Docetaxel

Il docetaxel è un taxano citotossico. Agisce sui microtubuli, i tubi proteici che formano lo scheletro interno della cellula e il fuso che separa i cromosomi quando una cellula si divide. Stabilizzandoli, il docetaxel impedisce alle cellule tumorali di completare la divisione e ne causa la morte.

Meccanismo d’azione

• Stabilizzazione dei microtubuli: il docetaxel si lega alla tubulina (alla sua subunità β) nei microtubuli, favorisce l’assemblaggio della tubulina in microtubuli stabili e ne inibisce il disassemblaggio. La tubulina libera diminuisce quindi in modo marcato. Il legame non modifica il numero di protofilamenti.
• Perdita dell’instabilità dinamica: i microtubuli normalmente si allungano e si accorciano mentre le cellule si dividono. I microtubuli stabilizzati non possono farlo, il che altera la rete di microtubuli necessaria per le funzioni mitotiche e interfasiche e produce fasci anomali di microtubuli e aster.
• Morte cellulare: il lavoro di laboratorio indica che il docetaxel innesca l’apoptosi ed è stato anche riportato che si lega alla proteina antiapoptotica Bcl-2 e la blocca.
• Attività antitumorale: in vitro, il docetaxel è citotossico contro molte linee cellulari tumorali murine e umane e contro cellule tumorali umane appena escisse. Raggiunge concentrazioni intracellulari elevate e rimane a lungo nella cellula. È attivo in alcune, ma non in tutte, le linee cellulari che sovraesprimono la glicoproteina P, il prodotto del gene della resistenza multifarmaco.
• Indipendenza dallo schema: in vivo, la sua attività non dipende dallo schema posologico e ha un ampio spettro di attività sperimentale contro tumori murini e umani innestati in stadio avanzato.

Farmacocinetica

• Profilo cinetico: la cinetica del docetaxel è indipendente dalla dose e segue un modello a tre compartimenti. Con campionamenti fino a 24 ore, le emivite delle fasi α, β e γ (terminale) sono di circa 4 minuti, 36 minuti e da 11,1 a 17,5 ore. Con campionamenti protratti per 22 giorni, l’emivita di eliminazione terminale media è stata da 91 a 120 ore, a riflesso del lento efflusso dal compartimento periferico.
• Esposizione e distribuzione: dopo un’infusione di un’ora di 100 mg/m², la concentrazione plasmatica di picco media è stata di 3,7 µg/ml con un’AUC di 4,6 h·µg/ml. La clearance corporea totale media è stata di 21 l/h/m² (variabilità interindividuale di circa il 50%) e il volume di distribuzione allo steady state di 113 l. Oltre il 95% è legato alle proteine plasmatiche.
• Metabolismo: il docetaxel viene ossidato dagli enzimi del citocromo P450 (CYP3A4 e CYP3A5) a livello del gruppo estere terz-butilico, dando origine a un metabolita principale e a tre metaboliti minori inattivi.
• Eliminazione: in uno studio con docetaxel radiomarcato in tre pazienti, circa il 6% della radioattività è comparso nelle urine e circa il 75% nelle feci entro sette giorni. Circa l’80% della radioattività fecale è stato escreto nelle prime 48 ore, sotto forma di metaboliti con pochissimo farmaco immodificato.
• Popolazioni speciali: l’età e il sesso non hanno modificato la farmacocinetica in un’analisi di popolazione su 577 pazienti. In 23 pazienti i cui esami del sangue suggerivano una compromissione epatica da lieve a moderata (ALT o AST almeno 1,5 volte e fosfatasi alcalina almeno 2,5 volte il limite superiore della norma), la clearance totale era ridotta in media del 27%.

Entrambe le presentazioni di Taxotere (il concentrato da 80 mg/4 ml e il concentrato da 20 mg/0,5 ml con solvente) hanno le stesse indicazioni.

