Docetaxel

Docetaxel ist ein zytotoxisches Taxan. Es wirkt auf Mikrotubuli, die Proteinröhren, aus denen das innere Zellskelett und die Spindel bestehen, die bei der Zellteilung die Chromosomen trennt. Indem Docetaxel sie stabilisiert, hindert es Krebszellen daran, die Teilung abzuschließen, und führt zu deren Absterben.

Wirkmechanismus

• Stabilisierung der Mikrotubuli: Docetaxel bindet an Tubulin (an dessen β-Untereinheit) in den Mikrotubuli, fördert den Zusammenbau von Tubulin zu stabilen Mikrotubuli und hemmt deren Abbau. Das freie Tubulin nimmt dadurch deutlich ab. Die Bindung verändert die Zahl der Protofilamente nicht.
• Verlust der dynamischen Instabilität: Mikrotubuli verlängern und verkürzen sich normalerweise im Verlauf der Zellteilung. Stabilisierte Mikrotubuli können das nicht, was das für mitotische und interphasische Funktionen erforderliche Mikrotubuli-Netzwerk stört und abnorme Mikrotubuli-Bündel und Asteren hervorbringt.
• Zelltod: Laborbefunde deuten darauf hin, dass Docetaxel Apoptose auslöst; zudem wurde berichtet, dass es das antiapoptotische Protein Bcl-2 bindet und blockiert.
• Antitumorale Wirkung: In vitro ist Docetaxel gegen viele murine und humane Tumorzelllinien sowie gegen frisch exzidierte menschliche Tumorzellen zytotoxisch. Es erreicht hohe intrazelluläre Konzentrationen und verbleibt lange in der Zelle. Es ist in einigen, aber nicht in allen Zelllinien wirksam, die P-Glykoprotein, das Produkt des Multidrug-Resistenz-Gens, überexprimieren.
• Schemaunabhängigkeit: In vivo hängt seine Wirkung nicht vom Dosierungsschema ab, und es besitzt ein breites Spektrum experimenteller Wirksamkeit gegen fortgeschrittene murine und humane Transplantationstumoren.

Pharmakokinetik

• Kinetisches Profil: Die Kinetik von Docetaxel ist dosisunabhängig und folgt einem Drei-Kompartiment-Modell. Bei Probenentnahme bis zu 24 Stunden betragen die Halbwertszeiten der α-, β- und γ-Phase (terminale Phase) etwa 4 Minuten, 36 Minuten und 11,1 bis 17,5 Stunden. Bei Probenentnahme über 22 Tage lag die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit bei 91 bis 120 Stunden, was den langsamen Rückfluss aus dem peripheren Kompartiment widerspiegelt.
• Exposition und Verteilung: Nach einer einstündigen Infusion von 100 mg/m² betrug die mittlere maximale Plasmakonzentration 3,7 µg/ml bei einer AUC von 4,6 h·µg/ml. Die mittlere Gesamtclearance lag bei 21 l/h/m² (interindividuelle Variation etwa 50 %), das Verteilungsvolumen im Steady State bei 113 l. Mehr als 95 % sind an Plasmaproteine gebunden.
• Metabolismus: Docetaxel wird durch Cytochrom-P450-Enzyme (CYP3A4 und CYP3A5) an der tert-Butylester-Gruppe oxidiert, wobei ein inaktiver Hauptmetabolit und drei inaktive Nebenmetaboliten entstehen.
• Elimination: In einer Studie mit radioaktiv markiertem Docetaxel bei drei Patienten erschienen innerhalb von sieben Tagen etwa 6 % der Radioaktivität im Urin und etwa 75 % im Stuhl. Etwa 80 % der Radioaktivität im Stuhl wurden in den ersten 48 Stunden ausgeschieden, und zwar als Metaboliten mit nur sehr wenig unverändertem Arzneimittel.
• Besondere Patientengruppen: In einer Populationsanalyse an 577 Patienten veränderten Alter und Geschlecht die Pharmakokinetik nicht. Bei 23 Patienten, deren Blutwerte auf eine leichte bis mäßige Leberfunktionsstörung hindeuteten (ALT oder AST mindestens das 1,5-Fache und alkalische Phosphatase mindestens das 2,5-Fache des oberen Normwerts), war die Gesamtclearance im Mittel um 27 % verringert.

