Dostarlimab

Dostarlimab is een gehumaniseerd monoklonaal IgG4-antilichaam, geproduceerd met recombinant-DNA-technologie in ovariumcellen van de Chinese hamster. Het werkt op de PD-1-receptor, een immuuncheckpoint op T-cellen dat tumoren kunnen gebruiken om de immuunaanval te temperen; door blokkade ervan kunnen T-cellen weer tegen de kanker optreden. In de EU wordt het gebruikt bij endometriumcarcinoom, samen met chemotherapie bij primair gevorderde of recidiverende ziekte en alleen bij tumoren met mismatch-repair-deficiëntie (dMMR) of hoge microsatelliet-instabiliteit (MSI-H).

Werkingsmechanisme

• PD-1-blokkade: dostarlimab bindt aan de PD-1-receptor en voorkomt dat deze een interactie aangaat met zijn twee liganden, PD-L1 en PD-L2.
• Heractivering van T-cellen: binding van deze liganden aan PD-1 remt de proliferatie van T-cellen en de cytokineproductie. Blokkade van de route herstelt T-celfuncties zoals proliferatie, cytokineproductie en cytotoxische activiteit en versterkt antitumorimmuunreacties. In tumormodellen bij muizen met een intact immuunsysteem verminderde blokkade van PD-1 de tumorgroei.
• Mismatch-repair-deficiëntie: tumoren met dMMR of MSI-H kunnen de expressie van PD-1-liganden verhogen, zodat de route bij deze kankers een bijzonder doelwit is. Voor de indicatie als monotherapie moet de tumorstatus met een gevalideerde test worden vastgesteld.
• Immuungerelateerde effecten: de PD-1-route helpt ook om immuunreacties tegen normaal weefsel onder controle te houden, zodat blokkade ervan immuungerelateerde bijwerkingen in elk orgaan kan veroorzaken (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).

Farmacokinetiek

• Absorptie: niet van toepassing, omdat dostarlimab in een ader wordt geïnfundeerd. De piekconcentratie en de totale blootstelling nemen ongeveer evenredig met de dosis toe. Bij de aanbevolen schema’s stapelt de dalconcentratie zich ongeveer twee keer op, in overeenstemming met de terminale halfwaardetijd, en de blootstelling is vergelijkbaar of dostarlimab nu alleen wordt gegeven of met carboplatine en paclitaxel.
• Distributie: het gemiddelde distributievolume bij steady state is ongeveer 5,8 l.
• Metabolisme: als IgG4-antilichaam wordt dostarlimab naar verwachting in lysosomen afgebroken tot kleine peptiden, aminozuren en kleine koolhydraten, die ofwel door de nier worden uitgescheiden ofwel terugkeren in de voedingsstoffenpool van het lichaam. Het is geen substraat van cytochroom P450-enzymen of van actieve transporters.
• Eliminatie: de gemiddelde klaring bij steady state is ongeveer 0,007 l/u en de halfwaardetijd ongeveer 23,2 dagen. De klaring was ongeveer 7,8% lager met carboplatine en paclitaxel, zonder betekenisvol effect op de blootstelling.
• Blootstelling en respons: een verdubbeling van de blootstelling gaf geen klinisch significante verschillen in werkzaamheid of veiligheid, en volledige bezetting van de PD-1-receptor werd bij de aanbevolen schema’s gedurende het hele doseringsinterval gehandhaafd.
• Speciale populaties: voor leeftijd (65 jaar of ouder), lichte of matige nierfunctiestoornis of lichte leverfunctiestoornis wordt geen dosisaanpassing aanbevolen. De gegevens zijn beperkt bij patiënten van 75 jaar of ouder, bij ernstige nierfunctiestoornis of terminale nierziekte met dialyse en bij matige leverfunctiestoornis, en ontbreken bij ernstige leverfunctiestoornis.

• Eerstelijnsbehandeling van primair gevorderd of recidiverend endometriumcarcinoom (EC): in combinatie met carboplatine en paclitaxel, bij volwassenen die in aanmerking komen voor systemische therapie.
• dMMR/MSI-H-endometriumcarcinoom na platinatherapie: als monotherapie, bij volwassenen met recidiverend of gevorderd EC met mismatch-repair-deficiëntie (dMMR) of hoge microsatelliet-instabiliteit (MSI-H) dat is gevorderd tijdens of na eerdere behandeling met een platinabevattend regime.