• Carcinoma della mammella, adiuvante: in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide, per il carcinoma della mammella operabile con linfonodi positivi e per il carcinoma della mammella operabile con linfonodi negativi. Nella malattia con linfonodi negativi, il trattamento adiuvante è limitato ai pazienti idonei alla chemioterapia secondo i criteri stabiliti a livello internazionale per la terapia primaria del carcinoma della mammella in fase iniziale.
• Carcinoma della mammella, prima linea nella malattia avanzata: in associazione con doxorubicina, per il carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico nei pazienti che non hanno ricevuto in precedenza una terapia citotossica per questa condizione.
• Carcinoma della mammella dopo fallimento della terapia citotossica: in monoterapia per il carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico. La chemioterapia precedente deve aver incluso un’antraciclina o un agente alchilante.
• Carcinoma della mammella con iperespressione di HER2: in associazione con trastuzumab, per il carcinoma della mammella metastatico i cui tumori iperesprimono HER2, nei pazienti che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per la malattia metastatica.
• Carcinoma della mammella con capecitabina: in associazione con capecitabina, per il carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento della chemioterapia citotossica. La terapia precedente deve aver incluso un’antraciclina.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule: in monoterapia per la malattia localmente avanzata o metastatica dopo fallimento di una precedente chemioterapia; e in associazione con cisplatino per la malattia non resecabile, localmente avanzata o metastatica nei pazienti che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per questa condizione.
• Carcinoma della prostata: in associazione con prednisone o prednisolone per il carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione; e in associazione con terapia di deprivazione androgenica (ADT), con o senza prednisone o prednisolone, per il carcinoma della prostata metastatico ormonosensibile.
• Adenocarcinoma gastrico: in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile, per l’adenocarcinoma gastrico metastatico, compreso l’adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, nei pazienti che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per la malattia metastatica.
• Carcinoma della testa e del collo: in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile, per il trattamento di induzione del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente avanzato.

• Ipersensibilità al docetaxel o a uno qualsiasi degli eccipienti (polisorbato 80, etanolo, acido citrico).
• Una conta basale di neutrofili inferiore a 1.500 cellule/mm³.
• Grave compromissione epatica.
• Le controindicazioni di altri medicinali si applicano anche quando questi sono associati al docetaxel.

Le reazioni riportate di seguito seguono la tabella dell’RCP per il docetaxel 100 mg/m² in monoterapia nel carcinoma della mammella, con l’aggiunta di segnalazioni successive alla commercializzazione. L’RCP fornisce tabelle separate per 75 mg/m² e per ogni schema di associazione, quindi frequenza e gravità differiscono a seconda dell’indicazione, e la gravità degli eventi avversi del docetaxel può essere maggiore quando è associato ad altra chemioterapia. Le reazioni più comunemente riportate con il docetaxel da solo sono neutropenia (reversibile e non cumulativa; il tempo mediano al valore più basso è stato di 7 giorni e la neutropenia grave, inferiore a 500 cellule/mm³, è durata in mediana 7 giorni), anemia, alopecia, nausea, vomito, stomatite, diarrea e astenia. A 100 mg/m², la neutropenia si verifica nel 97% dei pazienti e raggiunge il grado 4 nel 76%.

Molto comuni (≥1/10): infezioni (comprese sepsi e polmonite, fatali nell’1,7% dei pazienti), neutropenia, anemia, neutropenia febbrile, ipersensibilità, anoressia, neuropatia sensitiva periferica, neuropatia motoria periferica, disgeusia, dispnea, stomatite, diarrea, nausea, vomito, alopecia, reazioni cutanee, disturbi delle unghie, mialgia, ritenzione di liquidi, astenia, dolore.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione associata a neutropenia di grado 4, trombocitopenia, aritmia, ipotensione, ipertensione, emorragia, stipsi, dolore addominale, emorragia gastrointestinale, artralgia, reazione in sede di infusione, dolore toracico non cardiaco, aumento di bilirubina, fosfatasi alcalina, AST e ALT.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): insufficienza cardiaca, esofagite, leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica (osservate negli studi registrativi sul carcinoma della mammella con lo schema doxorubicina, ciclofosfamide e docetaxel).

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): sanguinamento associato a trombocitopenia di grado 3 o 4, convulsioni o perdita di coscienza transitoria (talvolta durante l’infusione), ostruzione del dotto lacrimale con lacrimazione eccessiva, ototossicità (disturbi dell’udito o perdita dell’udito), infarto del miocardio, eventi tromboembolici venosi, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale o polmonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria (talvolta fatali), polmonite da radiazioni, disidratazione dopo eventi gastrointestinali, perforazione gastrointestinale, ileo e ostruzione intestinale, fenomeno di «radiation recall», edema polmonare.

Molto rari (<1/10.000): disturbi visivi transitori (lampi, scotoma), epatite (talvolta fatale, soprattutto nei pazienti con disturbi epatici preesistenti), alopecia non reversibile.

Non nota: seconde neoplasie maligne primarie (incluso il linfoma non-Hodgkin) quando il docetaxel è associato ad altri trattamenti antitumorali noti per causarle, ipersensibilità nei pazienti che hanno reagito in precedenza al paclitaxel, aritmia ventricolare, inclusa tachicardia ventricolare (talvolta fatale), negli schemi di associazione con doxorubicina, 5-fluorouracile o ciclofosfamide, enterocolite (inclusa colite, colite ischemica ed enterocolite neutropenica), lupus eritematoso cutaneo, eruzioni bollose come l’eritema multiforme, reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata), alterazioni cutanee simil-sclerodermiche, alopecia permanente, reazione di richiamo in sede di iniezione, sindrome da lisi tumorale (potenzialmente fatale), miosite.