Beide Darreichungsformen von Taxotere (das Konzentrat 80 mg/4 ml und das Konzentrat 20 mg/0,5 ml mit Lösungsmittel) haben dieselben Anwendungsgebiete.

• Brustkrebs, adjuvant: in Kombination mit Doxorubicin und Cyclophosphamid bei operablem Brustkrebs mit Lymphknotenbefall und bei operablem Brustkrebs ohne Lymphknotenbefall. Bei Erkrankung ohne Lymphknotenbefall ist die adjuvante Behandlung auf Patienten beschränkt, die nach international etablierten Kriterien für die primäre Therapie des frühen Brustkrebses für eine Chemotherapie infrage kommen.
• Brustkrebs, Erstlinientherapie bei fortgeschrittener Erkrankung: in Kombination mit Doxorubicin bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs bei Patienten, die für diese Erkrankung bisher keine zytotoxische Therapie erhalten haben.
• Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Therapie: als Monotherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs. Die vorangegangene Chemotherapie sollte ein Anthrazyklin oder ein Alkylans enthalten haben.
• HER2-überexprimierender Brustkrebs: in Kombination mit Trastuzumab bei metastasiertem Brustkrebs, dessen Tumoren HER2 überexprimieren, bei Patienten, die für die metastasierte Erkrankung bisher keine Chemotherapie erhalten haben.
• Brustkrebs mit Capecitabin: in Kombination mit Capecitabin bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie. Die vorangegangene Therapie sollte ein Anthrazyklin enthalten haben.
• Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom: als Monotherapie bei lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung nach Versagen einer vorangegangenen Chemotherapie; und in Kombination mit Cisplatin bei nicht resezierbarer, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung bei Patienten, die für diese Erkrankung bisher keine Chemotherapie erhalten haben.
• Prostatakarzinom: in Kombination mit Prednison oder Prednisolon bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom; und in Kombination mit einer Androgenentzugstherapie (ADT), mit oder ohne Prednison oder Prednisolon, bei metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom.
• Adenokarzinom des Magens: in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil bei metastasiertem Adenokarzinom des Magens, einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs, bei Patienten, die für die metastasierte Erkrankung bisher keine Chemotherapie erhalten haben.
• Kopf-Hals-Karzinom: in Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil zur Induktionsbehandlung des lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereichs.

• Überempfindlichkeit gegen Docetaxel oder einen der sonstigen Bestandteile (Polysorbat 80, Ethanol, Citronensäure).
• Eine Neutrophilenzahl vor Behandlungsbeginn unter 1.500 Zellen/mm³.
• Schwere Leberfunktionsstörung.
• Die Gegenanzeigen anderer Arzneimittel gelten auch, wenn sie mit Docetaxel kombiniert werden.

Die folgenden Reaktionen folgen der Tabelle der Fachinformation für Docetaxel 100 mg/m² als Monotherapie bei Brustkrebs, ergänzt um Berichte nach der Markteinführung. Die Fachinformation enthält gesonderte Tabellen für 75 mg/m² und für jedes Kombinationsschema, sodass Häufigkeit und Schweregrad je nach Anwendungsgebiet verschieden sind und der Schweregrad der Nebenwirkungen von Docetaxel bei Kombination mit anderen Chemotherapien größer sein kann. Die am häufigsten berichteten Reaktionen von Docetaxel allein sind Neutropenie (reversibel und nicht kumulativ; die mediane Zeit bis zum niedrigsten Wert betrug 7 Tage, und eine schwere Neutropenie, unter 500 Zellen/mm³, dauerte im Median 7 Tage), Anämie, Alopezie, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhö und Asthenie. Bei 100 mg/m² tritt eine Neutropenie bei 97 % der Patienten auf und erreicht bei 76 % Grad 4.

