Dostarlimab

Le dostarlimab est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG4 produit par la technique de l’ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois. Il agit sur le récepteur PD-1, un point de contrôle immunitaire des lymphocytes T que les tumeurs peuvent utiliser pour atténuer l’attaque immunitaire ; son blocage permet aux lymphocytes T d’agir de nouveau contre le cancer. Dans l’UE, il est utilisé dans le cancer de l’endomètre, en association à une chimiothérapie dans la maladie primaire avancée ou récidivante et seul dans les tumeurs présentant une déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR) ou une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H).

Mécanisme d’action

• Blocage de PD-1 : le dostarlimab se lie au récepteur PD-1 et l’empêche d’interagir avec ses deux ligands, PD-L1 et PD-L2.
• Réactivation des lymphocytes T : la liaison de ces ligands à PD-1 freine la prolifération des lymphocytes T et la production de cytokines. Le blocage de cette voie rétablit des fonctions des lymphocytes T comme la prolifération, la production de cytokines et l’activité cytotoxique, et renforce les réponses immunitaires antitumorales. Dans des modèles tumoraux murins dotés d’un système immunitaire intact, le blocage de PD-1 a réduit la croissance tumorale.
• Déficience du système de réparation des mésappariements : les tumeurs dMMR ou MSI-H peuvent augmenter leur expression des ligands de PD-1, de sorte que cette voie est une cible particulière dans ces cancers. Pour l’indication en monothérapie, le statut tumoral doit être établi à l’aide d’un test validé.
• Effets d’origine immunologique : la voie PD-1 contribue aussi à maintenir sous contrôle les réponses immunitaires dirigées contre les tissus normaux ; son blocage peut donc provoquer des effets indésirables d’origine immunologique dans n’importe quel organe (voir Précautions particulières).

Pharmacocinétique

• Absorption : sans objet, car le dostarlimab est perfusé dans une veine. La concentration maximale et l’exposition totale augmentent approximativement proportionnellement à la dose. Aux schémas recommandés, la concentration résiduelle s’accumule environ deux fois, en accord avec la demi-vie terminale, et l’exposition est similaire que le dostarlimab soit administré seul ou avec le carboplatine et le paclitaxel.
• Distribution : le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre est d’environ 5,8 l.
• Métabolisme : en tant qu’anticorps IgG4, le dostarlimab devrait être dégradé dans les lysosomes en petits peptides, acides aminés et petits glucides, qui sont soit éliminés par le rein, soit renvoyés dans le pool de nutriments de l’organisme. Il n’est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450 ni des transporteurs actifs.
• Élimination : la clairance moyenne à l’état d’équilibre est d’environ 0,007 l/h et la demi-vie d’environ 23,2 jours. La clairance était inférieure d’environ 7,8 % avec le carboplatine et le paclitaxel, sans effet notable sur l’exposition.
• Exposition et réponse : un doublement de l’exposition n’a pas entraîné de différences cliniquement significatives d’efficacité ou de sécurité, et l’occupation complète des récepteurs PD-1 a été maintenue pendant tout l’intervalle entre les doses aux schémas recommandés.
• Populations particulières : aucun ajustement posologique n’est recommandé en fonction de l’âge (65 ans ou plus), d’une insuffisance rénale légère ou modérée ou d’une insuffisance hépatique légère. Les données sont limitées chez les patients âgés de 75 ans ou plus, en cas d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance rénale terminale sous dialyse et en cas d’insuffisance hépatique modérée, et absentes en cas d’insuffisance hépatique sévère.

• Traitement de première ligne du cancer de l’endomètre (CE) primaire avancé ou récidivant : en association au carboplatine et au paclitaxel, chez les adultes candidats à un traitement systémique.
• Cancer de l’endomètre dMMR/MSI-H après un traitement par platine : en monothérapie, chez les adultes atteints d’un CE récidivant ou avancé avec déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR) ou instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) ayant progressé pendant ou après un traitement antérieur contenant du platine.

Le statut dMMR/MSI-H de la tumeur est déterminé par une méthode validée telle que l’immunohistochimie (IHC), la réaction en chaîne par polymérase (PCR) ou le séquençage de nouvelle génération (NGS).

