Dostarlimab

El dostarlimab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado producido mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino. Actúa sobre el receptor PD-1, un punto de control inmunitario de los linfocitos T que los tumores pueden utilizar para amortiguar el ataque inmunitario; al bloquearlo, los linfocitos T vuelven a poder actuar contra el cáncer. En la UE se utiliza en el cáncer de endometrio, junto con quimioterapia en la enfermedad primaria avanzada o recurrente y solo en los tumores con deficiencia en la reparación de apareamientos erróneos (dMMR) o inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H).

Mecanismo de acción

• Bloqueo de PD-1: el dostarlimab se une al receptor PD-1 e impide que interactúe con sus dos ligandos, PD-L1 y PD-L2.
• Reactivación de los linfocitos T: la unión de estos ligandos a PD-1 frena la proliferación de los linfocitos T y la producción de citocinas. El bloqueo de la vía restablece funciones de los linfocitos T como la proliferación, la producción de citocinas y la actividad citotóxica, y refuerza las respuestas inmunitarias antitumorales. En modelos tumorales en ratones con sistema inmunitario intacto, el bloqueo de PD-1 redujo el crecimiento tumoral.
• Deficiencia en la reparación de apareamientos erróneos: los tumores con dMMR o MSI-H pueden aumentar su expresión de los ligandos de PD-1, por lo que la vía es una diana especial en estos cánceres. Para la indicación en monoterapia, el estado del tumor debe establecerse con una prueba validada.
• Efectos inmunomediados: la vía PD-1 también ayuda a mantener bajo control las respuestas inmunitarias contra el tejido normal, por lo que su bloqueo puede causar reacciones adversas inmunomediadas en cualquier órgano (véase Precauciones especiales).

Farmacocinética

• Absorción: no procede, porque el dostarlimab se administra por perfusión en una vena. La concentración máxima y la exposición total aumentan aproximadamente en proporción a la dosis. Con las pautas recomendadas, la concentración mínima se acumula unas dos veces, en consonancia con la semivida terminal, y la exposición es similar tanto si el dostarlimab se administra solo como con carboplatino y paclitaxel.
• Distribución: el volumen de distribución medio en estado estacionario es de unos 5,8 l.
• Metabolismo: como anticuerpo IgG4, se espera que el dostarlimab se degrade en los lisosomas en péptidos pequeños, aminoácidos y carbohidratos pequeños, que se excretan por el riñón o se devuelven a la reserva de nutrientes del organismo. No es sustrato de las enzimas del citocromo P450 ni de transportadores activos.
• Eliminación: el aclaramiento medio en estado estacionario es de unos 0,007 l/h y la semivida de unos 23,2 días. El aclaramiento fue aproximadamente un 7,8 % menor con carboplatino y paclitaxel, sin un efecto significativo sobre la exposición.
• Exposición y respuesta: duplicar la exposición no produjo diferencias clínicamente significativas en la eficacia ni en la seguridad, y la ocupación completa del receptor PD-1 se mantuvo durante todo el intervalo de administración con las pautas recomendadas.
• Poblaciones especiales: no se recomienda ajustar la dosis por la edad (65 años o más), la insuficiencia renal leve o moderada ni la insuficiencia hepática leve. Los datos son limitados en pacientes de 75 años o más, en la insuficiencia renal grave o la enfermedad renal terminal en diálisis y en la insuficiencia hepática moderada, y no existen en la insuficiencia hepática grave.

• Tratamiento de primera línea del cáncer de endometrio (CE) primario avanzado o recurrente: en combinación con carboplatino y paclitaxel, en adultos candidatos a tratamiento sistémico.
• Cáncer de endometrio dMMR/MSI-H tras el tratamiento con platino: en monoterapia, en adultos con CE recurrente o avanzado con deficiencia en la reparación de apareamientos erróneos (dMMR) o inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) que ha progresado durante o después de un tratamiento previo con un régimen que contiene platino.

El estado dMMR/MSI-H del tumor se determina con un método validado, como la inmunohistoquímica (IHQ), la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o la secuenciación de nueva generación (NGS).

