Dostarlimab

Dostarlimab è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese. Agisce sul recettore PD-1, un checkpoint immunitario sui linfociti T che i tumori possono utilizzare per attenuare l’attacco immunitario; il suo blocco permette ai linfociti T di tornare ad agire contro il cancro. Nell’UE è utilizzato nel carcinoma dell’endometrio, insieme alla chemioterapia nella malattia primaria avanzata o ricorrente e da solo nei tumori con deficit del sistema di riparazione del mismatch (dMMR) o instabilità dei microsatelliti elevata (MSI-H).

Meccanismo d’azione

• Blocco di PD-1: dostarlimab si lega al recettore PD-1 e ne impedisce l’interazione con i suoi due ligandi, PD-L1 e PD-L2.
• Riattivazione dei linfociti T: il legame di questi ligandi a PD-1 frena la proliferazione dei linfociti T e la produzione di citochine. Il blocco della via ripristina funzioni dei linfociti T quali la proliferazione, la produzione di citochine e l’attività citotossica, e rafforza le risposte immunitarie antitumorali. In modelli tumorali murini con sistema immunitario intatto, il blocco di PD-1 ha ridotto la crescita tumorale.
• Deficit del sistema di riparazione del mismatch: i tumori dMMR o MSI-H possono aumentare l’espressione dei ligandi di PD-1, per cui la via rappresenta un bersaglio particolare in questi tumori. Per l’indicazione in monoterapia lo stato del tumore deve essere stabilito con un test validato.
• Effetti immuno-correlati: la via di PD-1 contribuisce anche a tenere sotto controllo le risposte immunitarie contro i tessuti normali, perciò il suo blocco può causare reazioni avverse immuno-correlate in qualsiasi organo (vedere Avvertenze speciali).

Farmacocinetica

• Assorbimento: non applicabile, perché dostarlimab viene infuso in una vena. La concentrazione di picco e l’esposizione totale aumentano approssimativamente in proporzione alla dose. Con i regimi raccomandati la concentrazione minima si accumula circa due volte, in linea con l’emivita terminale, e l’esposizione è simile sia che dostarlimab sia somministrato da solo sia con carboplatino e paclitaxel.
• Distribuzione: il volume di distribuzione medio allo stato stazionario è di circa 5,8 l.
• Metabolismo: in quanto anticorpo IgG4, si prevede che dostarlimab venga degradato nei lisosomi in piccoli peptidi, aminoacidi e piccoli carboidrati, che vengono escreti dal rene oppure restituiti al pool di nutrienti dell’organismo. Non è un substrato degli enzimi del citocromo P450 né dei trasportatori attivi.
• Eliminazione: la clearance media allo stato stazionario è di circa 0,007 l/h e l’emivita di circa 23,2 giorni. La clearance era inferiore di circa il 7,8% con carboplatino e paclitaxel, senza un effetto significativo sull’esposizione.
• Esposizione e risposta: il raddoppio dell’esposizione non ha prodotto differenze clinicamente significative di efficacia o sicurezza, e la completa occupazione del recettore PD-1 è stata mantenuta per tutto l’intervallo tra le dosi con i regimi raccomandati.
• Popolazioni particolari: non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in base all’età (65 anni o più), a compromissione renale lieve o moderata o a compromissione epatica lieve. I dati sono limitati nei pazienti di 75 anni o più, nella compromissione renale grave o nella malattia renale terminale in dialisi e nella compromissione epatica moderata, e assenti nella compromissione epatica grave.

• Trattamento di prima linea del carcinoma dell’endometrio (EC) primario avanzato o ricorrente: in associazione a carboplatino e paclitaxel, in adulti candidati alla terapia sistemica.
• Carcinoma dell’endometrio dMMR/MSI-H dopo terapia con platino: in monoterapia, in adulti con EC ricorrente o avanzato con deficit del sistema di riparazione del mismatch (dMMR) o instabilità dei microsatelliti elevata (MSI-H) progredito durante o dopo un precedente trattamento con un regime contenente platino.

Lo stato dMMR/MSI-H del tumore viene determinato con un metodo validato come l’immunoistochimica (IHC), la reazione a catena della polimerasi (PCR) o il sequenziamento di nuova generazione (NGS).