• Hypersensibilité au dostarlimab ou à l’un des excipients (citrate de trisodium dihydraté, acide citrique monohydraté, chlorhydrate de L-arginine, chlorure de sodium, polysorbate 80).

Le dostarlimab est le plus souvent associé à des effets indésirables d’origine immunologique. La plupart d’entre eux, y compris les effets sévères, ont disparu une fois qu’un traitement médical approprié a été instauré ou que le dostarlimab a été arrêté. Les fréquences ci-dessous proviennent de deux groupes : 605 patients atteints d’un cancer de l’endomètre ou d’autres tumeurs solides avancées ayant reçu le dostarlimab seul dans l’étude GARNET (durée médiane de traitement de 24 semaines), et 241 patients atteints d’un cancer de l’endomètre primaire avancé ou récidivant l’ayant reçu avec le carboplatine et le paclitaxel dans l’étude RUBY (durée médiane de traitement de 43 semaines). Tous les événements indésirables sont comptés, quelle qu’en soit la cause.

En monothérapie, les effets les plus fréquents (plus de 10 %) ont été l’anémie (28,6 %), la diarrhée (26,0 %), les nausées (25,8 %), les vomissements (19,0 %), l’arthralgie (17,0 %), le prurit (14,2 %), l’éruption cutanée (13,2 %), la pyrexie (12,4 %), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (11,2 %) et l’hypothyroïdie (11,2 %). Le traitement a été arrêté définitivement en raison d’effets indésirables chez 6,3 % des patients, et 11,2 % ont eu des effets graves, pour la plupart d’origine immunologique. Avec le carboplatine et le paclitaxel, les effets les plus fréquents (10 % ou plus) ont été l’éruption cutanée (23,2 %), l’éruption maculo-papuleuse (14,5 %), l’hypothyroïdie (14,5 %), la pyrexie (12,9 %), l’augmentation de l’alanine aminotransférase (12,9 %), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (12,0 %) et la peau sèche (10,0 %) ; 5,0 % ont arrêté définitivement le traitement, 5,8 % ont eu des effets graves et l’effet grave le plus fréquent (plus de 1 %) a été la pyrexie (2,9 %).

Très fréquents (≥1/10) : avec le dostarlimab seul, anémie (y compris anémie hémolytique auto-immune), hypothyroïdie, diarrhée, nausées, vomissements, éruption cutanée, prurit, arthralgie, pyrexie et augmentation des transaminases ; avec le carboplatine et le paclitaxel, hypothyroïdie, éruption cutanée (y compris éruption maculo-papuleuse), peau sèche, pyrexie et augmentation de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : avec le dostarlimab seul, hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne, pneumopathie inflammatoire (y compris pneumopathie interstitielle diffuse), colite, pancréatite, gastrite, hépatite, myalgie, frissons et réactions liées à la perfusion (y compris hypersensibilité) ; avec le carboplatine et le paclitaxel, hyperthyroïdie, pneumopathie inflammatoire, colite et pancréatite.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : avec le dostarlimab seul, thyroïdite, hypophysite, diabète de type 1, acidocétose diabétique, encéphalite, myasthénie grave, uvéite, œsophagite, syndrome de Stevens-Johnson, arthrite d’origine immunologique, pseudopolyarthrite rhizomélique, myosite d’origine immunologique et néphrite ; avec le carboplatine et le paclitaxel, thyroïdite, insuffisance surrénalienne, diabète de type 1, syndrome myasthénique, syndrome de Guillain-Barré, uvéite, myocardite, gastrite d’origine immunologique, vascularite gastro-intestinale, arthrite d’origine immunologique, myosite et syndrome de réponse inflammatoire systémique.

Certaines des entrées relatives à l’association, comme la myocardite, le syndrome de Guillain-Barré, le syndrome myasthénique et le syndrome de réponse inflammatoire systémique, comprennent des événements identifiés dans d’autres essais cliniques du dostarlimab chez des patients atteints de tumeurs solides.

