Достарлімаб

Достарлімаб — гуманізоване моноклональне антитіло IgG4, одержане за технологією рекомбінантної ДНК у клітинах яєчників китайського хом’ячка. Він діє на рецептор PD-1 — імунну контрольну точку на Т-клітинах, яку пухлини можуть використовувати, щоб послабити імунну атаку; блокування цього рецептора дає змогу Т-клітинам знову діяти проти раку. У ЄС він застосовується при раку ендометрія: разом із хіміотерапією при первинному поширеному або рецидивному захворюванні та окремо при пухлинах з дефіцитом репарації помилково спарених нуклеотидів (dMMR) або високою мікросателітною нестабільністю (MSI-H).

Механізм дії

• Блокада PD-1: достарлімаб зв’язується з рецептором PD-1 і запобігає його взаємодії з двома лігандами — PD-L1 та PD-L2.
• Реактивація Т-клітин: зв’язування PD-1 цими лігандами стримує проліферацію Т-клітин і вироблення цитокінів. Блокада цього шляху відновлює функції Т-клітин, такі як проліферація, вироблення цитокінів і цитотоксична активність, та посилює протипухлинні імунні відповіді. У пухлинних моделях на мишах із інтактною імунною системою блокада PD-1 зменшувала ріст пухлини.
• Дефіцит репарації помилково спарених нуклеотидів: пухлини з dMMR або MSI-H можуть підвищувати експресію лігандів PD-1, тому цей шлях є особливою мішенню при таких видах раку. Для показання в монотерапії статус пухлини необхідно встановити за допомогою валідованого тесту.
• Імуноопосередковані ефекти: шлях PD-1 також допомагає стримувати імунні відповіді проти нормальних тканин, тому його блокада може спричиняти імуноопосередковані побічні реакції в будь-якому органі (див. «Особливі застереження»).

Фармакокінетика

• Абсорбція: незастосовно, оскільки достарлімаб вводять у вену шляхом інфузії. Пікова концентрація та загальна експозиція зростають приблизно пропорційно дозі. За рекомендованих схем мінімальна концентрація накопичується приблизно вдвічі, що відповідає термінальному періоду напіввиведення, а експозиція подібна при застосуванні достарлімабу окремо та разом із карбоплатином і паклітакселом.
• Розподіл: середній об’єм розподілу в рівноважному стані становить близько 5,8 л.
• Метаболізм: як антитіло IgG4, достарлімаб, як очікується, розщеплюється в лізосомах до невеликих пептидів, амінокислот і невеликих вуглеводів, які або виводяться нирками, або повертаються до пулу поживних речовин організму. Він не є субстратом ферментів цитохрому P450 чи активних транспортерів.
• Виведення: середній кліренс у рівноважному стані становить близько 0,007 л/год, а період напіввиведення — близько 23,2 дня. При застосуванні з карбоплатином і паклітакселом кліренс був приблизно на 7,8% нижчим, без значущого впливу на експозицію.
• Експозиція та відповідь: подвоєння експозиції не призводило до клінічно значущих відмінностей в ефективності чи безпеці, а повна зайнятість рецепторів PD-1 зберігалася протягом усього інтервалу між введеннями за рекомендованих схем.
• Особливі групи: коригування дози не рекомендується залежно від віку (65 років і старше), при нирковій недостатності легкого або помірного ступеня та при печінковій недостатності легкого ступеня. Дані обмежені у пацієнтів віком 75 років і старше, при тяжкій нирковій недостатності або термінальній стадії хвороби нирок на діалізі та при помірній печінковій недостатності й відсутні при тяжкій печінковій недостатності.

• Лікування першої лінії первинного поширеного або рецидивного раку ендометрія (РЕ): у комбінації з карбоплатином і паклітакселом у дорослих, яким показана системна терапія.
• Рак ендометрія з dMMR/MSI-H після терапії препаратами платини: у монотерапії у дорослих із рецидивним або поширеним РЕ з дефіцитом репарації помилково спарених нуклеотидів (dMMR) або високою мікросателітною нестабільністю (MSI-H), що прогресував під час або після попереднього лікування схемою з препаратом платини.

Статус dMMR/MSI-H пухлини визначають за допомогою валідованого методу, такого як імуногістохімія (ІГХ), полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) або секвенування нового покоління (NGS).