Segnalati inoltre dopo la commercializzazione, senza una frequenza indicata: soppressione del midollo osseo, coagulazione intravascolare disseminata, shock anafilattico (talvolta fatale), edema maculare cistoide, ridotta funzionalità renale e insufficienza renale, e alterazioni elettrolitiche (sodio, potassio, magnesio o calcio bassi).

Gli schemi di associazione aggiungono reazioni proprie. Con trastuzumab, gli eventi avversi gravi (40% contro 31%) e gli eventi di grado 4 (34% contro 23%) sono stati più frequenti che con il docetaxel da solo, la neutropenia di grado 3 o 4 è stata più frequente (32% contro 22%) e l’insufficienza cardiaca sintomatica si è verificata nel 2,2% contro lo 0%. Con capecitabina, sono risultati rilevanti la sindrome mano-piede (di grado 3 o 4 nel 24%), la stomatite (18%) e la diarrea (14%). Nello schema adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, l’insufficienza cardiaca congestizia si è verificata nel 3,5% dei pazienti e durante il follow-up sono stati riportati alopecia persistente, amenorrea, edema periferico, linfedema e astenia.

Il docetaxel è metabolizzato dal CYP3A4/5, quindi inibitori, induttori e substrati competitivi del CYP3A possono modificarne l’esposizione.

• Inibitori potenti del CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo): gli effetti indesiderati del docetaxel possono aumentare a causa della riduzione del metabolismo. Se l’associazione non può essere evitata, è necessaria un’attenta sorveglianza clinica e può essere opportuno un aggiustamento della dose di docetaxel finché viene assunto l’inibitore. In uno studio su 7 pazienti, il ketoconazolo ha ridotto la clearance del docetaxel del 49%.
• Altri modulatori del CYP3A: studi in vitro mostrano che le sostanze che inducono o inibiscono il CYP3A, o che ne sono metabolizzate, come ciclosporina, ketoconazolo ed eritromicina, possono modificare il metabolismo del docetaxel. Si raccomanda cautela perché è possibile un’interazione significativa.
• Prednisone: il prednisone, un induttore del CYP3A4, non ha avuto un effetto statisticamente significativo sulla farmacocinetica del docetaxel nei pazienti con carcinoma della prostata metastatico.
• Legame alle proteine: il docetaxel è fortemente legato alle proteine plasmatiche (oltre il 95%); il desametasone non influisce su questo legame.
• Contenuto di alcol: l’etanolo presente nel prodotto può modificare gli effetti di altri medicinali.
• Pompelmo ed erba di San Giovanni: i prodotti a base di pompelmo inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare i livelli di docetaxel, quindi devono essere evitati. L’erba di San Giovanni induce il CYP3A4 e può ridurre i livelli di docetaxel, quindi occorre cautela.

Il docetaxel deve essere usato solo in unità specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica e sotto la supervisione di un medico qualificato nella chemioterapia antitumorale. Viene somministrato come infusione endovenosa di un’ora ogni tre settimane, preparata e diluita come descritto nell’RCP. Le dosi sono espresse in mg/m² di superficie corporea.

Premedicazione e trattamento di supporto

• Carcinoma della mammella, del polmone non a piccole cellule, dello stomaco e della testa e del collo: può essere usata una premedicazione con un corticosteroide per via orale come il desametasone 16 mg al giorno (ad esempio 8 mg due volte al giorno) per 3 giorni, iniziando 1 giorno prima del docetaxel, a meno che sia controindicata.
• Carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione: poiché il prednisone o il prednisolone viene somministrato contemporaneamente, la premedicazione raccomandata è desametasone per via orale 8 mg 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione.
• Carcinoma della prostata metastatico ormonosensibile: è raccomandato lo stesso schema di desametasone, indipendentemente dal fatto che venga somministrato o meno prednisone o prednisolone.
• G-CSF: il G-CSF profilattico può essere usato per ridurre il rischio di tossicità ematologica. Deve essere usato nello schema per il carcinoma gastrico.