• Ipersensibilità a dostarlimab o a uno qualsiasi degli eccipienti (citrato trisodico diidrato, acido citrico monoidrato, L-arginina cloridrato, sodio cloruro, polisorbato 80).

Dostarlimab è più comunemente associato a reazioni avverse immuno-correlate. La maggior parte di esse, comprese quelle gravi, si è risolta una volta avviato un trattamento medico appropriato o sospeso dostarlimab. Le frequenze riportate di seguito provengono da due gruppi: 605 pazienti con carcinoma dell’endometrio o altri tumori solidi avanzati che hanno ricevuto dostarlimab da solo nello studio GARNET (durata mediana del trattamento 24 settimane) e 241 pazienti con carcinoma dell’endometrio primario avanzato o ricorrente che lo hanno ricevuto con carboplatino e paclitaxel nello studio RUBY (durata mediana del trattamento 43 settimane). Vengono conteggiati tutti gli eventi avversi, qualunque ne sia la causa.

In monoterapia le reazioni più comuni (più del 10%) sono state anemia (28,6%), diarrea (26,0%), nausea (25,8%), vomito (19,0%), artralgia (17,0%), prurito (14,2%), eruzione cutanea (13,2%), piressia (12,4%), aspartato aminotransferasi aumentata (11,2%) e ipotiroidismo (11,2%). Il trattamento è stato interrotto definitivamente a causa di reazioni avverse nel 6,3% dei pazienti e l’11,2% ha avuto reazioni gravi, per lo più immuno-correlate. Con carboplatino e paclitaxel le reazioni più comuni (10% o più) sono state eruzione cutanea (23,2%), eruzione cutanea maculo-papulare (14,5%), ipotiroidismo (14,5%), piressia (12,9%), alanina aminotransferasi aumentata (12,9%), aspartato aminotransferasi aumentata (12,0%) e cute secca (10,0%); il 5,0% ha interrotto definitivamente il trattamento, il 5,8% ha avuto reazioni gravi e la reazione grave più frequente (più dell’1%) è stata la piressia (2,9%).

Molto comuni (≥1/10): con dostarlimab da solo, anemia (compresa l’anemia emolitica autoimmune), ipotiroidismo, diarrea, nausea, vomito, eruzione cutanea, prurito, artralgia, piressia e aumento delle transaminasi; con carboplatino e paclitaxel, ipotiroidismo, eruzione cutanea (compresa l’eruzione cutanea maculo-papulare), cute secca, piressia e aumento dell’alanina e dell’aspartato aminotransferasi.

Comuni (≥1/100, <1/10): con dostarlimab da solo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, polmonite (compresa la malattia polmonare interstiziale), colite, pancreatite, gastrite, epatite, mialgia, brividi e reazioni correlate all’infusione (compresa l’ipersensibilità); con carboplatino e paclitaxel, ipertiroidismo, polmonite, colite e pancreatite.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): con dostarlimab da solo, tiroidite, ipofisite, diabete mellito di tipo 1, chetoacidosi diabetica, encefalite, miastenia gravis, uveite, esofagite, sindrome di Stevens-Johnson, artrite immuno-correlata, polimialgia reumatica, miosite immuno-correlata e nefrite; con carboplatino e paclitaxel, tiroidite, insufficienza surrenalica, diabete mellito di tipo 1, sindrome miastenica, sindrome di Guillain-Barré, uveite, miocardite, gastrite immuno-correlata, vasculite gastrointestinale, artrite immuno-correlata, miosite e sindrome da risposta infiammatoria sistemica.

Alcune delle voci relative alla combinazione, come miocardite, sindrome di Guillain-Barré, sindrome miastenica e sindrome da risposta infiammatoria sistemica, comprendono eventi identificati in altri studi clinici di dostarlimab in pazienti con tumori solidi.