• Гіперчутливість до достарлімабу або до будь-якої з допоміжних речовин (тринатрію цитрат дигідрат, лимонної кислоти моногідрат, L-аргініну гідрохлорид, натрію хлорид, полісорбат 80).

Достарлімаб найчастіше пов’язаний з імуноопосередкованими побічними реакціями. Більшість із них, зокрема тяжкі, минули після початку відповідного медичного лікування або відміни достарлімабу. Наведена нижче частота отримана за двома групами: 605 пацієнтів із раком ендометрія або іншими поширеними солідними пухлинами, які отримували достарлімаб окремо в дослідженні GARNET (медіана лікування 24 тижні), та 241 пацієнт із первинним поширеним або рецидивним раком ендометрія, які отримували його разом із карбоплатином і паклітакселом у дослідженні RUBY (медіана лікування 43 тижні). Враховано всі побічні явища, незалежно від їхньої причини.

При монотерапії найчастішими реакціями (понад 10%) були анемія (28,6%), діарея (26,0%), нудота (25,8%), блювання (19,0%), артралгія (17,0%), свербіж (14,2%), висип (13,2%), лихоманка (12,4%), підвищення активності аспартатамінотрансферази (11,2%) та гіпотиреоз (11,2%). Лікування було остаточно припинено через побічні реакції у 6,3% пацієнтів, а серйозні реакції виникли у 11,2%, більшість із них — імуноопосередковані. При застосуванні з карбоплатином і паклітакселом найчастішими реакціями (10% і більше) були висип (23,2%), макулопапульозний висип (14,5%), гіпотиреоз (14,5%), лихоманка (12,9%), підвищення активності аланінамінотрансферази (12,9%), підвищення активності аспартатамінотрансферази (12,0%) та сухість шкіри (10,0%); у 5,0% лікування було остаточно припинено, у 5,8% виникли серйозні реакції, а найчастішою серйозною реакцією (понад 1%) була лихоманка (2,9%).

Дуже часті (≥1/10): при застосуванні достарлімабу окремо — анемія (зокрема аутоімунна гемолітична анемія), гіпотиреоз, діарея, нудота, блювання, висип, свербіж, артралгія, лихоманка та підвищення активності трансаміназ; при застосуванні з карбоплатином і паклітакселом — гіпотиреоз, висип (зокрема макулопапульозний висип), сухість шкіри, лихоманка та підвищення активності аланінамінотрансферази й аспартатамінотрансферази.

Часті (≥1/100 до <1/10): при застосуванні достарлімабу окремо — гіпертиреоз, недостатність надниркових залоз, пневмоніт (зокрема інтерстиціальне захворювання легень), коліт, панкреатит, гастрит, гепатит, міалгія, озноб та інфузійні реакції (зокрема гіперчутливість); при застосуванні з карбоплатином і паклітакселом — гіпертиреоз, пневмоніт, коліт і панкреатит.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): при застосуванні достарлімабу окремо — тиреоїдит, гіпофізит, цукровий діабет 1 типу, діабетичний кетоацидоз, енцефаліт, міастенія гравіс, увеїт, езофагіт, синдром Стівенса-Джонсона, імуноопосередкований артрит, ревматична поліміалгія, імуноопосередкований міозит і нефрит; при застосуванні з карбоплатином і паклітакселом — тиреоїдит, недостатність надниркових залоз, цукровий діабет 1 типу, міастенічний синдром, синдром Гієна-Барре, увеїт, міокардит, імуноопосередкований гастрит, васкуліт шлунково-кишкового тракту, імуноопосередкований артрит, міозит і синдром системної запальної відповіді.

Деякі з пунктів для комбінації, такі як міокардит, синдром Гієна-Барре, міастенічний синдром і синдром системної запальної відповіді, включають явища, виявлені в інших клінічних дослідженнях достарлімабу у пацієнтів із солідними пухлинами.

