Доцетаксел

Доцетаксел — цитотоксический таксан. Он действует на микротрубочки — белковые трубки, из которых состоят внутренний скелет клетки и веретено, разделяющее хромосомы при делении клетки. Стабилизируя их, доцетаксел не даёт раковым клеткам завершить деление и приводит к их гибели.

Механизм действия

• Стабилизация микротрубочек: доцетаксел связывается с тубулином (с его β-субъединицей) в микротрубочках, способствует сборке тубулина в стабильные микротрубочки и подавляет их разборку. В результате содержание свободного тубулина заметно снижается. Связывание не меняет число протофиламентов.
• Утрата динамической нестабильности: микротрубочки в норме удлиняются и укорачиваются по мере деления клеток. Стабилизированные микротрубочки на это не способны, что нарушает сеть микротрубочек, необходимую для функций митоза и интерфазы, и приводит к образованию аномальных пучков микротрубочек и астеров.
• Гибель клетки: лабораторные данные указывают, что доцетаксел запускает апоптоз; сообщалось также, что он связывает и блокирует антиапоптотический белок Bcl-2.
• Противоопухолевая активность: in vitro доцетаксел цитотоксичен в отношении многих мышиных и человеческих линий опухолевых клеток и свежеудалённых опухолевых клеток человека. Он достигает высоких внутриклеточных концентраций и долго остаётся в клетке. Он активен в некоторых, но не во всех клеточных линиях, гиперэкспрессирующих P-гликопротеин — продукт гена множественной лекарственной устойчивости.
• Независимость от режима: in vivo его активность не зависит от режима дозирования, и он обладает широким спектром экспериментальной активности в отношении распространённых трансплантированных мышиных и человеческих опухолей.

Фармакокинетика

• Кинетический профиль: кинетика доцетаксела не зависит от дозы и описывается трёхкамерной моделью. При заборе проб до 24 часов периоды полувыведения α-, β- и γ-фаз (терминальной) составляют около 4 минут, 36 минут и от 11,1 до 17,5 часа. При заборе проб в течение 22 дней средний терминальный период полувыведения составил от 91 до 120 часов, что отражает медленный выход из периферической камеры.
• Экспозиция и распределение: после часовой инфузии 100 мг/м² средняя пиковая концентрация в плазме составила 3,7 мкг/мл при AUC 4,6 ч·мкг/мл. Средний общий клиренс составил 21 л/ч/м² (межиндивидуальная вариабельность около 50 %), объём распределения в равновесном состоянии — 113 л. Более 95 % связано с белками плазмы.
• Метаболизм: доцетаксел окисляется ферментами цитохрома P450 (CYP3A4 и CYP3A5) по группе трет-бутилового эфира с образованием одного основного и трёх второстепенных неактивных метаболитов.
• Выведение: в исследовании с радиоактивно меченным доцетакселом у трёх пациентов около 6 % радиоактивности появилось в моче и около 75 % — в кале в течение семи дней. Около 80 % радиоактивности в кале было выделено в первые 48 часов в виде метаболитов с очень малым количеством неизменённого препарата.
• Особые группы пациентов: возраст и пол не влияли на фармакокинетику в популяционном анализе 577 пациентов. У 23 пациентов, у которых анализы крови указывали на лёгкое или умеренное нарушение функции печени (АЛТ или АСТ как минимум в 1,5 раза и щелочная фосфатаза как минимум в 2,5 раза выше верхней границы нормы), общий клиренс в среднем снизился на 27 %.

Обе формы выпуска Taxotere (концентрат 80 мг/4 мл и концентрат 20 мг/0,5 мл с растворителем) имеют одинаковые показания.