Reazioni immuno-correlate. Nei dati aggregati della monoterapia (605 pazienti), le reazioni immuno-correlate sono state conteggiate quando raggiungevano il grado 2 o superiore. Comprendevano ipotiroidismo nel 7,6% (tutti di grado 2), artralgia nel 5,6%, eruzione cutanea nel 5,1% (di grado 3 nell’1,5%), polmonite nel 2,3% (di grado 3 nello 0,8%, di grado 4 nello 0,2%; interruzione definitiva nell’1,3%), ipertiroidismo nel 2,3%, colite nell’1,3%, insufficienza surrenalica nell’1,2%, reazioni correlate all’infusione, compresa l’ipersensibilità, nell’1,0%, epatite nello 0,5% (tutte di grado 3), tiroidite nello 0,5% e nefrite nello 0,5%. Anticorpi anti-farmaco sono comparsi durante il trattamento nel 2,5% di 315 pazienti valutabili nello studio GARNET (anticorpi neutralizzanti nell’1,3%) e in nessuno dei 225 pazienti valutabili nello studio RUBY, senza evidenza di un effetto sull’efficacia o sulla sicurezza.

La sicurezza non differiva complessivamente tra i pazienti di 65 anni o più e quelli più giovani. Altri inibitori del checkpoint immunitario sono stati associati a celiachia e a insufficienza pancreatica esocrina, che potrebbero comparire anche con dostarlimab.

Non sono stati condotti studi di interazione con dostarlimab, e l’RCP non cita alcun medicinale specifico che interagisca.

• Citocromo P450 e trasportatori: gli anticorpi monoclonali come dostarlimab non sono substrati degli enzimi del citocromo P450 né dei trasportatori di principi attivi, perciò non è prevista un’interazione farmacocinetica con medicinali a basso peso molecolare.
• Citochine: dostarlimab non è una citochina ed è improbabile che moduli le citochine.
• Clearance degli anticorpi: non vi è evidenza di un’interazione mediata dalla clearance lisosomiale aspecifica degli anticorpi.
• Carboplatino e paclitaxel: quando somministrati insieme, la clearance di dostarlimab era inferiore di circa il 7,8%, senza un effetto significativo sull’esposizione.

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici specialisti esperti nel trattamento del cancro. Dostarlimab è destinato esclusivamente all’infusione endovenosa: viene diluito prima dell’uso e somministrato con una pompa per infusione in 30 minuti. Non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o in bolo. Quando si applica l’indicazione in monoterapia, lo stato dMMR/MSI-H del tumore viene stabilito in precedenza con un test validato.

Dose con carboplatino e paclitaxel

• 500 mg ogni 3 settimane insieme a carboplatino e paclitaxel ogni 3 settimane per 6 cicli, poi 1.000 mg ogni 6 settimane in monoterapia per tutti i cicli successivi. La prima dose da 1.000 mg segue di 3 settimane il sesto ciclo.
• Dostarlimab viene somministrato prima di carboplatino e paclitaxel nello stesso giorno. Per il loro dosaggio si applicano gli RCP di carboplatino e paclitaxel.
• Il trattamento prosegue fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile, oppure per un massimo di 3 anni.

Dose in monoterapia

• 500 mg ogni 3 settimane per 4 cicli, poi 1.000 mg ogni 6 settimane per tutti i cicli successivi. La prima dose da 1.000 mg segue di 3 settimane il quarto ciclo.
• Il trattamento prosegue fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Modifiche della dose

• La riduzione della dose non è raccomandata. La somministrazione può essere ritardata o interrotta in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali; l’RCP contiene una tabella di azioni raccomandate per specifiche reazioni immuno-correlate.
• Le reazioni immuno-correlate vengono gestite sospendendo o interrompendo definitivamente dostarlimab e somministrando corticosteroidi (vedere Avvertenze speciali). Qualsiasi reazione immuno-correlata ricorrente di grado 3 e qualsiasi reazione di grado 4 comportano l’interruzione definitiva, ad eccezione delle endocrinopatie controllate con ormoni sostitutivi e salvo diversa indicazione della tabella dell’RCP.
• In caso di reazione correlata all’infusione grave (grado 3) o pericolosa per la vita (grado 4), l’infusione viene interrotta e il trattamento viene sospeso definitivamente.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose nei pazienti di 65 anni o più; i dati clinici sono limitati nei pazienti di 75 anni o più.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento nella compromissione lieve o moderata; dati limitati nella compromissione grave o nella malattia renale terminale in dialisi.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento nella compromissione lieve; dati limitati nella compromissione moderata e assenti nella grave.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. Uno studio su dostarlimab con niraparib in bambini di età compresa tra 5 e meno di 18 anni con tumori solidi ricorrenti o refrattari (al di fuori delle indicazioni autorizzate) era troppo limitato per dimostrare che i benefici superino i rischi.