Імуноопосередковані реакції. В об’єднаних даних щодо монотерапії (605 пацієнтів) імуноопосередковані реакції враховувалися при досягненні ступеня 2 і вище. До них належали гіпотиреоз у 7,6% (усі ступеня 2), артралгія у 5,6%, висип у 5,1% (ступеня 3 у 1,5%), пневмоніт у 2,3% (ступеня 3 у 0,8%, ступеня 4 у 0,2%; остаточне припинення лікування у 1,3%), гіпертиреоз у 2,3%, коліт у 1,3%, недостатність надниркових залоз у 1,2%, інфузійні реакції, зокрема гіперчутливість, у 1,0%, гепатит у 0,5% (усі ступеня 3), тиреоїдит у 0,5% та нефрит у 0,5%. Антитіла до препарату з’явилися під час лікування у 2,5% із 315 пацієнтів, придатних для оцінки, в дослідженні GARNET (нейтралізуючі антитіла у 1,3%) і в жодного із 225 пацієнтів, придатних для оцінки, в дослідженні RUBY, без ознак впливу на ефективність чи безпеку.

Безпека загалом не відрізнялася між пацієнтами віком 65 років і старше та молодшими пацієнтами. Інші інгібітори імунних контрольних точок пов’язували з целіакією та екзокринною недостатністю підшлункової залози, які можуть виникати й при застосуванні достарлімабу.

Дослідження взаємодій із достарлімабом не проводилися, і в SmPC не названо жодного конкретного лікарського засобу, що вступає у взаємодію.

• Цитохром P450 і транспортери: моноклональні антитіла, такі як достарлімаб, не є субстратами ферментів цитохрому P450 чи транспортерів активних речовин, тому фармакокінетична взаємодія з низькомолекулярними лікарськими засобами не очікується.
• Цитокіни: достарлімаб не є цитокіном, і малоймовірно, що він модулює цитокіни.
• Кліренс антитіл: немає даних про взаємодію, опосередковану неспецифічним лізосомальним кліренсом антитіл.
• Карбоплатин і паклітаксел: при спільному застосуванні кліренс достарлімабу був приблизно на 7,8% нижчим, без значущого впливу на експозицію.

Лікування мають розпочинати та проводити під наглядом лікарі-спеціалісти, які мають досвід лікування раку. Достарлімаб призначений лише для внутрішньовенної інфузії: його розводять перед застосуванням і вводять за допомогою інфузійного насоса протягом 30 хвилин. Його не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно. Якщо застосовується показання в монотерапії, статус пухлини dMMR/MSI-H попередньо встановлюють за допомогою валідованого тесту.

Доза разом із карбоплатином і паклітакселом

• 500 мг кожні 3 тижні разом із карбоплатином і паклітакселом кожні 3 тижні протягом 6 циклів, потім 1 000 мг кожні 6 тижнів у монотерапії для всіх наступних циклів. Перша доза 1 000 мг вводиться через 3 тижні після шостого циклу.
• Достарлімаб вводять перед карбоплатином і паклітакселом того самого дня. До їхнього власного дозування застосовуються SmPC карбоплатину та паклітакселу.
• Лікування продовжують до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності чи протягом не більше 3 років.

Доза в монотерапії

• 500 мг кожні 3 тижні протягом 4 циклів, потім 1 000 мг кожні 6 тижнів для всіх наступних циклів. Перша доза 1 000 мг вводиться через 3 тижні після четвертого циклу.
• Лікування продовжують до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Зміна дози

• Зменшення дози не рекомендується. Введення можна відкласти або припинити залежно від індивідуальної безпеки та переносимості; у SmPC наведено таблицю рекомендованих дій при окремих імуноопосередкованих реакціях.
• Імуноопосередковані реакції коригують призупиненням або остаточним припиненням застосування достарлімабу та призначенням кортикостероїдів (див. «Особливі застереження»). Будь-яка повторна імуноопосередкована реакція ступеня 3 і будь-яка реакція ступеня 4 призводять до остаточного припинення лікування, за винятком ендокринопатій, що контролюються замісними гормонами, і якщо в таблиці SmPC не зазначено іншого.
• При тяжкій (ступеня 3) або життєзагрозливій (ступеня 4) інфузійній реакції інфузію припиняють, а лікування остаточно скасовують.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку: коригування дози не потрібне у пацієнтів віком 65 років і старше; клінічні дані обмежені у пацієнтів віком 75 років і старше.
• Ниркова недостатність: коригування не потрібне при легкій або помірній недостатності; дані обмежені при тяжкій недостатності або термінальній стадії хвороби нирок на діалізі.
• Печінкова недостатність: коригування не потрібне при легкій недостатності; дані обмежені при помірній і відсутні при тяжкій недостатності.
• Діти та підлітки: безпека й ефективність у віці до 18 років не встановлені. Дослідження достарлімабу з нірапарибом у дітей віком від 5 до 18 років із рецидивними або рефрактерними солідними пухлинами (поза схваленими показаннями) було надто обмеженим, щоб показати, що користь переважає ризики.