• Рак молочной железы, адъювантная терапия: в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом при операбельном раке молочной железы с поражением лимфатических узлов и при операбельном раке молочной железы без поражения лимфатических узлов. При заболевании без поражения лимфатических узлов адъювантное лечение ограничено пациентами, подходящими для химиотерапии по международно принятым критериям первичной терапии раннего рака молочной железы.
• Рак молочной железы, первая линия при распространённом заболевании: в комбинации с доксорубицином при местно-распространённом или метастатическом раке молочной железы у пациентов, ранее не получавших цитотоксической терапии по поводу этого заболевания.
• Рак молочной железы после неэффективности цитотоксической терапии: в монотерапии при местно-распространённом или метастатическом раке молочной железы. Предшествующая химиотерапия должна была включать антрациклин или алкилирующий препарат.
• Рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2: в комбинации с трастузумабом при метастатическом раке молочной железы, опухоли которого гиперэкспрессируют HER2, у пациентов, ранее не получавших химиотерапии по поводу метастатического заболевания.
• Рак молочной железы с капецитабином: в комбинации с капецитабином при местно-распространённом или метастатическом раке молочной железы после неэффективности цитотоксической химиотерапии. Предшествующая терапия должна была включать антрациклин.
• Немелкоклеточный рак лёгкого: в монотерапии при местно-распространённом или метастатическом заболевании после неэффективности предшествующей химиотерапии; и в комбинации с цисплатином при неоперабельном, местно-распространённом или метастатическом заболевании у пациентов, ранее не получавших химиотерапии по поводу этого заболевания.
• Рак предстательной железы: в комбинации с преднизоном или преднизолоном при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы; и в комбинации с андроген-депривационной терапией (АДТ), с преднизоном или преднизолоном либо без них, при метастатическом гормоночувствительном раке предстательной железы.
• Аденокарцинома желудка: в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом при метастатической аденокарциноме желудка, включая аденокарциному гастроэзофагеального перехода, у пациентов, не получавших ранее химиотерапии по поводу метастатического заболевания.
• Рак головы и шеи: в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для индукционной терапии местно-распространённого плоскоклеточного рака головы и шеи.

• Гиперчувствительность к доцетакселу или к любому из вспомогательных веществ (полисорбат 80, этанол, лимонная кислота).
• Исходное число нейтрофилов ниже 1 500 клеток/мм³.
• Тяжёлое нарушение функции печени.
• Противопоказания других лекарственных средств также действуют при их комбинации с доцетакселом.

Приведённые ниже реакции соответствуют таблице SmPC для доцетаксела 100 мг/м² в монотерапии при раке молочной железы, с добавлением сообщений, полученных после начала продаж. В SmPC приведены отдельные таблицы для 75 мг/м² и для каждой комбинированной схемы, поэтому частота и тяжесть различаются в зависимости от показания, а тяжесть нежелательных явлений доцетаксела может быть выше при его комбинации с другой химиотерапией. Наиболее часто сообщаемые реакции на доцетаксел в монотерапии — нейтропения (обратимая и не кумулятивная; медиана времени до минимального числа составила 7 дней, а медиана длительности тяжёлой нейтропении, ниже 500 клеток/мм³, составила 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея и астения. При дозе 100 мг/м² нейтропения развивается у 97 % пациентов и достигает 4-й степени у 76 %.

Очень частые (≥1/10): инфекции (включая сепсис и пневмонию, с летальным исходом у 1,7 % пациентов), нейтропения, анемия, фебрильная нейтропения, гиперчувствительность, анорексия, периферическая сенсорная нейропатия, периферическая моторная нейропатия, дисгевзия, одышка, стоматит, диарея, тошнота, рвота, алопеция, кожные реакции, поражение ногтей, миалгия, задержка жидкости, астения, боль.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция, связанная с нейтропенией 4-й степени, тромбоцитопения, аритмия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, кровотечение, запор, боль в животе, желудочно-кишечное кровотечение, артралгия, реакция в месте инфузии, некардиальная боль в груди, повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы, АСТ и АЛТ.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): сердечная недостаточность, эзофагит, острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром (наблюдались в ключевых исследованиях при раке молочной железы со схемой доксорубицин, циклофосфамид и доцетаксел).

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): кровотечение, связанное с тромбоцитопенией 3-й или 4-й степени, судороги или транзиторная потеря сознания (иногда во время инфузии), непроходимость слёзного канала с чрезмерным слезотечением, ототоксичность (нарушения слуха или потеря слуха), инфаркт миокарда, венозные тромбоэмболические события, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония или пневмонит, интерстициальное заболевание лёгких, лёгочный фиброз и дыхательная недостаточность (иногда с летальным исходом), лучевой пневмонит, обезвоживание после желудочно-кишечных явлений, перфорация желудочно-кишечного тракта, илеус и кишечная непроходимость, феномен «radiation recall», отёк лёгких.

Очень редкие (<1/10 000): транзиторные нарушения зрения (вспышки, скотома), гепатит (иногда с летальным исходом, главным образом у пациентов с ранее существовавшими заболеваниями печени), необратимая алопеция.

Частота неизвестна: вторые первичные злокачественные новообразования (включая неходжкинскую лимфому) при комбинации доцетаксела с другими противоопухолевыми методами лечения, которые, как известно, их вызывают, гиперчувствительность у пациентов, ранее реагировавших на паклитаксел, желудочковая аритмия, включая желудочковую тахикардию (иногда с летальным исходом), при комбинированных схемах с доксорубицином, 5-фторурацилом или циклофосфамидом, энтероколит (включая колит, ишемический колит и нейтропенический энтероколит), кожная красная волчанка, буллёзные высыпания, такие как многоформная эритема, тяжёлые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулёз), склеродермоподобные изменения кожи, стойкая алопеция, реакция типа «recall» в месте инъекции, синдром лизиса опухоли (потенциально смертельный), миозит.