Réactions d’origine immunologique. Dans les données groupées de monothérapie (605 patients), les réactions d’origine immunologique ont été comptées lorsqu’elles atteignaient le grade 2 ou plus. Elles comprenaient l’hypothyroïdie chez 7,6 % (tous de grade 2), l’arthralgie chez 5,6 %, l’éruption cutanée chez 5,1 % (grade 3 chez 1,5 %), la pneumopathie inflammatoire chez 2,3 % (grade 3 chez 0,8 %, grade 4 chez 0,2 % ; arrêt définitif chez 1,3 %), l’hyperthyroïdie chez 2,3 %, la colite chez 1,3 %, l’insuffisance surrénalienne chez 1,2 %, les réactions liées à la perfusion, y compris l’hypersensibilité, chez 1,0 %, l’hépatite chez 0,5 % (tous de grade 3), la thyroïdite chez 0,5 % et la néphrite chez 0,5 %. Des anticorps anti-médicament sont apparus pendant le traitement chez 2,5 % de 315 patients évaluables dans GARNET (anticorps neutralisants chez 1,3 %) et chez aucun des 225 patients évaluables dans RUBY, sans signe d’effet sur l’efficacité ou la sécurité.

La sécurité ne différait pas globalement entre les patients âgés de 65 ans ou plus et les patients plus jeunes. D’autres inhibiteurs de points de contrôle immunitaires ont été associés à la maladie cœliaque et à l’insuffisance pancréatique exocrine, qui pourraient aussi survenir avec le dostarlimab.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec le dostarlimab, et le RCP ne cite aucun médicament interagissant précis.

• Cytochrome P450 et transporteurs : les anticorps monoclonaux tels que le dostarlimab ne sont pas des substrats des enzymes du cytochrome P450 ni des transporteurs de substances actives, de sorte qu’une interaction pharmacocinétique avec des médicaments de petite taille moléculaire n’est pas attendue.
• Cytokines : le dostarlimab n’est pas une cytokine et est peu susceptible de moduler les cytokines.
• Clairance des anticorps : il n’existe aucune preuve d’une interaction médiée par la clairance lysosomale non spécifique des anticorps.
• Carboplatine et paclitaxel : lorsqu’ils sont administrés ensemble, la clairance du dostarlimab était inférieure d’environ 7,8 %, sans effet notable sur l’exposition.

Le traitement doit être instauré et supervisé par des médecins spécialistes expérimentés dans le traitement du cancer. Le dostarlimab est réservé à la perfusion intraveineuse : il est dilué avant utilisation et administré à l’aide d’une pompe à perfusion sur 30 minutes. Il ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus. Lorsque l’indication en monothérapie s’applique, le statut tumoral dMMR/MSI-H est établi au préalable à l’aide d’un test validé.

Dose avec le carboplatine et le paclitaxel

• 500 mg toutes les 3 semaines avec le carboplatine et le paclitaxel toutes les 3 semaines pendant 6 cycles, puis 1 000 mg toutes les 6 semaines en monothérapie pour tous les cycles suivants. La première dose de 1 000 mg est administrée 3 semaines après le sixième cycle.
• Le dostarlimab est administré avant le carboplatine et le paclitaxel le même jour. Les RCP du carboplatine et du paclitaxel s’appliquent à leur propre posologie.
• Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable, ou pendant 3 ans au maximum.

Dose en monothérapie

• 500 mg toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis 1 000 mg toutes les 6 semaines pour tous les cycles suivants. La première dose de 1 000 mg est administrée 3 semaines après le quatrième cycle.
• Le traitement est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Modifications de la dose

• Une réduction de la dose n’est pas recommandée. L’administration peut être retardée ou arrêtée selon la sécurité et la tolérance individuelles ; le RCP contient un tableau des mesures recommandées pour des réactions d’origine immunologique spécifiques.
• Les réactions d’origine immunologique sont prises en charge en suspendant ou en arrêtant définitivement le dostarlimab et en administrant des corticoïdes (voir Précautions particulières). Toute réaction d’origine immunologique récurrente de grade 3 et toute réaction de grade 4 conduisent à l’arrêt définitif, sauf les endocrinopathies contrôlées par un traitement hormonal substitutif et sauf indication contraire du tableau du RCP.
• En cas de réaction liée à la perfusion sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), la perfusion est arrêtée et le traitement est définitivement interrompu.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement posologique chez les patients âgés de 65 ans ou plus ; les données cliniques sont limitées chez les patients âgés de 75 ans ou plus.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ou modérée ; données limitées en cas d’insuffisance sévère ou d’insuffisance rénale terminale sous dialyse.
• Insuffisance hépatique : aucun ajustement en cas d’insuffisance légère ; données limitées en cas d’insuffisance modérée et inexistantes en cas d’insuffisance sévère.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies. Une étude du dostarlimab avec le niraparib chez des enfants âgés de 5 à moins de 18 ans atteints de tumeurs solides récidivantes ou réfractaires (en dehors des indications autorisées) était trop limitée pour montrer que les bénéfices l’emportent sur les risques.