Простежуваність

Торгову назву та номер серії кожної введеної дози слід чітко записувати.

Імуноопосередковані побічні реакції

• Обсяг: імуноопосередковані реакції можуть бути тяжкими або летальними, можуть вражати будь-який орган чи тканину та кілька систем організму одночасно, зазвичай виникають під час лікування, але можуть з’являтися й після його завершення.
• Спостереження: за пацієнтами спостерігають для виявлення симптомів і ознак. Аналізи крові та клініко-біохімічні показники, зокрема функцію печінки, нирок і щитоподібної залози, перевіряють на початку та періодично. При підозрі на реакцію потрібне адекватне обстеження, зокрема консультація спеціаліста.
• Лікування: залежно від тяжкості достарлімаб призупиняють або остаточно припиняють і призначають кортикостероїди (від 1 до 2 мг/кг/добу преднізону або еквівалента) чи іншу відповідну терапію. Після покращення реакції до ступеня 1 або нижче кортикостероїд поступово відміняють протягом 1 місяця або довше. Якщо кортикостероїди не контролюють реакцію, можна розглянути інші системні імунодепресанти. При ендокринопатіях за потреби призначають замісну гормональну терапію.
• Остаточне припинення лікування: будь-яка повторна імуноопосередкована реакція ступеня 3 і будь-яка реакція ступеня 4, за винятком ендокринопатій, що контролюються замісними гормонами, і якщо в таблиці SmPC не зазначено іншого.

Імуноопосередковані реакції з боку окремих органів

• Пневмоніт: за пацієнтами спостерігають для виявлення ознак і симптомів; передбачуваний пневмоніт підтверджують візуалізаційними дослідженнями та виключають інші причини.
• Коліт: за пацієнтами спостерігають для виявлення ознак і симптомів; лікування включає зміну схеми лікування, протидіарейні засоби та кортикостероїди.
• Гепатит: функцію печінки періодично контролюють за клінічними показаннями.
• Ендокринопатії: повідомлялося про гіпотиреоз, гіпертиреоз, тиреоїдит, гіпофізит, цукровий діабет 1 типу (зокрема діабетичний кетоацидоз) і недостатність надниркових залоз. Функцію щитоподібної залози перевіряють до лікування та періодично під час нього, гіпотиреоз може слідувати за гіпертиреозом, а за пацієнтами спостерігають для виявлення ознак недостатності надниркових залоз.
• Нефрит: функцію нирок контролюють.
• Шкірні реакції: повідомлялося про імуноопосередкований висип, зокрема пемфігоїд. Синдром Стівенса-Джонсона, який може бути життєзагрозливим або летальним, відзначався при застосуванні достарлімабу, а токсичний епідермальний некроліз — при застосуванні інгібіторів PD-1. Пацієнти повинні знати ознаки тяжких шкірних реакцій і негайно звертатися по медичну допомогу; у разі підозри на такі випадки пацієнтів скеровують до спеціаліста. Рекомендується обережність у пацієнтів, у яких була тяжка або життєзагрозлива шкірна реакція на інші імуностимулювальні протипухлинні засоби.
• Артралгія: за пацієнтами спостерігають, а при підозрі на імуноопосередковану артралгію виключають інші причини.
• Інші реакції: можуть виникати міозит, міокардит, енцефаліт, демієлінізуюча нейропатія (зокрема синдром Гієна-Барре) та саркоїдоз. Енцефаліт, аутоімунна гемолітична анемія, панкреатит, іридоцикліт та увеїт відзначалися менш ніж у 1% пацієнтів при монотерапії.

Інфузійні реакції

Можуть виникати інфузійні реакції, зокрема тяжкі. При тяжкій (ступеня 3) або життєзагрозливій (ступеня 4) реакції інфузію припиняють, а лікування остаточно скасовують.