Также сообщалось после начала продаж, без указания частоты: угнетение костного мозга, диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, анафилактический шок (иногда с летальным исходом), кистозный макулярный отёк, почечная недостаточность и нарушение функции почек, а также электролитные нарушения (низкий уровень натрия, калия, магния или кальция).

Комбинированные схемы добавляют собственные реакции. С трастузумабом серьёзные нежелательные явления (40 % против 31 %) и явления 4-й степени (34 % против 23 %) встречались чаще, чем при монотерапии доцетакселом, нейтропения 3-й или 4-й степени встречалась чаще (32 % против 22 %), а симптомная сердечная недостаточность развилась у 2,2 % против 0 %. С капецитабином наиболее выраженными были ладонно-подошвенный синдром (3-й или 4-й степени у 24 %), стоматит (18 %) и диарея (14 %). В адъювантной схеме с доксорубицином и циклофосфамидом застойная сердечная недостаточность развилась у 3,5 % пациентов, а в период последующего наблюдения сообщалось о стойкой алопеции, аменорее, периферических отёках, лимфедеме и астении.

Доцетаксел метаболизируется CYP3A4/5, поэтому ингибиторы, индукторы и конкурирующие субстраты CYP3A могут изменять его экспозицию.

• Сильные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол): побочные эффекты доцетаксела могут усиливаться из-за снижения его метаболизма. Если комбинации избежать нельзя, необходим тщательный клинический контроль, и на время приёма ингибитора может быть целесообразна корректировка дозы доцетаксела. В исследовании с участием 7 пациентов кетоконазол снижал клиренс доцетаксела на 49 %.
• Другие модуляторы CYP3A: исследования in vitro показывают, что вещества, которые индуцируют CYP3A, ингибируют его или метаболизируются с его участием, такие как циклоспорин, кетоконазол и эритромицин, могут изменять метаболизм доцетаксела. Рекомендуется осторожность, так как возможно значимое взаимодействие.
• Преднизон: преднизон, индуктор CYP3A4, не оказывал статистически значимого влияния на фармакокинетику доцетаксела у пациентов с метастатическим раком предстательной железы.
• Связывание с белками: доцетаксел в высокой степени связан с белками плазмы (более 95 %); дексаметазон не влияет на это связывание.
• Содержание алкоголя: этанол в препарате может изменять действие других лекарственных средств.
• Грейпфрут и зверобой: продукты из грейпфрута ингибируют CYP3A4 и могут повышать уровни доцетаксела, поэтому их следует избегать. Зверобой индуцирует CYP3A4 и может снижать уровни доцетаксела, поэтому его следует применять с осторожностью.

Доцетаксел следует применять только в отделениях, специализирующихся на проведении цитотоксической химиотерапии, и под наблюдением врача, имеющего квалификацию в области противоопухолевой химиотерапии. Его вводят в виде часовой внутривенной инфузии каждые три недели, приготовленной и разведённой так, как описано в SmPC. Дозы указывают в мг/м² площади поверхности тела.

Премедикация и поддерживающее лечение

• Рак молочной железы, немелкоклеточный рак лёгкого, рак желудка, рак головы и шеи: премедикацию пероральным кортикостероидом, таким как дексаметазон 16 мг в сутки (например, по 8 мг два раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до доцетаксела, можно применять, если нет противопоказаний.
• Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы: поскольку одновременно назначают преднизон или преднизолон, рекомендуемая премедикация — пероральный дексаметазон 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии.
• Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы: рекомендуется та же схема дексаметазона независимо от того, назначают ли преднизон или преднизолон.
• Г-КСФ: профилактически можно использовать Г-КСФ для снижения риска гематологической токсичности. В схеме при раке желудка его следует использовать.

Рекомендуемые дозы

Рак молочной железы

• Адъювантная терапия: доцетаксел 75 мг/м² через 1 час после доксорубицина 50 мг/м² и циклофосфамида 500 мг/м², каждые 3 недели, 6 циклов (схема TAC).
• Местно-распространённое или метастатическое заболевание: 100 мг/м² в монотерапии. При терапии первой линии 75 мг/м² вводят вместе с доксорубицином 50 мг/м².
• С трастузумабом: 100 мг/м² каждые 3 недели, трастузумаб вводят еженедельно. В ключевом исследовании первую инфузию доцетаксела начинали на следующий день после первой дозы трастузумаба, а последующие дозы доцетаксела вводили сразу после инфузии трастузумаба, если предыдущая доза трастузумаба хорошо переносилась. Дозирование трастузумаба см. в его SmPC.
• С капецитабином: 75 мг/м² каждые 3 недели в комбинации с капецитабином 1 250 мг/м² два раза в сутки (в течение 30 минут после еды) в течение 2 недель с последующим 1-недельным перерывом. Дозирование капецитабина см. в его SmPC.