Dosi raccomandate

Carcinoma della mammella

• Trattamento adiuvante: docetaxel 75 mg/m² somministrato 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m², ogni 3 settimane per 6 cicli (schema TAC).
• Malattia localmente avanzata o metastatica: 100 mg/m² in monoterapia. Nel trattamento di prima linea, 75 mg/m² sono somministrati insieme a doxorubicina 50 mg/m².
• Con trastuzumab: 100 mg/m² ogni 3 settimane, con trastuzumab somministrato ogni settimana. Nello studio registrativo la prima infusione di docetaxel è stata iniziata il giorno dopo la prima dose di trastuzumab e le dosi successive di docetaxel sono state somministrate subito dopo l’infusione di trastuzumab se la dose precedente di trastuzumab era stata ben tollerata. Per la posologia di trastuzumab vedere il suo RCP.
• Con capecitabina: 75 mg/m² ogni 3 settimane, in associazione con capecitabina 1.250 mg/m² due volte al giorno (entro 30 minuti dopo un pasto) per 2 settimane seguite da un periodo di riposo di 1 settimana. Per la posologia di capecitabina vedere il suo RCP.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

• Pazienti mai trattati con chemioterapia: 75 mg/m² seguiti immediatamente da cisplatino 75 mg/m² in 30-60 minuti.
• Dopo fallimento di una precedente chemioterapia a base di platino: 75 mg/m² come agente singolo.

Carcinoma della prostata

• Malattia metastatica resistente alla castrazione: 75 mg/m², con prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte al giorno in modo continuo.
• Malattia metastatica ormonosensibile: 75 mg/m² ogni 3 settimane per 6 cicli. Prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte al giorno possono essere somministrati in modo continuo.

Adenocarcinoma gastrico

• Docetaxel 75 mg/m² come infusione di 1 ora, seguito da cisplatino 75 mg/m² come infusione di 1-3 ore (entrambi solo il giorno 1), seguito da 5-fluorouracile 750 mg/m² al giorno come infusione continua di 24 ore per 5 giorni, iniziando al termine dell’infusione di cisplatino. Il trattamento viene ripetuto ogni 3 settimane.
• Sono necessari una premedicazione antiemetica e un’idratazione adeguata per il cisplatino, e deve essere usato il G-CSF profilattico.

Carcinoma della testa e del collo

• Sono necessari una premedicazione antiemetica e un’idratazione adeguata (prima e dopo il cisplatino). Il G-CSF profilattico può essere usato. Tutti i pazienti nel braccio con docetaxel degli studi TAX 323 e TAX 324 hanno ricevuto antibiotici profilattici.
• Induzione seguita da radioterapia (TAX 323): docetaxel 75 mg/m² come infusione di 1 ora, poi cisplatino 75 mg/m² in 1 ora il giorno 1, poi 5-fluorouracile 750 mg/m² al giorno come infusione continua per 5 giorni, ogni 3 settimane per 4 cicli. La radioterapia segue la chemioterapia.
• Induzione seguita da chemioradioterapia (TAX 324): docetaxel 75 mg/m² come infusione di 1 ora il giorno 1, poi cisplatino 100 mg/m² come infusione da 30 minuti a 3 ore, poi 5-fluorouracile 1.000 mg/m² al giorno come infusione continua dal giorno 1 al giorno 4, ogni 3 settimane per 3 cicli. La chemioradioterapia segue la chemioterapia.
• Per le modifiche della dose di cisplatino e 5-fluorouracile vedere i loro RCP.

Aggiustamenti della dose durante il trattamento

• Generale: il docetaxel deve essere somministrato quando la conta dei neutrofili è di almeno 1.500 cellule/mm³. Dopo neutropenia febbrile, neutrofili inferiori a 500 cellule/mm³ per più di una settimana, reazioni cutanee gravi o cumulative o neuropatia periferica grave, la dose viene ridotta da 100 a 75 mg/m² e/o da 75 a 60 mg/m². Se queste reazioni persistono a 60 mg/m², il trattamento viene interrotto.
• Carcinoma della mammella adiuvante (TAC): deve essere considerata la profilassi primaria con G-CSF. Dopo neutropenia febbrile o infezione neutropenica, la dose viene ridotta a 60 mg/m² in tutti i cicli successivi. Dopo stomatite di grado 3 o 4, viene ridotta anch’essa a 60 mg/m².
• Con cisplatino: per i pazienti che hanno iniziato con 75 mg/m² e il cui nadir piastrinico nel ciclo precedente è stato inferiore a 25.000 cellule/mm³, o che hanno avuto neutropenia febbrile o tossicità non ematologica grave, la dose nei cicli successivi viene ridotta a 65 mg/m².
• Con capecitabina: per una prima tossicità di grado 2 che persiste al ciclo successivo, rinviare il trattamento fino al grado 0-1 e riprendere al 100% della dose originale. Per una seconda tossicità di grado 2, o una prima tossicità di grado 3 in qualsiasi momento del ciclo, rinviare fino al grado 0-1 e riprendere con docetaxel 55 mg/m². Per qualsiasi ulteriore tossicità, o qualsiasi tossicità di grado 4, interrompere il docetaxel.
• Con cisplatino e 5-fluorouracile: se si verifica neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica nonostante il G-CSF, ridurre il docetaxel da 75 a 60 mg/m²; se si ripete, da 60 a 45 mg/m². Dopo trombocitopenia di grado 4, ridurre da 75 a 60 mg/m². Non ritrattare finché i neutrofili non superano 1.500 cellule/mm³ e le piastrine 100.000 cellule/mm³, e interrompere il trattamento se queste tossicità persistono.
• Diarrea e stomatite con cisplatino e 5-fluorouracile: diarrea di grado 3, primo episodio, ridurre il 5-fluorouracile del 20%, secondo episodio, ridurre il docetaxel del 20%. Diarrea di grado 4, primo episodio, ridurre docetaxel e 5-fluorouracile del 20%, secondo episodio, interrompere il trattamento. Stomatite o mucosite di grado 3, primo episodio, ridurre il 5-fluorouracile del 20%, secondo episodio, interrompere solo il 5-fluorouracile in tutti i cicli successivi, terzo episodio, ridurre il docetaxel del 20%. Grado 4, primo episodio, interrompere solo il 5-fluorouracile in tutti i cicli successivi, secondo episodio, ridurre il docetaxel del 20%.
• Negli studi registrativi sul carcinoma della testa e del collo, ai pazienti con neutropenia complicata veniva consigliato di usare il G-CSF come profilassi (ad esempio nei giorni da 6 a 15) in tutti i cicli successivi.