• Hipersensibilidad al dostarlimab o a alguno de los excipientes (citrato trisódico dihidrato, ácido cítrico monohidrato, hidrocloruro de L-arginina, cloruro de sodio, polisorbato 80).

El dostarlimab se asocia con mayor frecuencia a reacciones adversas inmunomediadas. La mayoría de ellas, incluidas las graves, se resolvieron una vez iniciado el tratamiento médico adecuado o retirado el dostarlimab. Las frecuencias que figuran a continuación proceden de dos grupos: 605 pacientes con cáncer de endometrio u otros tumores sólidos avanzados que recibieron dostarlimab solo en el estudio GARNET (mediana de tratamiento de 24 semanas) y 241 pacientes con cáncer de endometrio primario avanzado o recurrente que lo recibieron con carboplatino y paclitaxel en el estudio RUBY (mediana de tratamiento de 43 semanas). Se cuentan todos los acontecimientos adversos, sea cual sea su causa.

En monoterapia, las reacciones más frecuentes (más del 10 %) fueron anemia (28,6 %), diarrea (26,0 %), náuseas (25,8 %), vómitos (19,0 %), artralgia (17,0 %), prurito (14,2 %), erupción cutánea (13,2 %), pirexia (12,4 %), aspartato aminotransferasa aumentada (11,2 %) e hipotiroidismo (11,2 %). El tratamiento se suspendió definitivamente por reacciones adversas en el 6,3 % de los pacientes, y el 11,2 % presentó reacciones graves, la mayoría de ellas inmunomediadas. Con carboplatino y paclitaxel, las reacciones más frecuentes (10 % o más) fueron erupción cutánea (23,2 %), erupción maculopapular (14,5 %), hipotiroidismo (14,5 %), pirexia (12,9 %), alanina aminotransferasa aumentada (12,9 %), aspartato aminotransferasa aumentada (12,0 %) y piel seca (10,0 %); el 5,0 % suspendió el tratamiento definitivamente, el 5,8 % presentó reacciones graves y la reacción grave más frecuente (más del 1 %) fue la pirexia (2,9 %).

Muy frecuentes (≥1/10): con dostarlimab solo, anemia (incluida la anemia hemolítica autoinmune), hipotiroidismo, diarrea, náuseas, vómitos, erupción cutánea, prurito, artralgia, pirexia y aumento de las transaminasas; con carboplatino y paclitaxel, hipotiroidismo, erupción cutánea (incluida la erupción maculopapular), piel seca, pirexia y aumento de la alanina y la aspartato aminotransferasa.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): con dostarlimab solo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, neumonitis (incluida la enfermedad pulmonar intersticial), colitis, pancreatitis, gastritis, hepatitis, mialgia, escalofríos y reacciones relacionadas con la perfusión (incluida la hipersensibilidad); con carboplatino y paclitaxel, hipertiroidismo, neumonitis, colitis y pancreatitis.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): con dostarlimab solo, tiroiditis, hipofisitis, diabetes mellitus de tipo 1, cetoacidosis diabética, encefalitis, miastenia gravis, uveítis, esofagitis, síndrome de Stevens-Johnson, artritis inmunomediada, polimialgia reumática, miositis inmunomediada y nefritis; con carboplatino y paclitaxel, tiroiditis, insuficiencia suprarrenal, diabetes mellitus de tipo 1, síndrome miasténico, síndrome de Guillain-Barré, uveítis, miocarditis, gastritis inmunomediada, vasculitis gastrointestinal, artritis inmunomediada, miositis y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

Algunas de las entradas de la combinación, como la miocarditis, el síndrome de Guillain-Barré, el síndrome miasténico y el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, incluyen acontecimientos identificados en otros ensayos clínicos de dostarlimab en pacientes con tumores sólidos.