Немелкоклеточный рак лёгкого

• Пациенты, ранее не получавшие химиотерапии: 75 мг/м², сразу после этого цисплатин 75 мг/м² в течение от 30 до 60 минут.
• После неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины: 75 мг/м² в качестве единственного препарата.

Рак предстательной железы

• Метастатическое кастрационно-резистентное заболевание: 75 мг/м², с преднизоном или преднизолоном 5 мг внутрь два раза в сутки непрерывно.
• Метастатическое гормоночувствительное заболевание: 75 мг/м² каждые 3 недели, 6 циклов. Преднизон или преднизолон 5 мг внутрь два раза в сутки можно назначать непрерывно.

Аденокарцинома желудка

• Доцетаксел 75 мг/м² в виде 1-часовой инфузии, затем цисплатин 75 мг/м² в виде инфузии длительностью от 1 до 3 часов (оба только в 1-й день), затем 5-фторурацил 750 мг/м² в сутки в виде 24-часовой непрерывной инфузии в течение 5 дней, начиная по окончании инфузии цисплатина. Лечение повторяют каждые 3 недели.
• Необходимы противорвотная премедикация и соответствующая гидратация для цисплатина, а также следует использовать профилактический Г-КСФ.

Рак головы и шеи

• Необходимы противорвотная премедикация и соответствующая гидратация (до и после цисплатина). Можно использовать профилактический Г-КСФ. Все пациенты в группе доцетаксела в исследованиях TAX 323 и TAX 324 получали профилактические антибиотики.
• Индукция с последующей лучевой терапией (TAX 323): доцетаксел 75 мг/м² в виде 1-часовой инфузии, затем цисплатин 75 мг/м² в течение 1 часа в 1-й день, затем 5-фторурацил 750 мг/м² в сутки в виде непрерывной инфузии в течение 5 дней, каждые 3 недели, 4 цикла. После химиотерапии проводят лучевую терапию.
• Индукция с последующей химиолучевой терапией (TAX 324): доцетаксел 75 мг/м² в виде 1-часовой инфузии в 1-й день, затем цисплатин 100 мг/м² в виде инфузии длительностью от 30 минут до 3 часов, затем 5-фторурацил 1 000 мг/м² в сутки в виде непрерывной инфузии с 1-го по 4-й день, каждые 3 недели, 3 цикла. После химиотерапии проводят химиолучевую терапию.
• Коррекцию доз цисплатина и 5-фторурацила см. в их SmPC.

Коррекция дозы во время лечения

• Общие положения: доцетаксел следует вводить, когда число нейтрофилов составляет не менее 1 500 клеток/мм³. После фебрильной нейтропении, снижения числа нейтрофилов ниже 500 клеток/мм³ более чем на одну неделю, тяжёлых или кумулятивных кожных реакций или тяжёлой периферической нейропатии дозу снижают со 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². Если эти реакции сохраняются при 60 мг/м², лечение прекращают.
• Адъювантная терапия рака молочной железы (TAC): следует рассмотреть первичную профилактику Г-КСФ. После фебрильной нейтропении или нейтропенической инфекции дозу снижают до 60 мг/м² во всех последующих циклах. После стоматита 3-й или 4-й степени её также снижают до 60 мг/м².
• С цисплатином: у пациентов, начавших лечение с 75 мг/м², у которых надир тромбоцитов в предыдущем курсе был ниже 25 000 клеток/мм³ или у которых была фебрильная нейтропения или серьёзная негематологическая токсичность, доза в последующих циклах снижается до 65 мг/м².
• С капецитабином: при первой токсичности 2-й степени, которая сохраняется к следующему циклу, лечение откладывают до степени от 0 до 1 и возобновляют со 100 % исходной дозы. При второй токсичности 2-й степени или первой токсичности 3-й степени в любой момент цикла лечение откладывают до степени от 0 до 1 и возобновляют с доцетаксела 55 мг/м². При любой дальнейшей токсичности или любой токсичности 4-й степени доцетаксел отменяют.
• С цисплатином и 5-фторурацилом: если фебрильная нейтропения, продолжительная нейтропения или нейтропеническая инфекция возникают несмотря на Г-КСФ, доцетаксел снижают с 75 до 60 мг/м²; при повторении — с 60 до 45 мг/м². После тромбоцитопении 4-й степени дозу снижают с 75 до 60 мг/м². Повторное лечение не проводят, пока нейтрофилы не превысят 1 500 клеток/мм³, а тромбоциты — 100 000 клеток/мм³, и лечение прекращают, если эта токсичность сохраняется.
• Диарея и стоматит с цисплатином и 5-фторурацилом: диарея 3-й степени, первый эпизод — снизить 5-фторурацил на 20 %, второй эпизод — снизить доцетаксел на 20 %. Диарея 4-й степени, первый эпизод — снизить доцетаксел и 5-фторурацил на 20 %, второй эпизод — прекратить лечение. Стоматит или мукозит 3-й степени, первый эпизод — снизить 5-фторурацил на 20 %, второй эпизод — отменить только 5-фторурацил во всех последующих циклах, третий эпизод — снизить доцетаксел на 20 %. 4-я степень, первый эпизод — отменить только 5-фторурацил во всех последующих циклах, второй эпизод — снизить доцетаксел на 20 %.
• В ключевых исследованиях при раке головы и шеи пациентам с осложнённой нейтропенией рекомендовалось использовать Г-КСФ в качестве профилактики (например, в дни с 6-го по 15-й) во всех последующих циклах.