Traçabilité

Le nom commercial et le numéro de lot de chaque dose administrée doivent être clairement enregistrés.

Effets indésirables d’origine immunologique

• Étendue : les réactions d’origine immunologique peuvent être sévères ou d’issue fatale, peuvent toucher n’importe quel organe ou tissu et plusieurs systèmes de l’organisme à la fois, et surviennent généralement pendant le traitement mais peuvent aussi apparaître après son arrêt.
• Surveillance : les patients sont surveillés pour détecter les symptômes et les signes. La numération sanguine et la biochimie clinique, y compris les fonctions hépatique, rénale et thyroïdienne, sont contrôlées avant le traitement puis périodiquement. Une réaction suspectée nécessite une évaluation adéquate, y compris un avis spécialisé.
• Traitement : selon la sévérité, le dostarlimab est suspendu ou arrêté définitivement et des corticoïdes (1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) ou un autre traitement approprié sont administrés. Une fois que la réaction s’est améliorée au grade 1 ou moins, le corticoïde est diminué progressivement sur 1 mois ou plus. Si les corticoïdes ne contrôlent pas la réaction, d’autres immunosuppresseurs systémiques peuvent être envisagés. Un traitement hormonal substitutif est administré en cas d’endocrinopathie, selon les besoins.
• Arrêt définitif : toute réaction d’origine immunologique récurrente de grade 3 et toute réaction de grade 4, sauf les endocrinopathies contrôlées par un traitement hormonal substitutif et sauf indication contraire du tableau du RCP.

Réactions d’origine immunologique spécifiques d’organes

• Pneumopathie inflammatoire : les patients sont surveillés pour détecter les signes et symptômes ; une pneumopathie inflammatoire suspectée est confirmée par imagerie et les autres causes sont exclues.
• Colite : les patients sont surveillés pour détecter les signes et symptômes ; la prise en charge comprend la modification du traitement, des antidiarrhéiques et des corticoïdes.
• Hépatite : la fonction hépatique est surveillée périodiquement selon les indications cliniques.
• Endocrinopathies : hypothyroïdie, hyperthyroïdie, thyroïdite, hypophysite, diabète de type 1 (y compris acidocétose diabétique) et insuffisance surrénalienne ont été rapportés. La fonction thyroïdienne est contrôlée avant le traitement et périodiquement pendant celui-ci, une hypothyroïdie peut faire suite à une hyperthyroïdie, et les patients sont surveillés pour détecter des signes d’insuffisance surrénalienne.
• Néphrite : la fonction rénale est surveillée.
• Réactions cutanées : une éruption cutanée d’origine immunologique, y compris une pemphigoïde, a été rapportée. Le syndrome de Stevens-Johnson, qui peut engager le pronostic vital ou être d’issue fatale, a été rapporté avec le dostarlimab, et la nécrolyse épidermique toxique avec les inhibiteurs de PD-1. Les patients doivent connaître les signes des réactions cutanées sévères et consulter immédiatement un médecin ; les cas suspectés sont adressés à un spécialiste. La prudence est recommandée chez les patients ayant présenté une réaction cutanée sévère ou engageant le pronostic vital avec d’autres anticancéreux immunostimulants.
• Arthralgie : les patients sont surveillés, et les autres causes sont exclues lorsqu’une arthralgie d’origine immunologique est suspectée.
• Autres réactions : une myosite, une myocardite, une encéphalite, une neuropathie démyélinisante (y compris le syndrome de Guillain-Barré) et une sarcoïdose peuvent survenir. Une encéphalite, une anémie hémolytique auto-immune, une pancréatite, une iridocyclite et une uvéite ont été rapportées chez moins de 1 % des patients sous monothérapie.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion peuvent survenir et peuvent être sévères. En cas de réaction sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), la perfusion est arrêtée et le traitement est définitivement interrompu.