Реципієнти трансплантатів і трансплантація стовбурових клітин

• Трансплантація солідного органа: після виходу на ринок у пацієнтів, які отримували інгібітори PD-1, повідомлялося про відторгнення, і достарлімаб може підвищувати ризик. Користь зіставляють із ризиком відторгнення органа.
• Алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин: у пацієнтів, яким виконано трансплантацію до або після застосування антитіла, що блокує PD-1/PD-L1, можуть розвиватися летальні та інші серйозні ускладнення, зокрема реакція «трансплантат проти хазяїна» (надгостра, гостра та хронічна), печінкова веноокклюзійна хвороба після кондиціонування зі зниженою інтенсивністю та гарячковий синдром, що потребує застосування стероїдів, без встановленої інфекційної причини. За пацієнтами уважно спостерігають, а користь і ризик антитіла зіставляють.

Пацієнти, виключені з досліджень

З дослідження GARNET виключали, серед інших, пацієнтів із функціональним станом за шкалою ECOG 2 і більше, неконтрольованими метастазами в центральну нервову систему або карциноматозним менінгітом, іншими злоякісними пухлинами протягом 2 років, імунодефіцитом або імуносупресивною терапією протягом 7 днів, активною ВІЛ-інфекцією, інфекцією вірусом гепатиту B або гепатиту C, активним аутоімунним захворюванням, що потребувало системного лікування протягом останніх 2 років, інтерстиціальним захворюванням легень в анамнезі або живою вакциною протягом 14 днів. З дослідження RUBY виключали, серед інших, пацієнтів із супутньою або нещодавньою іншою злоякісною пухлиною, неконтрольованими метастазами в центральну нервову систему, відомою ВІЛ-інфекцією або активним гепатитом B чи C, імунодефіцитом або імуносупресивною терапією протягом 7 днів, серйозним неконтрольованим захворюванням або активною інфекцією, що потребує системної терапії, та живою вакциною за 30 днів до першої дози і до 180 днів після останньої. Після ретельної оцінки можливого додаткового ризику достарлімаб може застосовуватися у таких пацієнтів за належного медичного нагляду.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та до спливу 4 місяців після останньої дози.
• Вагітність: даних немає або вони обмежені. Через механізм дії достарлімаб може завдати шкоди плоду: інгібування шляху PD-1/PD-L1 може підвищити ризик імуноопосередкованого відторгнення плода, що розвивається, що призводить до загибелі плода, а антитіла IgG4 проникають крізь плаценту. Його застосування не рекомендується під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективну контрацепцію. Дослідження репродукції на тваринах не проводилися.
• Годування груддю: невідомо, чи виділяється достарлімаб у грудне молоко, і ризик для новонародженого не можна виключити. Його не слід застосовувати під час годування груддю, якого слід уникати протягом щонайменше 4 місяців після останньої дози.
• Фертильність: дослідження фертильності не проводилися.

Полісорбат 80 і натрій

• Кожна доза містить полісорбат 80 (2 мг на флакон), який може спричиняти алергічні реакції.
• Кожна доза 500 мг містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію, тобто практично не містить натрію. Її можна розводити в розчині натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%), що важливо для пацієнтів, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Достарлімаб не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Флакони зберігати в холодильнику при температурі 2–8 °C. Не заморожувати. Флакон слід зберігати в оригінальній картонній упаковці для захисту від світла. Достарлімаб — продукт холодового ланцюга, тому під час транспортування та зберігання температуру слід підтримувати в цих межах. У кожній упаковці один скляний флакон 10 мл. Про зберігання після розведення див. «Термін придатності».

• Невідкритий флакон: 5 років.
• Після розведення: хімічну та фізичну стабільність у процесі використання підтверджено протягом 96 годин при 2–8 °C з наступними 6 годинами при кімнатній температурі (до 25 °C), рахуючи від приготування до завершення введення.
• З мікробіологічної точки зору розведений препарат слід використати негайно. Якщо цього не зроблено, тривалість і умови зберігання в процесі використання — відповідальність користувача; зазвичай вони не мають перевищувати 24 годин при 2–8 °C або 6 годин при кімнатній температурі (до 25 °C), якщо тільки розведення не проводилося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.
• Розведений розчин не можна заморожувати. Якщо його зберігали в холодильнику, перед застосуванням він має досягти кімнатної температури.

Відпускається лише за рецептом (Rx), за рецептом лікаря з обмеженнями (Додаток II B): лікування розпочинає та проводить під наглядом лікар-спеціаліст, який має досвід лікування раку. Достарлімаб вводять шляхом внутрішньовенної інфузії в лікарні або клініці, тому його постачають до лікарні або клініки, де його вводять, із доставкою в холодовому ланцюзі при 2–8 °C.