De dMMR/MSI-H-status van de tumor wordt bepaald met een gevalideerde methode zoals immunohistochemie (IHC), polymerasekettingreactie (PCR) of next-generation sequencing (NGS).

• Overgevoeligheid voor dostarlimab of voor een van de hulpstoffen (trinatriumcitraatdihydraat, citroenzuurmonohydraat, L-argininehydrochloride, natriumchloride, polysorbaat 80).

Dostarlimab wordt het vaakst in verband gebracht met immuungerelateerde bijwerkingen. De meeste ervan, ook de ernstige, verdwenen zodra een passende medische behandeling was gestart of dostarlimab was stopgezet. De hieronder genoemde frequenties zijn afkomstig van twee groepen: 605 patiënten met endometriumcarcinoom of andere gevorderde solide tumoren die dostarlimab alleen kregen in de GARNET-studie (mediane behandelduur 24 weken), en 241 patiënten met primair gevorderd of recidiverend endometriumcarcinoom die het samen met carboplatine en paclitaxel kregen in de RUBY-studie (mediane behandelduur 43 weken). Alle ongewenste voorvallen worden meegeteld, ongeacht de oorzaak.

Bij monotherapie waren de meest voorkomende reacties (meer dan 10%) anemie (28,6%), diarree (26,0%), misselijkheid (25,8%), braken (19,0%), artralgie (17,0%), pruritus (14,2%), huiduitslag (13,2%), koorts (12,4%), verhoogd aspartaataminotransferase (11,2%) en hypothyreoïdie (11,2%). De behandeling werd bij 6,3% van de patiënten definitief gestaakt vanwege bijwerkingen, en 11,2% had ernstige reacties, de meeste daarvan immuungerelateerd. Met carboplatine en paclitaxel waren de meest voorkomende reacties (10% of meer) huiduitslag (23,2%), maculopapulaire huiduitslag (14,5%), hypothyreoïdie (14,5%), koorts (12,9%), verhoogd alanineaminotransferase (12,9%), verhoogd aspartaataminotransferase (12,0%) en droge huid (10,0%); 5,0% stopte definitief, 5,8% had ernstige reacties en de meest voorkomende ernstige reactie (meer dan 1%) was koorts (2,9%).

Zeer vaak (≥1/10): met dostarlimab alleen anemie (waaronder auto-immuunhemolytische anemie), hypothyreoïdie, diarree, misselijkheid, braken, huiduitslag, pruritus, artralgie, koorts en verhoogde transaminasen; met carboplatine en paclitaxel hypothyreoïdie, huiduitslag (waaronder maculopapulaire huiduitslag), droge huid, koorts en verhoogd alanine- en aspartaataminotransferase.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): met dostarlimab alleen hyperthyreoïdie, bijnierinsufficiëntie, pneumonitis (waaronder interstitiële longziekte), colitis, pancreatitis, gastritis, hepatitis, myalgie, koude rillingen en infusiegerelateerde reacties (waaronder overgevoeligheid); met carboplatine en paclitaxel hyperthyreoïdie, pneumonitis, colitis en pancreatitis.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): met dostarlimab alleen thyreoïditis, hypofysitis, diabetes mellitus type 1, diabetische ketoacidose, encefalitis, myasthenia gravis, uveïtis, oesofagitis, syndroom van Stevens-Johnson, immuungerelateerde artritis, polymyalgia rheumatica, immuungerelateerde myositis en nefritis; met carboplatine en paclitaxel thyreoïditis, bijnierinsufficiëntie, diabetes mellitus type 1, myasthenisch syndroom, syndroom van Guillain-Barré, uveïtis, myocarditis, immuungerelateerde gastritis, gastro-intestinale vasculitis, immuungerelateerde artritis, myositis en systemisch inflammatoir responssyndroom.

Een aantal van de vermeldingen voor de combinatie, zoals myocarditis, syndroom van Guillain-Barré, myasthenisch syndroom en systemisch inflammatoir responssyndroom, omvat voorvallen die zijn vastgesteld in andere klinische studies met dostarlimab bij patiënten met solide tumoren.