Popolazioni speciali

• Compromissione epatica: quando ALT e/o AST sono superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) insieme a una fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte l’ULN, la dose raccomandata è di 75 mg/m². Quando la bilirubina è superiore all’ULN e/o ALT e AST sono superiori a 3,5 volte l’ULN con una fosfatasi alcalina superiore a 6 volte l’ULN, non può essere raccomandata alcuna riduzione della dose e il docetaxel non deve essere usato a meno che non sia strettamente indicato. Nello schema per il carcinoma gastrico, lo studio registrativo ha escluso i pazienti con ALT o AST superiori a 1,5 volte l’ULN con fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte l’ULN e bilirubina superiore all’ULN; per loro non può essere raccomandata alcuna riduzione della dose. Non esistono dati sulla compromissione epatica per le altre indicazioni in associazione. La grave compromissione epatica è una controindicazione.
• Anziani: nessuna istruzione particolare, sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione. Con capecitabina, per i pazienti di età pari o superiore a 60 anni è raccomandata una riduzione della dose iniziale di capecitabina al 75%.
• Compromissione renale: la sezione sulla posologia dell’RCP non fornisce una raccomandazione separata. Circa il 6% di una dose viene escreto nelle urine e la maggior parte nelle feci.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia nel carcinoma rinofaringeo nei bambini da 1 mese a meno di 18 anni non sono state stabilite. Non esiste un uso pediatrico rilevante nel carcinoma della mammella, nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, nel carcinoma della prostata, nel carcinoma gastrico o nel carcinoma della testa e del collo (a parte il carcinoma rinofaringeo meno differenziato di tipo II e III).

Dose dimenticata o ritardata

Il docetaxel viene somministrato in ospedale secondo uno schema fisso di tre settimane, quindi non esiste una dose dimenticata gestita dal paziente. L’RCP non fornisce una regola separata per un’infusione ritardata; ogni ciclo viene somministrato quando la conta dei neutrofili è di almeno 1.500 cellule/mm³.

Premedicazione con un corticosteroide

Nel carcinoma della mammella e nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, un corticosteroide per via orale come il desametasone 16 mg al giorno (ad esempio 8 mg due volte al giorno) per 3 giorni, iniziando 1 giorno prima del docetaxel e salvo controindicazioni, può ridurre l’incidenza e la gravità della ritenzione di liquidi e la gravità delle reazioni di ipersensibilità. Nel carcinoma della prostata, la premedicazione è desametasone per via orale 8 mg 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell’infusione.

Ematologia e neutropenia

• La neutropenia è la reazione avversa più frequente. Le conte di neutrofili più basse si sono verificate in mediana a 7 giorni, possibilmente prima nei pazienti molto pretrattati.
• L’emocromo completo deve essere controllato frequentemente in tutti i pazienti. I pazienti devono essere ritrattati quando i neutrofili si sono ripresi ad almeno 1.500 cellule/mm³.
• Se durante un ciclo si verifica una neutropenia grave (inferiore a 500 cellule/mm³ per sette giorni o più), la dose nei cicli successivi deve essere ridotta o devono essere adottate adeguate misure sintomatiche.
• Con cisplatino e 5-fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e l’infezione neutropenica sono state meno frequenti quando i pazienti hanno ricevuto G-CSF profilattico. Tutti i pazienti in TCF devono riceverlo ed essere monitorati attentamente.
• Con doxorubicina e ciclofosfamide (TAC), i tassi erano inferiori anche con la profilassi primaria con G-CSF, che deve essere considerata per il trattamento adiuvante del carcinoma della mammella. Nello studio GEICAM 9805, la neutropenia febbrile si è verificata nel 25,2% dei pazienti trattati con TAC senza e nel 5,5% con profilassi primaria con G-CSF.

