY исключали, среди прочих, пациентов с сопутствующей или недавней другой злокачественной опухолью, неконтролируемыми метастазами в центральную нервную систему, известной ВИЧ-инфекцией или активным гепатитом B или C, иммунодефицитом или иммуносупрессивной терапией в течение 7 дней, серьёзным неконтролируемым заболеванием или активной инфекцией, требующей системной терапии, и живой вакциной с 30 дней до первой дозы до 180 дней после последней. После тщательной оценки возможного дополнительного риска достарлимаб может применяться у таких пациентов при надлежащем медицинском наблюдении.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом необходимо использовать эффективную контрацепцию во время лечения и до истечения 4 месяцев после последней дозы.
• Беременность: данных нет или они ограничены. Из-за механизма действия достарлимаб может причинить вред плоду: ингибирование пути PD-1/PD-L1 может повысить риск иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода, что приводит к гибели плода, а антитела IgG4 проникают через плаценту. Его применение не рекомендуется при беременности и у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующих эффективную контрацепцию. Исследования репродукции на животных не проводились.
• Грудное вскармливание: неизвестно, выделяется ли достарлимаб с грудным молоком, и риск для новорождённого исключить нельзя. Его не следует применять в период грудного вскармливания, которого следует избегать в течение не менее 4 месяцев после последней дозы.
• Фертильность: исследования фертильности не проводились.

Полисорбат 80 и натрий

• Каждая доза содержит полисорбат 80 (2 мг на флакон), который может вызывать аллергические реакции.
• Каждая доза 500 мг содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть практически не содержит натрия. Её можно разводить в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%), что важно для пациентов, соблюдающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Достарлимаб не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Флаконы хранят в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Флакон следует хранить в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Достарлимаб — продукт холодовой цепи, поэтому при транспортировке и хранении температуру следует поддерживать в этих пределах. В каждой упаковке один стеклянный флакон объёмом 10 мл. О хранении после разведения см. «Срок годности».

• Невскрытый флакон: 5 лет.
• После разведения: химическая и физическая стабильность в процессе использования подтверждена на срок 96 часов при 2–8 °C с последующими 6 часами при комнатной температуре (до 25 °C), считая от приготовления до окончания введения.
• С микробиологической точки зрения разведённый препарат следует использовать немедленно. Если этого не сделано, сроки и условия хранения в процессе использования находятся в ответственности пользователя; обычно они не должны превышать 24 часов при 2–8 °C или 6 часов при комнатной температуре (до 25 °C), если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.
• Разведённый раствор нельзя замораживать. Если его хранили в холодильнике, перед применением он должен достичь комнатной температуры.

Отпускается только по рецепту (Rx), по рецепту врача с ограничениями (Приложение II B): лечение начинает и проводит под наблюдением врач-специалист, имеющий опыт лечения рака. Достарлимаб вводят внутривенной инфузией в больнице или клинике, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят, с доставкой в холодовой цепи при 2–8 °C.