Особые группы пациентов

• Нарушение функции печени: если АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) одновременно со щелочной фосфатазой более чем в 2,5 раза выше ВГН, рекомендуемая доза составляет 75 мг/м². Если билирубин выше ВГН и/или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза выше ВГН при щелочной фосфатазе более чем в 6 раз выше ВГН, снижение дозы рекомендовать нельзя, и доцетаксел не следует применять, если это не строго необходимо. В схеме при раке желудка в ключевое исследование не включали пациентов с АЛТ или АСТ более чем в 1,5 раза выше ВГН при щелочной фосфатазе более чем в 2,5 раза выше ВГН и билирубином выше ВГН; для них снижение дозы рекомендовать нельзя. Данных о нарушении функции печени для остальных комбинированных показаний нет. Тяжёлое нарушение функции печени является противопоказанием.
• Пожилые пациенты: особых указаний нет, исходя из популяционного фармакокинетического анализа. С капецитабином для пациентов в возрасте 60 лет и старше рекомендуется снижение начальной дозы капецитабина до 75 %.
• Нарушение функции почек: в разделе SmPC о дозировании отдельных рекомендаций нет. Около 6 % дозы выводится с мочой и большая часть — с калом.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность при носоглоточной карциноме у детей от 1 месяца до возраста младше 18 лет не установлены. Значимого применения у детей при раке молочной железы, немелкоклеточном раке лёгкого, раке предстательной железы, карциноме желудка или раке головы и шеи нет (кроме менее дифференцированной носоглоточной карциномы II и III типа).

Пропущенная или отсроченная доза

Доцетаксел вводят в стационаре по фиксированному трёхнедельному графику, поэтому пропущенной дозы, которой управляет сам пациент, не бывает. В SmPC нет отдельного правила для отсроченной инфузии; каждый цикл проводят, когда число нейтрофилов составляет не менее 1 500 клеток/мм³.

Премедикация кортикостероидом

При раке молочной железы и немелкоклеточном раке лёгкого пероральный кортикостероид, такой как дексаметазон 16 мг в сутки (например, по 8 мг два раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до доцетаксела и при отсутствии противопоказаний, может снизить частоту и тяжесть задержки жидкости, а также тяжесть реакций гиперчувствительности. При раке предстательной железы премедикация — пероральный дексаметазон 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии.

Гематология и нейтропения

• Нейтропения — наиболее частая нежелательная реакция. Самое низкое число нейтрофилов регистрировали в медиане на 7-й день, возможно, раньше у пациентов, получавших интенсивное предшествующее лечение.
• У всех пациентов следует часто контролировать общий анализ крови. Повторное лечение следует проводить после восстановления числа нейтрофилов как минимум до 1 500 клеток/мм³.
• Если в течение курса развивается тяжёлая нейтропения (ниже 500 клеток/мм³ в течение семи дней и более), в последующих курсах дозу следует снизить или применить соответствующие симптоматические меры.
• С цисплатином и 5-фторурацилом (TCF) фебрильная нейтропения и нейтропеническая инфекция встречались реже, если пациенты получали профилактический Г-КСФ. Его должны получать все пациенты на схеме TCF, за ними следует внимательно наблюдать.
• С доксорубицином и циклофосфамидом (TAC) частота также была ниже при первичной профилактике Г-КСФ, которую следует рассмотреть при адъювантной терапии рака молочной железы. В исследовании GEICAM 9805 фебрильная нейтропения возникла у 25,2 % пациентов, получавших TAC без первичной профилактики Г-КСФ, и у 5,5 % — с ней.