Immuungerelateerde reacties. In de gepoolde monotherapiegegevens (605 patiënten) werden immuungerelateerde reacties meegeteld wanneer ze graad 2 of hoger bereikten. Daartoe behoorden hypothyreoïdie bij 7,6% (alle graad 2), artralgie bij 5,6%, huiduitslag bij 5,1% (graad 3 bij 1,5%), pneumonitis bij 2,3% (graad 3 bij 0,8%, graad 4 bij 0,2%; definitieve stopzetting bij 1,3%), hyperthyreoïdie bij 2,3%, colitis bij 1,3%, bijnierinsufficiëntie bij 1,2%, infusiegerelateerde reacties inclusief overgevoeligheid bij 1,0%, hepatitis bij 0,5% (alle graad 3), thyreoïditis bij 0,5% en nefritis bij 0,5%. Anti-geneesmiddelantilichamen ontstonden tijdens de behandeling bij 2,5% van 315 evalueerbare patiënten in GARNET (neutraliserende antilichamen bij 1,3%) en bij geen van de 225 evalueerbare patiënten in RUBY, zonder aanwijzing voor een effect op de werkzaamheid of veiligheid.

De veiligheid verschilde over het geheel genomen niet tussen patiënten van 65 jaar of ouder en jongere patiënten. Andere immuuncheckpointremmers zijn in verband gebracht met coeliakie en exocriene pancreasinsufficiëntie, die ook bij dostarlimab zouden kunnen optreden.

Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd met dostarlimab, en de SmPC noemt geen specifiek geneesmiddel dat interacteert.

• Cytochroom P450 en transporters: monoklonale antilichamen zoals dostarlimab zijn geen substraten van cytochroom P450-enzymen of van transporters van werkzame stoffen, dus een farmacokinetische interactie met geneesmiddelen met een laag molecuulgewicht wordt niet verwacht.
• Cytokinen: dostarlimab is geen cytokine en moduleert cytokinen waarschijnlijk niet.
• Klaring van antilichamen: er is geen bewijs voor een interactie die wordt bemiddeld door de niet-specifieke, lysosomale klaring van antilichamen.
• Carboplatine en paclitaxel: bij gelijktijdige toediening was de klaring van dostarlimab ongeveer 7,8% lager, zonder betekenisvol effect op de blootstelling.

De behandeling moet worden gestart en gecontroleerd door specialisten met ervaring in de behandeling van kanker. Dostarlimab is uitsluitend bestemd voor intraveneuze infusie: het wordt vóór gebruik verdund en met een infuuspomp gedurende 30 minuten toegediend. Het mag niet worden toegediend als intraveneuze push of bolusinjectie. Wanneer de indicatie voor monotherapie van toepassing is, wordt de dMMR/MSI-H-tumorstatus vooraf met een gevalideerde test vastgesteld.

Dosis met carboplatine en paclitaxel

• 500 mg elke 3 weken samen met carboplatine en paclitaxel elke 3 weken gedurende 6 cycli, daarna 1.000 mg elke 6 weken als monotherapie voor alle latere cycli. De eerste dosis van 1.000 mg volgt 3 weken na de zesde cyclus.
• Dostarlimab wordt op dezelfde dag vóór carboplatine en paclitaxel gegeven. De SmPC’s van carboplatine en paclitaxel zijn van toepassing op hun eigen dosering.
• De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit, of gedurende maximaal 3 jaar.

Dosis als monotherapie

• 500 mg elke 3 weken gedurende 4 cycli, daarna 1.000 mg elke 6 weken voor alle latere cycli. De eerste dosis van 1.000 mg volgt 3 weken na de vierde cyclus.
• De behandeling wordt voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Dosisaanpassingen

• Dosisverlaging wordt niet aanbevolen. De toediening kan worden uitgesteld of gestaakt op basis van de individuele veiligheid en verdraagzaamheid; de SmPC bevat een tabel met aanbevolen maatregelen bij specifieke immuungerelateerde reacties.
• Immuungerelateerde reacties worden behandeld door dostarlimab uit te stellen of definitief te staken en corticosteroïden te geven (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen). Elke terugkerende immuungerelateerde reactie van graad 3 en elke reactie van graad 4 leidt tot definitieve stopzetting, behalve endocrinopathieën die onder controle zijn met vervangende hormonen en tenzij de tabel in de SmPC anders vermeldt.
• Bij een ernstige (graad 3) of levensbedreigende (graad 4) infusiegerelateerde reactie wordt de infusie gestopt en de behandeling definitief gestaakt.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen: geen dosisaanpassing bij patiënten van 65 jaar of ouder; de klinische gegevens zijn beperkt bij patiënten van 75 jaar of ouder.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte of matige stoornis; beperkte gegevens bij ernstige stoornis of terminale nierziekte met dialyse.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte stoornis; beperkte gegevens bij matige en geen bij ernstige stoornis.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid beneden de 18 jaar zijn niet vastgesteld. Een studie van dostarlimab met niraparib bij kinderen van 5 tot jonger dan 18 jaar met recidiverende of refractaire solide tumoren (buiten de toegelaten indicaties) was te beperkt om aan te tonen dat de voordelen opwegen tegen de risico’s.