Reacciones inmunomediadas. En los datos agrupados de monoterapia (605 pacientes), las reacciones inmunomediadas se contaron cuando alcanzaron el grado 2 o superior. Incluyeron hipotiroidismo en el 7,6 % (todos de grado 2), artralgia en el 5,6 %, erupción cutánea en el 5,1 % (de grado 3 en el 1,5 %), neumonitis en el 2,3 % (de grado 3 en el 0,8 %, de grado 4 en el 0,2 %; suspensión definitiva en el 1,3 %), hipertiroidismo en el 2,3 %, colitis en el 1,3 %, insuficiencia suprarrenal en el 1,2 %, reacciones relacionadas con la perfusión, incluida la hipersensibilidad, en el 1,0 %, hepatitis en el 0,5 % (todas de grado 3), tiroiditis en el 0,5 % y nefritis en el 0,5 %. Aparecieron anticuerpos antifármaco durante el tratamiento en el 2,5 % de los 315 pacientes evaluables en GARNET (anticuerpos neutralizantes en el 1,3 %) y en ninguno de los 225 pacientes evaluables en RUBY, sin evidencia de efecto sobre la eficacia ni la seguridad.

La seguridad no difirió en general entre los pacientes de 65 años o más y los más jóvenes. Otros inhibidores de los puntos de control inmunitarios se han asociado con enfermedad celíaca e insuficiencia pancreática exocrina, que también podrían aparecer con el dostarlimab.

No se han realizado estudios de interacciones con el dostarlimab, y la ficha técnica no cita ningún medicamento concreto que interaccione.

• Citocromo P450 y transportadores: los anticuerpos monoclonales como el dostarlimab no son sustratos de las enzimas del citocromo P450 ni de los transportadores de principios activos, por lo que no se espera una interacción farmacocinética con medicamentos de molécula pequeña.
• Citocinas: el dostarlimab no es una citocina y es improbable que module las citocinas.
• Aclaramiento de anticuerpos: no hay evidencia de una interacción mediada por el aclaramiento lisosómico inespecífico de los anticuerpos.
• Carboplatino y paclitaxel: cuando se administran juntos, el aclaramiento del dostarlimab fue aproximadamente un 7,8 % menor, sin un efecto significativo sobre la exposición.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento del cáncer. El dostarlimab es solo para perfusión intravenosa: se diluye antes de su uso y se administra con una bomba de perfusión durante 30 minutos. No debe administrarse como inyección intravenosa rápida ni en bolo. Cuando se aplica la indicación en monoterapia, el estado dMMR/MSI-H del tumor se establece de antemano con una prueba validada.

Dosis con carboplatino y paclitaxel

• 500 mg cada 3 semanas junto con carboplatino y paclitaxel cada 3 semanas durante 6 ciclos y, después, 1.000 mg cada 6 semanas en monoterapia en todos los ciclos posteriores. La primera dosis de 1.000 mg se administra 3 semanas después del sexto ciclo.
• El dostarlimab se administra antes del carboplatino y el paclitaxel el mismo día. Las fichas técnicas del carboplatino y del paclitaxel se aplican a su propia posología.
• El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable, o hasta un máximo de 3 años.

Dosis en monoterapia

• 500 mg cada 3 semanas durante 4 ciclos y, después, 1.000 mg cada 6 semanas en todos los ciclos posteriores. La primera dosis de 1.000 mg se administra 3 semanas después del cuarto ciclo.
• El tratamiento continúa hasta la progresión de la enfermedad o la toxicidad inaceptable.

Modificaciones de la dosis

• No se recomienda reducir la dosis. La administración puede retrasarse o suspenderse según la seguridad y la tolerabilidad individuales; la ficha técnica contiene una tabla de acciones recomendadas para reacciones inmunomediadas específicas.
• Las reacciones inmunomediadas se tratan suspendiendo temporal o definitivamente el dostarlimab y administrando corticosteroides (véase Precauciones especiales). Toda reacción inmunomediada de grado 3 recurrente y toda de grado 4 conducen a la suspensión definitiva, excepto las endocrinopatías controladas con hormonas sustitutivas y salvo que la tabla de la ficha técnica indique otra cosa.
• En una reacción relacionada con la perfusión grave (grado 3) o potencialmente mortal (grado 4), se interrumpe la perfusión y se suspende definitivamente el tratamiento.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más; los datos clínicos son limitados en pacientes de 75 años o más.
• Insuficiencia renal: sin ajuste en la insuficiencia leve o moderada; datos limitados en la insuficiencia grave o la enfermedad renal terminal en diálisis.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste en la insuficiencia leve; datos limitados en la moderada y ninguno en la grave.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años. Un estudio de dostarlimab con niraparib en niños de 5 a menos de 18 años con tumores sólidos recurrentes o refractarios (fuera de las indicaciones autorizadas) fue demasiado limitado para demostrar que los beneficios superan los riesgos.