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen (einschließlich Sepsis und Pneumonie, bei 1,7 % der Patienten tödlich), Neutropenie, Anämie, febrile Neutropenie, Überempfindlichkeit, Anorexie, periphere sensorische Neuropathie, periphere motorische Neuropathie, Dysgeusie, Dyspnoe, Stomatitis, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Alopezie, Hautreaktionen, Nagelveränderungen, Myalgie, Flüssigkeitsretention, Asthenie, Schmerzen.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektion in Verbindung mit Neutropenie Grad 4, Thrombozytopenie, Arrhythmie, Hypotonie, Hypertonie, Blutung, Obstipation, Bauchschmerzen, gastrointestinale Blutung, Arthralgie, Reaktion an der Infusionsstelle, nicht kardial bedingter Brustschmerz, erhöhte Werte für Bilirubin, alkalische Phosphatase, AST und ALT.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Herzinsuffizienz, Ösophagitis, akute myeloische Leukämie und myelodysplastisches Syndrom (beobachtet in zulassungsrelevanten Brustkrebsstudien mit dem Schema aus Doxorubicin, Cyclophosphamid und Docetaxel).

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Blutungen in Verbindung mit Thrombozytopenie Grad 3 oder 4, Krampfanfälle oder vorübergehender Bewusstseinsverlust (manchmal während der Infusion), Verschluss des Tränenkanals mit übermäßigem Tränenfluss, Ototoxizität (Hörstörungen oder Hörverlust), Myokardinfarkt, venöse thromboembolische Ereignisse, akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie oder Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Lungenfibrose und Ateminsuffizienz (manchmal tödlich), Strahlenpneumonitis, Dehydratation nach gastrointestinalen Ereignissen, gastrointestinale Perforation, Ileus und Darmverschluss, Radiation-Recall-Phänomen, Lungenödem.

Sehr selten (<1/10.000): vorübergehende Sehstörungen (Lichtblitze, Skotome), Hepatitis (manchmal tödlich, vor allem bei Patienten mit vorbestehenden Lebererkrankungen), nicht reversible Alopezie.

Nicht bekannt: zweite primäre Malignome (einschließlich Non-Hodgkin-Lymphom), wenn Docetaxel mit anderen Krebsbehandlungen kombiniert wird, von denen bekannt ist, dass sie solche verursachen, Überempfindlichkeit bei Patienten, die zuvor eine Reaktion auf Paclitaxel hatten, ventrikuläre Arrhythmie einschließlich ventrikulärer Tachykardie (manchmal tödlich) bei Kombinationsschemata mit Doxorubicin, 5-Fluorouracil oder Cyclophosphamid, Enterokolitis (einschließlich Kolitis, ischämischer Kolitis und neutropenischer Enterokolitis), kutaner Lupus erythematodes, bullöse Hautausschläge wie Erythema multiforme, schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose), sklerodermieartige Hautveränderungen, dauerhafte Alopezie, Recall-Reaktion an der Injektionsstelle, Tumorlysesyndrom (möglicherweise tödlich), Myositis.

Ebenfalls nach der Markteinführung ohne Angabe der Häufigkeit berichtet: Knochenmarksuppression, disseminierte intravasale Gerinnung, anaphylaktischer Schock (manchmal tödlich), zystoides Makulaödem, Niereninsuffizienz und Nierenversagen sowie Elektrolytstörungen (niedrige Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumwerte).