Желудочно-кишечные реакции

Необходима осторожность у пациентов с нейтропенией, у которых особенно высок риск желудочно-кишечных осложнений. Энтероколит может развиться в любое время, хотя большинство случаев возникало в первом или втором цикле, и он может привести к летальному исходу с первого дня появления. За пациентами следует внимательно наблюдать для выявления ранних признаков тяжёлой желудочно-кишечной токсичности.

Реакции гиперчувствительности

За пациентами следует внимательно наблюдать на предмет реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузий. Они могут начаться в течение нескольких минут после начала инфузии, поэтому должны быть доступны средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Лёгкие симптомы, такие как приливы или местные кожные реакции, не требуют прекращения инфузии. Тяжёлые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь или эритема, требуют немедленного прекращения инфузии и соответствующего лечения. Пациентам, перенёсшим тяжёлую реакцию гиперчувствительности, доцетаксел повторно вводить не следует. У пациентов, ранее перенёсших реакцию гиперчувствительности на паклитаксел, может быть риск такой реакции на доцетаксел, в том числе более тяжёлой, и за ними следует внимательно наблюдать в начале лечения доцетакселом.

Задержка жидкости

Задержка жидкости нарастает по частоте и тяжести кумулятивно. Она включает периферические отёки, которые обычно начинаются на нижних конечностях и могут стать генерализованными с увеличением массы тела на 3 кг и более, а реже — плевральный выпот, перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. При премедикации кортикостероидами умеренная или тяжёлая задержка жидкости начиналась позже (медиана кумулятивной дозы 818,9 мг/м²), чем без неё (489,7 мг/м²), хотя у некоторых пациентов она возникала уже в первых циклах. Задержка жидкости не сопровождалась острой олигурией или артериальной гипотензией; обезвоживание и отёк лёгких отмечались редко. За пациентами с тяжёлой задержкой жидкости, такой как плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, следует внимательно наблюдать.

Реакции кожи и ногтей

Наблюдались обратимые кожные реакции, обычно лёгкие или умеренные: сыпь, главным образом на стопах и кистях (включая тяжёлый ладонно-подошвенный синдром), но также на руках, лице или груди, часто с зудом, как правило в течение недели после инфузии. Тяжёлые или кумулятивные кожные реакции требуют снижения дозы. Тяжёлые поражения ногтей могут проявляться изменением пигментации, болью и отслоением ногтя. После начала продаж сообщалось о тяжёлых кожных нежелательных реакциях.

Тяжёлые кожные нежелательные реакции

Тяжёлые высыпания с последующим шелушением приводили к прерыванию или прекращению лечения доцетакселом. Сообщалось о тяжёлых кожных нежелательных реакциях (SCAR), таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулёз. Пациентов следует информировать о признаках и симптомах серьёзных кожных реакций и внимательно за ними наблюдать, а при признаках, указывающих на одну из таких реакций, следует рассмотреть прекращение лечения доцетакселом.

Нейротоксичность

Лёгкие или умеренные нейросенсорные признаки включают покалывание, нарушение чувствительности и жгучую боль; нейромоторные признаки — главным образом слабость. Тяжёлая периферическая нейротоксичность требует снижения дозы.

Нарушения дыхательной системы

Сообщалось об остром респираторном дистресс-синдроме, интерстициальной пневмонии или пневмоните, интерстициальном заболевании лёгких, лёгочном фиброзе и дыхательной недостаточности, которые могут привести к летальному исходу; о лучевом пневмоните сообщалось у пациентов, одновременно получавших лучевую терапию. При появлении новых или ухудшении имеющихся лёгочных симптомов за пациентами следует внимательно наблюдать, незамедлительно обследовать их и надлежащим образом лечить. До установления диагноза рекомендуется прервать лечение доцетакселом, раннее поддерживающее лечение может помочь, а пользу от возобновления лечения доцетакселом необходимо тщательно взвесить.

Функция печени и почек

• Печень: у пациентов, получавших доцетаксел 100 мг/м² в монотерапии, уровень АЛТ и/или АСТ более чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы одновременно со щелочной фосфатазой более чем в 2,5 раза выше верхней границы связан с более высоким риском тяжёлых реакций, таких как смерть от токсичности (включая сепсис и желудочно-кишечное кровотечение, которые могут быть смертельными), фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. Показатели функции печени следует определять до начала лечения и перед каждым циклом; пределы доз указаны в разделе «Применение и дозировка».
• Почки: данных о пациентах с тяжёлым нарушением функции почек нет.