Trazabilidad

El nombre comercial y el número de lote de cada dosis administrada deben registrarse claramente.

Reacciones adversas inmunomediadas

• Alcance: las reacciones inmunomediadas pueden ser graves o mortales, pueden afectar a cualquier órgano o tejido y a más de un sistema del organismo a la vez, y suelen producirse durante el tratamiento, pero también pueden aparecer después de haberlo suspendido.
• Vigilancia: se vigila a los pacientes para detectar síntomas y signos. Se controlan el hemograma y la bioquímica clínica, incluida la función hepática, renal y tiroidea, al inicio y periódicamente. Una reacción sospechosa requiere una evaluación adecuada, incluida la consulta con un especialista.
• Tratamiento: según la gravedad, se suspende temporal o definitivamente el dostarlimab y se administran corticosteroides (1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente) u otro tratamiento adecuado. Cuando la reacción mejora a grado 1 o inferior, se reduce gradualmente el corticosteroide durante 1 mes o más. Si los corticosteroides no controlan la reacción, pueden considerarse otros inmunosupresores sistémicos. En las endocrinopatías se administra tratamiento hormonal sustitutivo según sea necesario.
• Suspensión definitiva: toda reacción inmunomediada de grado 3 recurrente y toda de grado 4, excepto las endocrinopatías controladas con hormonas sustitutivas y salvo que la tabla de la ficha técnica indique otra cosa.

Reacciones inmunomediadas específicas de órganos

• Neumonitis: se vigilan los signos y síntomas; la neumonitis sospechosa se confirma con pruebas de imagen y se descartan otras causas.
• Colitis: se vigilan los signos y síntomas; el tratamiento incluye modificaciones del tratamiento, antidiarreicos y corticosteroides.
• Hepatitis: la función hepática se vigila periódicamente según esté clínicamente indicado.
• Endocrinopatías: se han notificado hipotiroidismo, hipertiroidismo, tiroiditis, hipofisitis, diabetes mellitus de tipo 1 (incluida la cetoacidosis diabética) e insuficiencia suprarrenal. La función tiroidea se comprueba antes y periódicamente durante el tratamiento, el hipotiroidismo puede seguir al hipertiroidismo y se vigilan los signos de insuficiencia suprarrenal.
• Nefritis: se vigila la función renal.
• Reacciones cutáneas: se ha notificado erupción cutánea inmunomediada, incluido el penfigoide. Se ha notificado síndrome de Stevens-Johnson, que puede ser potencialmente mortal o mortal, con el dostarlimab, y necrólisis epidérmica tóxica con inhibidores de PD-1. Los pacientes deben conocer los signos de las reacciones cutáneas graves y buscar atención médica de inmediato; los casos sospechosos se derivan a un especialista. Se aconseja precaución en pacientes que hayan tenido una reacción cutánea grave o potencialmente mortal con otros antineoplásicos inmunoestimulantes.
• Artralgia: se vigila a los pacientes y se descartan otras causas cuando se sospecha una artralgia inmunomediada.
• Otras reacciones: pueden aparecer miositis, miocarditis, encefalitis, neuropatía desmielinizante (incluido el síndrome de Guillain-Barré) y sarcoidosis. Se notificaron encefalitis, anemia hemolítica autoinmune, pancreatitis, iridociclitis y uveítis en menos del 1 % de los pacientes en monoterapia.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Pueden producirse reacciones relacionadas con la perfusión, que pueden ser graves. En una reacción grave (grado 3) o potencialmente mortal (grado 4), se interrumpe la perfusión y se suspende definitivamente el tratamiento.