Kombinationsschemata bringen eigene Reaktionen mit sich. Mit Trastuzumab waren schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (40 % gegenüber 31 %) und Ereignisse Grad 4 (34 % gegenüber 23 %) häufiger als mit Docetaxel allein, eine Neutropenie Grad 3 oder 4 war häufiger (32 % gegenüber 22 %), und eine symptomatische Herzinsuffizienz trat bei 2,2 % gegenüber 0 % auf. Mit Capecitabin standen das Hand-Fuß-Syndrom (Grad 3 oder 4 bei 24 %), Stomatitis (18 %) und Diarrhö (14 %) im Vordergrund. Beim adjuvanten Schema mit Doxorubicin und Cyclophosphamid trat bei 3,5 % der Patienten eine kongestive Herzinsuffizienz auf, und im Verlauf der Nachbeobachtung wurden anhaltende Alopezie, Amenorrhö, periphere Ödeme, Lymphödem und Asthenie berichtet.

Docetaxel wird durch CYP3A4/5 metabolisiert, sodass Hemmstoffe, Induktoren und konkurrierende Substrate von CYP3A seine Exposition verändern können.

• Starke CYP3A4-Inhibitoren (Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Voriconazol): Die Nebenwirkungen von Docetaxel können aufgrund des verminderten Metabolismus zunehmen. Lässt sich die Kombination nicht vermeiden, ist eine engmaschige klinische Überwachung erforderlich, und eine Dosisanpassung von Docetaxel kann angebracht sein, solange der Inhibitor eingenommen wird. In einer Studie mit 7 Patienten verringerte Ketoconazol die Docetaxel-Clearance um 49 %.
• Andere CYP3A-Modulatoren: In-vitro-Studien zeigen, dass Substanzen, die CYP3A induzieren, hemmen oder von diesem metabolisiert werden, wie Ciclosporin, Ketoconazol und Erythromycin, den Metabolismus von Docetaxel verändern können. Vorsicht ist geboten, weil eine bedeutsame Wechselwirkung möglich ist.
• Prednison: Prednison, ein CYP3A4-Induktor, hatte bei Patienten mit metastasiertem Prostatakrebs keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Docetaxel.
• Proteinbindung: Docetaxel ist stark an Plasmaproteine gebunden (mehr als 95 %); Dexamethason beeinflusst diese Bindung nicht.
• Alkoholgehalt: Das Ethanol im Produkt kann die Wirkung anderer Arzneimittel verändern.
• Grapefruit und Johanniskraut: Grapefruitprodukte hemmen CYP3A4 und können die Docetaxel-Spiegel erhöhen, sodass sie gemieden werden sollten. Johanniskraut induziert CYP3A4 und kann die Docetaxel-Spiegel senken, daher ist Vorsicht geboten.

Docetaxel darf nur in Einheiten angewendet werden, die auf die Gabe zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und unter Aufsicht eines in der Krebschemotherapie qualifizierten Arztes. Es wird als einstündige intravenöse Infusion alle drei Wochen gegeben und wie in der Fachinformation beschrieben zubereitet und verdünnt. Die Dosen werden in mg/m² Körperoberfläche angegeben.

Prämedikation und unterstützende Behandlung

• Brust-, nicht kleinzelliger Lungen-, Magen- sowie Kopf-Hals-Krebs: Eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid wie Dexamethason 16 mg pro Tag (zum Beispiel zweimal täglich 8 mg) über 3 Tage, beginnend 1 Tag vor Docetaxel, kann angewendet werden, sofern sie nicht kontraindiziert ist.
• Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom: Da gleichzeitig Prednison oder Prednisolon gegeben wird, besteht die empfohlene Prämedikation aus oralem Dexamethason 8 mg 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion.
• Metastasiertes hormonsensitives Prostatakarzinom: Dasselbe Dexamethason-Schema wird empfohlen, unabhängig davon, ob Prednison oder Prednisolon gegeben wird.
• G-CSF: Prophylaktisch kann G-CSF angewendet werden, um das Risiko einer hämatologischen Toxizität zu senken. Beim Schema für Magenkrebs sollte es angewendet werden.