Traceerbaarheid

De handelsnaam en het batchnummer van elke toegediende dosis moeten duidelijk worden vastgelegd.

Immuungerelateerde bijwerkingen

• Reikwijdte: immuungerelateerde reacties kunnen ernstig of fataal zijn, kunnen elk orgaan of weefsel en meer dan één lichaamssysteem tegelijk treffen en treden meestal tijdens de behandeling op, maar kunnen ook optreden nadat deze is gestopt.
• Controle: patiënten worden gecontroleerd op symptomen en tekenen. Bloedbeeld en klinische chemie, waaronder lever-, nier- en schildklierfunctie, worden bij aanvang en periodiek gecontroleerd. Een vermoedelijke reactie vereist adequate beoordeling, waaronder raadpleging van een specialist.
• Behandeling: afhankelijk van de ernst wordt dostarlimab uitgesteld of definitief gestaakt en worden corticosteroïden (1 tot 2 mg/kg/dag prednison of equivalent) of een andere geschikte therapie gegeven. Zodra de reactie is verbeterd tot graad 1 of lager, wordt het corticosteroïd in 1 maand of langer afgebouwd. Als corticosteroïden de reactie niet onder controle brengen, kunnen andere systemische immunosuppressiva worden overwogen. Bij endocrinopathieën wordt zo nodig hormoonsuppletie gegeven.
• Definitieve stopzetting: elke terugkerende immuungerelateerde reactie van graad 3 en elke reactie van graad 4, behalve endocrinopathieën die onder controle zijn met vervangende hormonen en tenzij de tabel in de SmPC anders vermeldt.

Orgaanspecifieke immuungerelateerde reacties

• Pneumonitis: patiënten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen; vermoedelijke pneumonitis wordt bevestigd met beeldvorming en andere oorzaken worden uitgesloten.
• Colitis: patiënten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen; de behandeling omvat aanpassing van de behandeling, middelen tegen diarree en corticosteroïden.
• Hepatitis: de leverfunctie wordt periodiek gecontroleerd zoals klinisch geïndiceerd.
• Endocrinopathieën: hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, thyreoïditis, hypofysitis, diabetes mellitus type 1 (waaronder diabetische ketoacidose) en bijnierinsufficiëntie zijn gemeld. De schildklierfunctie wordt vóór en periodiek tijdens de behandeling gecontroleerd, hypothyreoïdie kan op hyperthyreoïdie volgen en patiënten worden op tekenen van bijnierinsufficiëntie in de gaten gehouden.
• Nefritis: de nierfunctie wordt gecontroleerd.
• Huidreacties: immuungerelateerde huiduitslag, waaronder pemfigoïd, is gemeld. Het syndroom van Stevens-Johnson, dat levensbedreigend of fataal kan zijn, is gemeld bij dostarlimab en toxische epidermale necrolyse bij PD-1-remmers. Patiënten moeten de tekenen van ernstige huidreacties kennen en direct medisch advies inwinnen; vermoedelijke gevallen worden doorverwezen naar een specialist. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die een ernstige of levensbedreigende huidreactie hadden bij andere immunostimulerende antikankermiddelen.
• Artralgie: patiënten worden gecontroleerd en andere oorzaken worden uitgesloten wanneer immuungerelateerde artralgie wordt vermoed.
• Overige reacties: myositis, myocarditis, encefalitis, demyeliniserende neuropathie (waaronder het syndroom van Guillain-Barré) en sarcoïdose kunnen optreden. Encefalitis, auto-immuunhemolytische anemie, pancreatitis, iridocyclitis en uveïtis zijn gemeld bij minder dan 1% van de patiënten bij monotherapie.

Infusiegerelateerde reacties

Infusiegerelateerde reacties kunnen optreden en kunnen ernstig zijn. Bij een ernstige (graad 3) of levensbedreigende (graad 4) reactie wordt de infusie gestopt en de behandeling definitief gestaakt.