Reazioni gastrointestinali

È necessaria cautela nei pazienti neutropenici, che sono particolarmente a rischio di complicanze gastrointestinali. L’enterocolite può svilupparsi in qualsiasi momento, anche se la maggior parte dei casi si è verificata nel primo o nel secondo ciclo, e può essere fatale fin dal primo giorno di insorgenza. I pazienti devono essere osservati attentamente per rilevare i primi segni di grave tossicità gastrointestinale.

Reazioni di ipersensibilità

I pazienti devono essere osservati attentamente per rilevare reazioni di ipersensibilità, soprattutto durante la prima e la seconda infusione. Possono iniziare entro pochi minuti dall’inizio dell’infusione, quindi devono essere disponibili i mezzi per trattare l’ipotensione e il broncospasmo. I sintomi lievi, come arrossamento o reazioni cutanee localizzate, non richiedono l’interruzione dell’infusione. Le reazioni gravi, come ipotensione grave, broncospasmo o eruzione cutanea o eritema generalizzati, richiedono l’interruzione immediata e un trattamento adeguato. I pazienti che hanno avuto una reazione di ipersensibilità grave non devono ricevere nuovamente il docetaxel. I pazienti che hanno avuto in precedenza una reazione di ipersensibilità al paclitaxel possono essere a rischio di averne una con il docetaxel, anche più grave, e devono essere monitorati attentamente all’inizio del docetaxel.

Ritenzione di liquidi

La ritenzione di liquidi è cumulativa per incidenza e gravità. Comprende edema periferico, che di solito inizia agli arti inferiori e può diventare generalizzato con un aumento di peso di 3 kg o più, e, meno spesso, versamento pleurico, versamento pericardico, ascite e aumento di peso. Con la premedicazione con corticosteroidi, la ritenzione moderata o grave è iniziata più tardi (dose cumulativa mediana 818,9 mg/m²) che senza (489,7 mg/m²), anche se alcuni pazienti l’hanno avuta nei primi cicli. La ritenzione di liquidi non si è accompagnata a oliguria acuta o ipotensione; disidratazione ed edema polmonare sono stati riportati raramente. I pazienti con ritenzione di liquidi grave, come versamento pleurico, versamento pericardico o ascite, devono essere monitorati attentamente.

Reazioni cutanee e ungueali

Sono state osservate reazioni cutanee reversibili, di solito da lievi a moderate: eruzione cutanea, principalmente ai piedi e alle mani (inclusa la sindrome mano-piede grave) ma anche alle braccia, al viso o al torace, spesso con prurito, in genere entro una settimana dall’infusione. Le reazioni cutanee gravi o cumulative richiedono una riduzione della dose. I disturbi ungueali gravi possono comportare cambiamento di pigmentazione, dolore e distacco dell’unghia. Dopo la commercializzazione sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee.

Gravi reazioni avverse cutanee

Eruzioni gravi seguite da desquamazione hanno portato all’interruzione o alla sospensione del docetaxel. Sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (SCAR) come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi delle reazioni cutanee gravi e monitorati attentamente, e deve essere considerata la sospensione del docetaxel se i segni suggeriscono una di queste reazioni.

Neurotossicità

I segni neurosensoriali da lievi a moderati comprendono formicolio, sensazioni anomale e dolore urente; i segni neuromotori sono principalmente debolezza. La neurotossicità periferica grave richiede una riduzione della dose.

Disturbi respiratori

Sono stati segnalati sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale o polmonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria, che possono essere fatali; la polmonite da radiazioni è stata segnalata nei pazienti che ricevevano radioterapia contemporaneamente. Se si sviluppano sintomi polmonari nuovi o in peggioramento, i pazienti devono essere monitorati attentamente, sottoposti tempestivamente a indagini e trattati in modo appropriato. Si raccomanda di interrompere il docetaxel fino a quando non è disponibile una diagnosi, un precoce trattamento di supporto può essere utile e il beneficio di riprendere il docetaxel deve essere valutato con attenzione.

Funzionalità epatica e renale

• Fegato: nei pazienti trattati con docetaxel 100 mg/m² come agente singolo, ALT e/o AST superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma insieme a fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte il limite superiore comportano un rischio più elevato di reazioni gravi, come decessi tossici (inclusi sepsi ed emorragia gastrointestinale, che possono essere fatali), neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite e astenia. I test di funzionalità epatica devono essere misurati al basale e prima di ogni ciclo; i limiti di dose si trovano in Somministrazione e posologia.
• Rene: non sono disponibili dati nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa.