Empfohlene Dosen

Brustkrebs

• Adjuvante Behandlung: Docetaxel 75 mg/m², 1 Stunde nach Doxorubicin 50 mg/m² und Cyclophosphamid 500 mg/m² gegeben, alle 3 Wochen über 6 Zyklen (TAC-Schema).
• Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung: 100 mg/m² als Monotherapie. In der Erstlinienbehandlung werden 75 mg/m² zusammen mit Doxorubicin 50 mg/m² gegeben.
• Mit Trastuzumab: 100 mg/m² alle 3 Wochen, wobei Trastuzumab wöchentlich gegeben wird. In der zulassungsrelevanten Studie wurde die erste Docetaxel-Infusion am Tag nach der ersten Trastuzumab-Dosis begonnen, und spätere Docetaxel-Dosen wurden unmittelbar nach der Trastuzumab-Infusion gegeben, wenn die vorherige Trastuzumab-Dosis gut vertragen worden war. Zur Dosierung von Trastuzumab siehe dessen Fachinformation.
• Mit Capecitabin: 75 mg/m² alle 3 Wochen, kombiniert mit Capecitabin 1.250 mg/m² zweimal täglich (innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit) über 2 Wochen, gefolgt von einer 1-wöchigen Pause. Zur Dosierung von Capecitabin siehe dessen Fachinformation.

Nicht kleinzelliges Lungenkarzinom

• Chemotherapie-naive Patienten: 75 mg/m², unmittelbar gefolgt von Cisplatin 75 mg/m² über 30 bis 60 Minuten.
• Nach Versagen einer vorangegangenen platinbasierten Chemotherapie: 75 mg/m² als Einzelsubstanz.

Prostatakarzinom

• Metastasierte kastrationsresistente Erkrankung: 75 mg/m², mit Prednison oder Prednisolon 5 mg oral zweimal täglich kontinuierlich gegeben.
• Metastasierte hormonsensitive Erkrankung: 75 mg/m² alle 3 Wochen über 6 Zyklen. Prednison oder Prednisolon 5 mg oral zweimal täglich kann kontinuierlich gegeben werden.

Adenokarzinom des Magens

• Docetaxel 75 mg/m² als 1-stündige Infusion, gefolgt von Cisplatin 75 mg/m² als 1- bis 3-stündige Infusion (beide nur an Tag 1), gefolgt von 5-Fluorouracil 750 mg/m² pro Tag als 24-stündige kontinuierliche Infusion über 5 Tage, beginnend am Ende der Cisplatin-Infusion. Die Behandlung wird alle 3 Wochen wiederholt.
• Eine antiemetische Prämedikation und eine angemessene Hydratation für Cisplatin sind erforderlich, und es sollte prophylaktisch G-CSF angewendet werden.

Kopf-Hals-Krebs

• Eine antiemetische Prämedikation und eine angemessene Hydratation (vor und nach Cisplatin) sind erforderlich. Prophylaktisch kann G-CSF angewendet werden. Alle Patienten im Docetaxel-Arm der Studien TAX 323 und TAX 324 erhielten prophylaktisch Antibiotika.
• Induktion mit anschließender Strahlentherapie (TAX 323): Docetaxel 75 mg/m² als 1-stündige Infusion, dann Cisplatin 75 mg/m² über 1 Stunde an Tag 1, dann 5-Fluorouracil 750 mg/m² pro Tag als kontinuierliche Infusion über 5 Tage, alle 3 Wochen über 4 Zyklen. Auf die Chemotherapie folgt die Strahlentherapie.
• Induktion mit anschließender Radiochemotherapie (TAX 324): Docetaxel 75 mg/m² als 1-stündige Infusion an Tag 1, dann Cisplatin 100 mg/m² als 30-minütige bis 3-stündige Infusion, dann 5-Fluorouracil 1.000 mg/m² pro Tag als kontinuierliche Infusion von Tag 1 bis Tag 4, alle 3 Wochen über 3 Zyklen. Auf die Chemotherapie folgt die Radiochemotherapie.
• Zu den Dosisanpassungen von Cisplatin und 5-Fluorouracil siehe deren Fachinformationen.