Transplantatiepatiënten en stamceltransplantatie

• Solide-orgaantransplantatie: na het in de handel brengen is afstoting gemeld bij patiënten die met PD-1-remmers werden behandeld, en dostarlimab kan het risico verhogen. Het voordeel wordt afgewogen tegen het risico op orgaanafstoting.
• Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie: fatale en andere ernstige complicaties kunnen optreden bij patiënten die vóór of na een PD-1/PD-L1-blokkerend antilichaam een transplantatie kregen, waaronder graft-versus-hostziekte (hyperacuut, acuut en chronisch), hepatische veno-occlusieve ziekte na conditionering met verminderde intensiteit en steroïdafhankelijk febriel syndroom zonder aangetoonde infectieuze oorzaak. Patiënten worden nauwlettend gevolgd en het voordeel en het risico van het antilichaam worden afgewogen.

Van de studies uitgesloten patiënten

De GARNET-studie sloot onder meer patiënten uit met een ECOG-performancestatus van 2 of hoger, ongecontroleerde metastasen in het centrale zenuwstelsel of carcinomateuze meningitis, andere maligniteiten binnen 2 jaar, immuundeficiëntie of immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen, actieve hiv-, hepatitis B- of hepatitis C-infectie, actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was, een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of een levend vaccin binnen 14 dagen. De RUBY-studie sloot onder meer patiënten uit met een gelijktijdige of recente andere maligniteit, ongecontroleerde metastasen in het centrale zenuwstelsel, bekende hiv-infectie of actieve hepatitis B of C, immuundeficiëntie of immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen, een ernstige ongecontroleerde medische aandoening of actieve infectie waarvoor systemische therapie nodig was, en een levend vaccin vanaf 30 dagen vóór de eerste dosis tot 180 dagen na de laatste. Na zorgvuldige afweging van het mogelijke extra risico kan dostarlimab bij dergelijke patiënten worden gebruikt met passende medische begeleiding.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens de behandeling en tot 4 maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er zijn geen of beperkte gegevens. Vanwege het werkingsmechanisme kan dostarlimab schade aan de foetus veroorzaken: remming van de PD-1/PD-L1-route kan het risico op immuungerelateerde afstoting van de zich ontwikkelende foetus verhogen, wat leidt tot foetale sterfte, en IgG4-antilichamen passeren de placenta. Het wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen effectieve anticonceptie gebruiken. Voortplantingsstudies bij dieren zijn niet uitgevoerd.
• Borstvoeding: het is niet bekend of dostarlimab in de moedermelk wordt uitgescheiden, en een risico voor de pasgeborene kan niet worden uitgesloten. Het mag niet worden gebruikt tijdens borstvoeding, die gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis moet worden vermeden.
• Vruchtbaarheid: vruchtbaarheidsstudies zijn niet uitgevoerd.

Polysorbaat 80 en natrium

• Elke dosis bevat polysorbaat 80 (2 mg per injectieflacon), dat allergische reacties kan veroorzaken.
• Elke dosis van 500 mg bevat minder dan 1 mmol (23 mg) natrium, dat wil zeggen dat het in wezen natriumvrij is. Het kan worden verdund in een natriumchlorideoplossing van 9 mg/ml (0,9%), wat van belang is voor patiënten met een natriumbeperkt dieet.

Effecten op de rijvaardigheid

Dostarlimab heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.

De injectieflacons in de koelkast bewaren bij 2–8 °C. Niet in de vriezer bewaren. De injectieflacon in de oorspronkelijke verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Dostarlimab is een product voor de koudeketen, daarom moet de temperatuur tijdens transport en opslag binnen dit bereik worden gehouden. Elke doos bevat één glazen injectieflacon van 10 ml. Voor bewaring na verdunning, zie Houdbaarheid.

• Ongeopende injectieflacon: 5 jaar.
• Na verdunning: chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 96 uur bij 2–8 °C gevolgd door 6 uur bij kamertemperatuur (tot 25 °C), gerekend vanaf de bereiding tot het einde van de toediening.
• Uit microbiologisch oogpunt moet het verdunde product onmiddellijk worden gebruikt. Gebeurt dat niet, dan zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker; deze zouden normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C of 6 uur bij kamertemperatuur (tot 25 °C), tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden heeft plaatsgevonden.
• De verdunde oplossing mag niet worden ingevroren. Indien gekoeld bewaard, moet ze vóór gebruik kamertemperatuur bereiken.

Uitsluitend op recept (Rx), onder beperkt medisch recept (Bijlage II B): de behandeling wordt gestart en gecontroleerd door een specialist met ervaring in de behandeling van kanker. Dostarlimab wordt als intraveneuze infusie in een ziekenhuis of kliniek gegeven en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, met koudeketenlevering bij 2–8 °C.