Receptores de trasplantes y trasplante de progenitores hematopoyéticos

• Trasplante de órgano sólido: se ha notificado rechazo tras la comercialización en pacientes tratados con inhibidores de PD-1, y el dostarlimab puede aumentar el riesgo. Se sopesa el beneficio frente al riesgo de rechazo del órgano.
• Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos: pueden producirse complicaciones mortales y otras complicaciones graves en pacientes trasplantados antes o después de un anticuerpo bloqueante de PD-1/PD-L1, incluida la enfermedad de injerto contra receptor (hiperaguda, aguda y crónica), la enfermedad venooclusiva hepática tras un acondicionamiento de intensidad reducida y el síndrome febril que requiere esteroides sin causa infecciosa identificada. Se vigila de cerca a los pacientes y se sopesan el beneficio y el riesgo del anticuerpo.

Pacientes excluidos de los estudios

El estudio GARNET excluyó, entre otros, a los pacientes con una puntuación de estado funcional ECOG de 2 o más, metástasis no controladas en el sistema nervioso central o meningitis carcinomatosa, otras neoplasias malignas en los 2 años previos, inmunodeficiencia o tratamiento inmunosupresor en los 7 días previos, infección activa por el VIH, la hepatitis B o la hepatitis C, enfermedad autoinmune activa que requirió tratamiento sistémico en los 2 años previos, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, o una vacuna viva en los 14 días previos. El estudio RUBY excluyó, entre otros, a los pacientes con otra neoplasia maligna concomitante o reciente, metástasis no controladas en el sistema nervioso central, infección conocida por el VIH o hepatitis B o C activa, inmunodeficiencia o tratamiento inmunosupresor en los 7 días previos, un trastorno médico grave no controlado o una infección activa que requiriera tratamiento sistémico, y una vacuna viva desde 30 días antes de la primera dosis hasta 180 días después de la última. Tras considerar cuidadosamente el posible riesgo adicional, el dostarlimab puede utilizarse con un manejo médico adecuado en estos pacientes.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 4 meses después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos o son limitados. Debido a su mecanismo, el dostarlimab puede causar daño fetal: la inhibición de la vía PD-1/PD-L1 puede aumentar el riesgo de rechazo inmunomediado del feto en desarrollo, con la consiguiente muerte fetal, y los anticuerpos IgG4 atraviesan la placenta. No se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces. No se han realizado estudios de reproducción en animales.
• Lactancia: se desconoce si el dostarlimab se excreta en la leche materna, y no se puede excluir un riesgo para el recién nacido. No debe utilizarse durante la lactancia, que debe evitarse durante al menos 4 meses después de la última dosis.
• Fertilidad: no se han realizado estudios de fertilidad.

Polisorbato 80 y sodio

• Cada dosis contiene polisorbato 80 (2 mg por vial), que puede causar reacciones alérgicas.
• Cada dosis de 500 mg contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio, es decir, está esencialmente exenta de sodio. Puede diluirse en solución de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9 %), lo que es importante para los pacientes con una dieta controlada en sodio.

Efectos sobre la capacidad para conducir

El dostarlimab tiene una influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Conservar los viales en nevera a 2–8 °C. No congelar. Mantener el vial en su embalaje original para protegerlo de la luz. El dostarlimab es un producto de cadena de frío, por lo que la temperatura debe mantenerse dentro de este intervalo durante el transporte y la conservación. Cada embalaje contiene un vial de vidrio de 10 ml. Para la conservación tras la dilución, véase Período de validez.

• Vial sin abrir: 5 años.
• Tras la dilución: se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante 96 horas a 2–8 °C seguidas de 6 horas a temperatura ambiente (hasta 25 °C), contadas desde la preparación hasta el final de la administración.
• Desde un punto de vista microbiológico, el producto diluido debe utilizarse inmediatamente. Si no es así, el usuario es responsable de los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso, que normalmente no superarían las 24 horas a 2–8 °C ni las 6 horas a temperatura ambiente (hasta 25 °C), a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
• La solución diluida no debe congelarse. Si se ha refrigerado, debe alcanzar la temperatura ambiente antes de su uso.

Medicamento sujeto a prescripción médica (Rx), con prescripción médica restringida (Anexo II B): el tratamiento lo inicia y supervisa un médico especialista con experiencia en el tratamiento del cáncer. El dostarlimab se administra mediante perfusión intravenosa en un hospital o una clínica, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.