Tracciabilità

Il nome commerciale e il numero di lotto di ogni dose somministrata devono essere registrati chiaramente.

Reazioni avverse immuno-correlate

• Ambito: le reazioni immuno-correlate possono essere gravi o fatali, possono interessare qualsiasi organo o tessuto e più di un apparato dell’organismo contemporaneamente, e di solito si verificano durante il trattamento ma possono comparire anche dopo la sua sospensione.
• Monitoraggio: i pazienti vengono monitorati per rilevare sintomi e segni. Emocromo e chimica clinica, compresa la funzionalità epatica, renale e tiroidea, vengono controllati all’inizio e periodicamente. Una reazione sospetta richiede un’adeguata valutazione, inclusa la consulenza specialistica.
• Trattamento: in base alla gravità, dostarlimab viene sospeso o interrotto definitivamente e vengono somministrati corticosteroidi (da 1 a 2 mg/kg/die di prednisone o equivalente) o altra terapia adeguata. Quando la reazione migliora al grado 1 o inferiore, il corticosteroide viene ridotto gradualmente in 1 mese o più. Se i corticosteroidi non controllano la reazione, si possono considerare altri immunosoppressori sistemici. Per le endocrinopatie si somministra terapia ormonale sostitutiva secondo necessità.
• Interruzione definitiva: qualsiasi reazione immuno-correlata ricorrente di grado 3 e qualsiasi reazione di grado 4, ad eccezione delle endocrinopatie controllate con ormoni sostitutivi e salvo diversa indicazione della tabella dell’RCP.

Reazioni immuno-correlate specifiche per organo

• Polmonite: i pazienti vengono monitorati per rilevare segni e sintomi; una sospetta polmonite viene confermata con esami di imaging e vengono escluse altre cause.
• Colite: i pazienti vengono monitorati per rilevare segni e sintomi; la gestione comprende modifiche del trattamento, farmaci antidiarroici e corticosteroidi.
• Epatite: la funzionalità epatica viene monitorata periodicamente secondo indicazione clinica.
• Endocrinopatie: sono stati segnalati ipotiroidismo, ipertiroidismo, tiroidite, ipofisite, diabete mellito di tipo 1 (compresa la chetoacidosi diabetica) e insufficienza surrenalica. La funzionalità tiroidea viene controllata prima e periodicamente durante il trattamento, l’ipotiroidismo può seguire l’ipertiroidismo e i pazienti vengono osservati per rilevare segni di insufficienza surrenalica.
• Nefrite: la funzionalità renale viene monitorata.
• Reazioni cutanee: è stata segnalata eruzione cutanea immuno-correlata, compreso il pemfigoide. La sindrome di Stevens-Johnson, che può essere pericolosa per la vita o fatale, è stata segnalata con dostarlimab, e la necrolisi epidermica tossica con gli inibitori di PD-1. I pazienti devono conoscere i segni delle reazioni cutanee gravi e rivolgersi subito a un medico; i casi sospetti vengono inviati a uno specialista. Si raccomanda cautela nei pazienti che hanno avuto una reazione cutanea grave o pericolosa per la vita con altri antitumorali immunostimolanti.
• Artralgia: i pazienti vengono monitorati e, quando si sospetta un’artralgia immuno-correlata, vengono escluse altre cause.
• Altre reazioni: possono verificarsi miosite, miocardite, encefalite, neuropatia demielinizzante (compresa la sindrome di Guillain-Barré) e sarcoidosi. Encefalite, anemia emolitica autoimmune, pancreatite, iridociclite e uveite sono state segnalate in meno dell’1% dei pazienti in monoterapia.

Reazioni correlate all’infusione

Possono verificarsi reazioni correlate all’infusione, che possono essere gravi. In caso di reazione grave (grado 3) o pericolosa per la vita (grado 4), l’infusione viene interrotta e il trattamento viene sospeso definitivamente.