Receveurs de greffe et greffe de cellules souches

• Greffe d’organe solide : un rejet a été rapporté après la commercialisation chez des patients traités par des inhibiteurs de PD-1, et le dostarlimab peut augmenter le risque. Le bénéfice est mis en balance avec le risque de rejet d’organe.
• Greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques : des complications d’issue fatale et d’autres complications graves peuvent survenir chez les patients greffés avant ou après un anticorps bloquant PD-1/PD-L1, notamment la maladie du greffon contre l’hôte (suraiguë, aiguë et chronique), la maladie veino-occlusive hépatique après un conditionnement d’intensité réduite et un syndrome fébrile nécessitant des stéroïdes sans cause infectieuse identifiée. Les patients sont suivis de près et le bénéfice et le risque de l’anticorps sont mis en balance.

Patients exclus des études

L’étude GARNET a exclu, entre autres, les patients ayant un indice de performance ECOG de 2 ou plus, des métastases du système nerveux central non contrôlées ou une méningite carcinomateuse, une autre tumeur maligne dans les 2 ans, un déficit immunitaire ou un traitement immunosuppresseur dans les 7 jours, une infection active par le VIH, le virus de l’hépatite B ou de l’hépatite C, une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années, des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse, ou un vaccin vivant dans les 14 jours. L’étude RUBY a exclu, entre autres, les patients ayant une autre tumeur maligne concomitante ou récente, des métastases du système nerveux central non contrôlées, une infection connue par le VIH ou une hépatite B ou C active, un déficit immunitaire ou un traitement immunosuppresseur dans les 7 jours, une affection médicale grave non contrôlée ou une infection active nécessitant un traitement systémique, et un vaccin vivant de 30 jours avant la première dose jusqu’à 180 jours après la dernière. Après examen attentif du risque supplémentaire éventuel, le dostarlimab peut être utilisé avec une prise en charge médicale appropriée chez de tels patients.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 4 mois après la dernière dose.
• Grossesse : il n’existe pas de données ou elles sont limitées. En raison de son mécanisme d’action, le dostarlimab peut être nocif pour le fœtus : l’inhibition de la voie PD-1/PD-L1 peut augmenter le risque de rejet d’origine immunologique du fœtus en développement, entraînant la mort fœtale, et les anticorps IgG4 traversent le placenta. Il n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace. Aucune étude de reproduction animale n’a été réalisée.
• Allaitement : on ignore si le dostarlimab est excrété dans le lait maternel, et un risque pour le nouveau-né ne peut être exclu. Il ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement, qui doit être évité pendant au moins 4 mois après la dernière dose.
• Fertilité : aucune étude de fertilité n’a été réalisée.

Polysorbate 80 et sodium

• Chaque dose contient du polysorbate 80 (2 mg par flacon), qui peut provoquer des réactions allergiques.
• Chaque dose de 500 mg contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c’est-à-dire qu’elle est essentiellement sans sodium. Elle peut être diluée dans une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), ce qui importe pour les patients suivant un régime à teneur contrôlée en sodium.

Effets sur la conduite de véhicules

Le dostarlimab n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Conserver les flacons au réfrigérateur à 2–8 °C. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans son emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière. Le dostarlimab est un produit de la chaîne du froid ; la température doit donc rester dans cette plage pendant le transport et la conservation. Chaque boîte contient un flacon en verre de 10 ml. Pour la conservation après dilution, voir Durée de conservation.

• Flacon non ouvert : 5 ans.
• Après dilution : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 96 heures à 2–8 °C suivies de 6 heures à température ambiante (jusqu’à 25 °C), comptées de la préparation à la fin de l’administration.
• D’un point de vue microbiologique, le produit dilué doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, l’utilisateur est responsable des durées et conditions de conservation en cours d’utilisation, qui ne dépasseraient normalement pas 24 heures à 2–8 °C ou 6 heures à température ambiante (jusqu’à 25 °C), sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions d’asepsie contrôlées et validées.
• La solution diluée ne doit pas être congelée. Si elle a été réfrigérée, elle doit atteindre la température ambiante avant utilisation.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sous prescription médicale restreinte (Annexe II B) : le traitement est instauré et supervisé par un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement du cancer. Le dostarlimab est administré en perfusion intraveineuse à l’hôpital ou en clinique ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.