Tossicità cardiaca

• Con trastuzumab: è stata osservata insufficienza cardiaca, in particolare dopo chemioterapia con antracicline (doxorubicina o epirubicina); può essere da moderata a grave ed è stata associata a morte. I candidati all’associazione devono essere sottoposti a una valutazione cardiaca basale e la funzione cardiaca deve essere monitorata durante il trattamento (ad esempio ogni tre mesi). L’RCP di trastuzumab fornisce maggiori dettagli.
• Con doxorubicina, 5-fluorouracile e/o ciclofosfamide: è stata segnalata aritmia ventricolare, inclusa tachicardia ventricolare (talvolta fatale). Si raccomanda una valutazione cardiaca basale.

Disturbi oculari

È stato segnalato edema maculare cistoide con il docetaxel. I pazienti con compromissione della vista devono essere sottoposti tempestivamente a un esame oftalmologico completo. Se viene diagnosticato un edema maculare cistoide, il docetaxel deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento adeguato.

Seconde neoplasie maligne primarie

Sono state segnalate seconde neoplasie maligne primarie quando il docetaxel è stato somministrato con trattamenti antitumorali noti per essere associati ad esse. Esse (incluse leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica e linfoma non-Hodgkin) possono comparire dopo diversi mesi o anni da una terapia contenente docetaxel, quindi i pazienti devono essere monitorati per rilevarle.

Sindrome da lisi tumorale

È stata segnalata sindrome da lisi tumorale con il docetaxel dopo il primo o il secondo ciclo. I pazienti a rischio (ad esempio con compromissione renale, iperuricemia, massa tumorale voluminosa o progressione rapida) devono essere monitorati attentamente. Si raccomanda di correggere la disidratazione e di trattare gli alti livelli di acido urico prima dell’inizio del trattamento.

Inibitori potenti del CYP3A4

Gli inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) devono essere evitati con il docetaxel (vedere Interazioni farmacologiche).

Ulteriori cautele nel carcinoma della mammella adiuvante

• Neutropenia complicata: dopo neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezione, devono essere considerati il G-CSF e una riduzione della dose.
• Sintomi gastrointestinali: dolore addominale e dolorabilità precoci, febbre o diarrea, con o senza neutropenia, possono essere segni precoci di grave tossicità gastrointestinale e richiedono una valutazione e un trattamento tempestivi.
• Insufficienza cardiaca congestizia: i pazienti devono essere monitorati per rilevare sintomi durante il trattamento e il follow-up. Dopo lo schema TAC per il carcinoma della mammella con linfonodi positivi, il rischio era più alto durante il primo anno dopo il trattamento.
• Quattro o più linfonodi positivi: il beneficio sulla sopravvivenza libera da malattia e globale non è stato statisticamente significativo in questo gruppo, quindi un rapporto beneficio/rischio positivo per il TAC non è stato dimostrato completamente all’analisi finale.

Pazienti anziani

• Carcinoma della mammella adiuvante: i dati sono limitati nei pazienti di età superiore a 70 anni trattati con docetaxel con doxorubicina e ciclofosfamide.
• Carcinoma della prostata resistente alla castrazione (TAX 327): le alterazioni delle unghie sono state almeno il 10% più frequenti nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni rispetto a quelli più giovani, e febbre, diarrea, anoressia ed edema periferico almeno il 10% più frequenti in quelli di età pari o superiore a 75 anni rispetto a quelli di età inferiore a 65 anni.
• Carcinoma della prostata ormonosensibile (STAMPEDE): ipersensibilità, neutropenia, anemia, ritenzione di liquidi, dispnea e alterazioni delle unghie sono stati segnalati più spesso nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, anche se nessuna delle differenze ha raggiunto il 10%. In quelli di età pari o superiore a 75 anni, neutropenia, anemia, diarrea, dispnea e infezione delle vie respiratorie superiori sono state almeno il 10% più frequenti rispetto ai più giovani.
• Adenocarcinoma gastrico (con cisplatino e 5-fluorouracile): gli eventi avversi gravi sono stati più frequenti nei pazienti più anziani, e letargia, stomatite e infezione neutropenica sono state almeno il 10% più frequenti in quelli di età pari o superiore a 65 anni. I pazienti più anziani trattati con questo schema devono essere monitorati attentamente.

Altre gravi reazioni segnalate

Le segnalazioni successive alla commercializzazione comprendono malattia polmonare interstiziale e sindrome da distress respiratorio acuto, eventi cardiaci (insufficienza cardiaca, aritmia, infarto del miocardio), edema maculare cistoide e altri disturbi visivi, epatite, insufficienza renale, seconde neoplasie maligne primarie, leucemia acuta e sindrome mielodisplastica (3 su 744 e 2 su 744 pazienti trattati con lo schema adiuvante TAC dopo 10 anni di follow-up in uno studio) e sindrome da lisi tumorale. I pazienti devono essere avvisati di segnalare tempestivamente sintomi respiratori, cardiaci, visivi o cutanei nuovi.