Pazienti sottoposti a trapianto e trapianto di cellule staminali

• Trapianto di organo solido: dopo la commercializzazione è stato segnalato rigetto in pazienti trattati con inibitori di PD-1 e dostarlimab può aumentare il rischio. Il beneficio viene valutato rispetto al rischio di rigetto dell’organo.
• Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche: nei pazienti sottoposti a trapianto prima o dopo un anticorpo bloccante PD-1/PD-L1 possono verificarsi complicanze fatali e altre complicanze gravi, tra cui la malattia del trapianto contro l’ospite (iperacuta, acuta e cronica), la malattia veno-occlusiva epatica dopo condizionamento a intensità ridotta e la sindrome febbrile che richiede steroidi senza una causa infettiva identificata. I pazienti vengono seguiti attentamente e il beneficio e il rischio dell’anticorpo vengono valutati.

Pazienti esclusi dagli studi

Lo studio GARNET ha escluso, tra gli altri, pazienti con un performance status ECOG pari o superiore a 2, metastasi del sistema nervoso centrale non controllate o meningite carcinomatosa, altre neoplasie maligne entro 2 anni, immunodeficienza o terapia immunosoppressiva entro 7 giorni, infezione attiva da HIV, da epatite B o da epatite C, malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni, anamnesi di malattia polmonare interstiziale o un vaccino vivo entro 14 giorni. Lo studio RUBY ha escluso, tra gli altri, pazienti con un’altra neoplasia maligna concomitante o recente, metastasi del sistema nervoso centrale non controllate, infezione nota da HIV o epatite B o C attiva, immunodeficienza o terapia immunosoppressiva entro 7 giorni, un grave disturbo medico non controllato o un’infezione attiva che richiedeva una terapia sistemica, e un vaccino vivo da 30 giorni prima della prima dose fino a 180 giorni dopo l’ultima. Dopo un’attenta valutazione del possibile rischio aggiuntivo, dostarlimab può essere usato con un’adeguata gestione medica in tali pazienti.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 4 mesi dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non vi sono dati o sono limitati. A causa del suo meccanismo, dostarlimab può causare danni al feto: l’inibizione della via PD-1/PD-L1 può aumentare il rischio di rigetto immuno-correlato del feto in sviluppo, con conseguente morte fetale, e gli anticorpi IgG4 attraversano la placenta. Non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano una contraccezione efficace. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali.
• Allattamento: non è noto se dostarlimab sia escreto nel latte umano e non si può escludere un rischio per il neonato. Non deve essere usato durante l’allattamento, che deve essere evitato per almeno 4 mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: non sono stati condotti studi sulla fertilità.

Polisorbato 80 e sodio

• Ogni dose contiene polisorbato 80 (2 mg per flaconcino), che può causare reazioni allergiche.
• Ogni dose da 500 mg contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio, cioè è essenzialmente priva di sodio. Può essere diluita in soluzione di sodio cloruro da 9 mg/ml (0,9%), il che è rilevante per i pazienti che seguono una dieta a controllo del sodio.

Effetti sulla capacità di guidare

Dostarlimab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Conservare i flaconcini in frigorifero a 2–8 °C. Non congelare. Tenere il flaconcino nel cartone originale per proteggerlo dalla luce. Dostarlimab è un prodotto a catena del freddo, perciò la temperatura deve essere mantenuta entro questo intervallo durante il trasporto e la conservazione. Ogni cartone contiene un flaconcino di vetro da 10 ml. Per la conservazione dopo la diluizione, vedere Durata di conservazione.

• Flaconcino non aperto: 5 anni.
• Dopo la diluizione: la stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 96 ore a 2–8 °C seguite da 6 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C), dalla preparazione fino al termine della somministrazione.
• Dal punto di vista microbiologico, il prodotto diluito deve essere usato immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C o le 6 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C), a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
• La soluzione diluita non deve essere congelata. Se è stata refrigerata, deve raggiungere la temperatura ambiente prima dell’uso.

Solo su prescrizione medica (Rx), con prescrizione medica limitativa (Allegato II B): il trattamento è iniziato e supervisionato da un medico specialista esperto nel trattamento del cancro. Dostarlimab viene somministrato per infusione endovenosa in ospedale o in clinica, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.