Кардиотоксичность

• С трастузумабом: наблюдалась сердечная недостаточность, особенно после химиотерапии антрациклинами (доксорубицином или эпирубицином); она может быть умеренной или тяжёлой и была связана со смертью. Кандидатам на комбинацию следует провести исходную оценку состояния сердца, а функцию сердца следует контролировать во время лечения (например, каждые три месяца). Более подробные сведения приведены в SmPC трастузумаба.
• С доксорубицином, 5-фторурацилом и/или циклофосфамидом: сообщалось о желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию (иногда с летальным исходом). Рекомендуется исходная оценка состояния сердца.

Нарушения со стороны органа зрения

При применении доцетаксела сообщалось о кистозном макулярном отёке. Пациентам с нарушением зрения следует незамедлительно провести полное офтальмологическое обследование. Если диагностирован кистозный макулярный отёк, доцетаксел следует отменить и начать соответствующее лечение.

Вторые первичные злокачественные новообразования

Вторые первичные злокачественные новообразования отмечались, когда доцетаксел вводили вместе с противоопухолевыми методами лечения, которые, как известно, с ними связаны. Они (включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром и неходжкинскую лимфому) могут появиться через несколько месяцев или лет после терапии с доцетакселом, поэтому за пациентами следует наблюдать на предмет их появления.

Синдром лизиса опухоли

Синдром лизиса опухоли отмечался при применении доцетаксела после первого или второго цикла. За пациентами из группы риска (например, с нарушением функции почек, гиперурикемией, объёмной опухолью или быстрым прогрессированием) следует внимательно наблюдать. Перед началом лечения рекомендуется скорректировать обезвоживание и лечить высокий уровень мочевой кислоты.

Сильные ингибиторы CYP3A4

Сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) следует избегать при применении доцетаксела (см. «Лекарственные взаимодействия»).

Дополнительные меры предосторожности при адъювантной терапии рака молочной железы

• Осложнённая нейтропения: после продолжительной нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекции следует рассмотреть Г-КСФ и снижение дозы.
• Желудочно-кишечные симптомы: ранняя боль в животе и болезненность при пальпации, лихорадка или диарея, с нейтропенией или без неё, могут быть ранними признаками тяжёлой желудочно-кишечной токсичности и требуют незамедлительной оценки и лечения.
• Застойная сердечная недостаточность: за пациентами следует наблюдать на предмет симптомов во время лечения и последующего наблюдения. После схемы TAC при раке молочной железы с поражением лимфатических узлов риск был выше в течение первого года после лечения.
• Четыре и более положительных лимфатических узла: польза в отношении безрецидивной и общей выживаемости в этой группе не была статистически значимой, поэтому положительное соотношение польза/риск для TAC при окончательном анализе полностью не показано.

Пожилые пациенты

• Адъювантная терапия рака молочной железы: данные ограничены у пациентов старше 70 лет, получавших доцетаксел с доксорубицином и циклофосфамидом.
• Кастрационно-резистентный рак предстательной железы (TAX 327): изменения ногтей встречались как минимум на 10 % чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше, чем у более молодых, а лихорадка, диарея, анорексия и периферические отёки — как минимум на 10 % чаще у пациентов в возрасте 75 лет и старше, чем у пациентов младше 65 лет.
• Гормоночувствительный рак предстательной железы (STAMPEDE): гиперчувствительность, нейтропения, анемия, задержка жидкости, одышка и изменения ногтей чаще отмечались у пациентов в возрасте 65 лет и старше, хотя ни одна из разниц не достигала 10 %. У пациентов в возрасте 75 лет и старше нейтропения, анемия, диарея, одышка и инфекции верхних дыхательных путей встречались как минимум на 10 % чаще, чем у более молодых.
• Аденокарцинома желудка (с цисплатином и 5-фторурацилом): серьёзные нежелательные явления чаще отмечались у пожилых пациентов, а вялость, стоматит и нейтропеническая инфекция встречались как минимум на 10 % чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше. За пожилыми пациентами, получающими эту схему, следует внимательно наблюдать.

Другие сообщавшиеся серьёзные реакции

Сообщения после начала продаж включают интерстициальное заболевание лёгких и острый респираторный дистресс-синдром, сердечные события (сердечная недостаточность, аритмия, инфаркт миокарда), кистозный макулярный отёк и другие нарушения зрения, гепатит, почечную недостаточность, вторые первичные злокачественные новообразования, острый лейкоз и миелодиспластический синдром (у 3 из 744 и 2 из 744 пациентов на адъювантной схеме TAC через 10 лет наблюдения в одном исследовании) и синдром лизиса опухоли. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о новых респираторных, сердечных, зрительных или кожных симптомах.