Contenuto di alcol

Ogni flaconcino da 80 mg/4 ml contiene 2 ml di etanolo anidro (1,58 g), il flaconcino da 20 mg/1 ml 0,5 ml (395 mg) e il flaconcino da 160 mg/8 ml 4 ml (3,16 g). Il flaconcino di solvente della presentazione da 20 mg/0,5 ml contiene 252 mg di etanolo 95% v/v, e quello della presentazione da 80 mg/2 ml 932 mg. Questa quantità di alcol può modificare gli effetti di altri medicinali e, insieme agli effetti indesiderati, può compromettere la capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Per il flaconcino da 80 mg/4 ml, l’RCP aggiunge che il medicinale contiene il 50% vol. di etanolo anidro, equivalente a circa 40 ml di birra o 17 ml di vino per flaconcino, e che ciò è dannoso per le persone con alcolismo. Deve essere tenuto in considerazione nelle donne in gravidanza o che allattano, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio come i pazienti con malattie del fegato o epilessia, e devono essere considerati i possibili effetti sul sistema nervoso centrale.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: alle donne in età fertile e agli uomini deve essere consigliato di evitare una gravidanza o di generare un figlio e di informare subito il medico curante se ciò accade. A causa del rischio genotossico, le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 2 mesi dopo la sua conclusione. Gli uomini devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento e per 4 mesi dopo la sua conclusione.
• Gravidanza: non esistono informazioni nelle donne in gravidanza. Il docetaxel è stato embriotossico e fetotossico nei conigli e nei ratti e, come altri medicinali citotossici, può causare danni al feto. Non deve essere usato in gravidanza a meno che non sia chiaramente indicato.
• Allattamento: il docetaxel è lipofilo, ma non è noto se passi nel latte materno. A causa del potenziale di reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento deve essere interrotto per la durata del trattamento.
• Fertilità: gli studi sugli animali mostrano che il docetaxel può alterare la fertilità maschile. Gli uomini in trattamento devono chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma prima del trattamento.

Effetti sulla capacità di guidare

Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. L’alcol contenuto in questo medicinale e i suoi effetti indesiderati possono compromettere tale capacità, quindi i pazienti devono essere avvisati di ciò e consigliati di non guidare né usare macchinari se manifestano tali effetti durante il trattamento.

Il concentrato da 80 mg/4 ml non deve essere conservato a temperatura superiore a 25 °C. Il concentrato da 20 mg/0,5 ml e il solvente non devono essere conservati a temperatura superiore a 25 °C né inferiore a 2 °C. Entrambi vengono conservati nella confezione originale per proteggerli dalla luce. Non è necessaria la catena del freddo. Le condizioni di conservazione dopo la diluizione sono riportate in Durata di conservazione. Il concentrato da 80 mg/4 ml è confezionato in un flaconcino di vetro trasparente da 7 ml con sigillo magenta, un flaconcino per scatola; non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate. Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Taxotere 80 mg/4 ml concentrato

• Flaconcino non aperto: 3 anni.
• Dopo l’apertura: ogni flaconcino è monouso e deve essere usato immediatamente dopo l’apertura. In caso contrario, i tempi e le condizioni d’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.
• Soluzione per infusione: la preparazione e la diluizione devono avvenire in condizioni controllate e asettiche e la soluzione deve essere usata immediatamente. Una volta aggiunta alla sacca per infusione come raccomandato e conservata a meno di 25 °C, la soluzione per infusione è stabile per 6 ore e deve essere usata entro 6 ore, compresa l’infusione di un’ora.

Taxotere 20 mg/0,5 ml concentrato e solvente

• Confezione non aperta: 2 anni.
• Soluzione premiscelata (10 mg/ml di docetaxel): usare immediatamente dopo la preparazione. La stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 8 ore a 2–8 °C o a temperatura ambiente (meno di 25 °C).
• Soluzione per infusione: usare entro 4 ore a temperatura ambiente (meno di 25 °C).

Solo con prescrizione medica (Rx), con prescrizione medica limitativa (allegato II B dell’autorizzazione all’immissione in commercio dell’UE). L’uso è limitato alle unità specializzate nella somministrazione di chemioterapia citotossica, sotto la supervisione di un medico qualificato nella chemioterapia antitumorale. Il docetaxel viene preparato, diluito e infuso in ospedale, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra. Viene conservato a meno di 25 °C e protetto dalla luce, quindi non è necessaria la consegna in catena del freddo.