Содержание алкоголя

Каждый флакон 80 мг/4 мл содержит 2 мл безводного этанола (1,58 г), флакон 20 мг/1 мл — 0,5 мл (395 мг), а флакон 160 мг/8 мл — 4 мл (3,16 г). Флакон с растворителем формы 20 мг/0,5 мл содержит 252 мг этанола 95 % об./об., а формы 80 мг/2 мл — 932 мг. Такое количество алкоголя может изменять действие других лекарственных средств и вместе с побочными эффектами может нарушать способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Для флакона 80 мг/4 мл SmPC добавляет, что лекарственный препарат содержит 50 об. % безводного этанола, что эквивалентно примерно 40 мл пива или 17 мл вина на флакон, и что это вредно для людей, страдающих алкоголизмом. Это следует учитывать у беременных или кормящих грудью женщин, у детей и в группах высокого риска, таких как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией, и следует учитывать возможное влияние на центральную нервную систему.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам детородного возраста и мужчинам следует рекомендовать избегать наступления беременности или зачатия ребёнка и немедленно сообщить об этом лечащему врачу, если это произойдёт. Из-за генотоксического риска женщины детородного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 2 месяцев после его окончания. Мужчины должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 4 месяцев после его окончания.
• Беременность: данных о беременных женщинах нет. Доцетаксел оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие у кроликов и крыс и, как и другие цитотоксические препараты, может причинять вред плоду. Его нельзя применять при беременности, если нет чёткого показания.
• Грудное вскармливание: доцетаксел липофилен, но неизвестно, проникает ли он в грудное молоко. Из-за возможности нежелательных реакций у грудных детей грудное вскармливание необходимо прекратить на время лечения.
• Фертильность: исследования на животных показывают, что доцетаксел может влиять на мужскую фертильность. Мужчинам, получающим лечение, следует обратиться за консультацией о сохранении спермы до начала лечения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Исследований способности управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Алкоголь в этом препарате и его побочные эффекты могут нарушать эту способность, поэтому пациентов следует предупредить об этом и рекомендовать им не управлять транспортными средствами и не работать с механизмами, если во время лечения у них возникнут такие эффекты.

Концентрат 80 мг/4 мл нельзя хранить при температуре выше 25 °C. Концентрат 20 мг/0,5 мл и растворитель нельзя хранить при температуре выше 25 °C или ниже 2 °C. Оба хранят в оригинальной упаковке для защиты от света. Холодовая цепь не требуется. Условия хранения после разведения указаны в разделе «Срок годности». Концентрат 80 мг/4 мл поставляется во флаконе из прозрачного стекла объёмом 7 мл с пурпурным колпачком, один флакон в коробке; возможно, не все размеры упаковок поступают в продажу. Хранить в местах, недоступных для детей.

Taxotere 80 мг/4 мл, концентрат

• Невскрытый флакон: 3 года.
• После вскрытия: каждый флакон предназначен для однократного использования и должен быть использован сразу после вскрытия. В противном случае сроки и условия использования остаются на ответственности пользователя.
• Инфузионный раствор: приготовление и разведение должны проводиться в контролируемых асептических условиях, а раствор следует использовать немедленно. После добавления в инфузионный пакет согласно рекомендациям и хранения при температуре ниже 25 °C инфузионный раствор стабилен в течение 6 часов и должен быть использован в течение 6 часов, включая часовую инфузию.

Taxotere 20 мг/0,5 мл, концентрат и растворитель

• Нераспечатанная упаковка: 2 года.
• Предварительно приготовленный раствор (10 мг/мл доцетаксела): использовать сразу после приготовления. Химическая и физическая стабильность показана в течение 8 часов при 2–8 °C или при комнатной температуре (ниже 25 °C).
• Инфузионный раствор: использовать в течение 4 часов при комнатной температуре (ниже 25 °C).

Только по рецепту (Rx), по ограниченному рецепту врача (приложение II B к регистрационному удостоверению ЕС). Применение ограничено отделениями, специализирующимися на проведении цитотоксической химиотерапии, под наблюдением врача, имеющего квалификацию в области противоопухолевой химиотерапии. Доцетаксел готовят, разводят и вводят в стационаре, поэтому его поставляют в больницу или клинику, где его вводят. Его хранят при температуре ниже 25 °C и защищают от света, поэтому доставка с соблюдением холодовой цепи не требуется.