Dosisanpassungen während der Behandlung

• Allgemein: Docetaxel sollte gegeben werden, wenn die Neutrophilenzahl mindestens 1.500 Zellen/mm³ beträgt. Nach febriler Neutropenie, Neutrophilen unter 500 Zellen/mm³ für mehr als eine Woche, schweren oder kumulativen Hautreaktionen oder schwerer peripherer Neuropathie wird die Dosis von 100 auf 75 mg/m² und/oder von 75 auf 60 mg/m² reduziert. Halten diese Reaktionen bei 60 mg/m² an, wird die Behandlung beendet.
• Adjuvanter Brustkrebs (TAC): Eine primäre G-CSF-Prophylaxe sollte erwogen werden. Nach febriler Neutropenie oder neutropenischer Infektion wird die Dosis in allen späteren Zyklen auf 60 mg/m² reduziert. Nach Stomatitis Grad 3 oder 4 wird sie ebenfalls auf 60 mg/m² reduziert.
• Mit Cisplatin: Bei Patienten, die mit 75 mg/m² begonnen haben und deren Thrombozyten-Nadir im vorherigen Zyklus unter 25.000 Zellen/mm³ lag oder die eine febrile Neutropenie oder eine schwerwiegende nicht hämatologische Toxizität hatten, wird die Dosis in späteren Zyklen auf 65 mg/m² reduziert.
• Mit Capecitabin: Bei einer erstmaligen Toxizität Grad 2, die im nächsten Zyklus fortbesteht, wird die Behandlung bis Grad 0 bis 1 verschoben und mit 100 % der ursprünglichen Dosis fortgesetzt. Bei einer zweiten Toxizität Grad 2 oder einer erstmaligen Toxizität Grad 3 zu jedem Zeitpunkt des Zyklus wird bis Grad 0 bis 1 verschoben und mit Docetaxel 55 mg/m² fortgesetzt. Bei jeder weiteren Toxizität oder jeder Toxizität Grad 4 wird Docetaxel abgesetzt.
• Mit Cisplatin und 5-Fluorouracil: Tritt trotz G-CSF eine febrile Neutropenie, eine verlängerte Neutropenie oder eine neutropenische Infektion auf, wird Docetaxel von 75 auf 60 mg/m² reduziert; tritt sie erneut auf, von 60 auf 45 mg/m². Nach Thrombozytopenie Grad 4 wird von 75 auf 60 mg/m² reduziert. Nicht erneut behandeln, bis die Neutrophilen über 1.500 Zellen/mm³ und die Thrombozyten über 100.000 Zellen/mm³ liegen, und die Behandlung beenden, wenn diese Toxizitäten fortbestehen.
• Diarrhö und Stomatitis mit Cisplatin und 5-Fluorouracil: Diarrhö Grad 3, erste Episode, 5-Fluorouracil um 20 % reduzieren, zweite Episode, Docetaxel um 20 % reduzieren. Diarrhö Grad 4, erste Episode, Docetaxel und 5-Fluorouracil um 20 % reduzieren, zweite Episode, Behandlung beenden. Stomatitis oder Mukositis Grad 3, erste Episode, 5-Fluorouracil um 20 % reduzieren, zweite Episode, nur 5-Fluorouracil in allen späteren Zyklen absetzen, dritte Episode, Docetaxel um 20 % reduzieren. Grad 4, erste Episode, nur 5-Fluorouracil in allen späteren Zyklen absetzen, zweite Episode, Docetaxel um 20 % reduzieren.
• In den zulassungsrelevanten Kopf-Hals-Studien wurde Patienten mit komplizierter Neutropenie geraten, in allen späteren Zyklen G-CSF als Prophylaxe anzuwenden (zum Beispiel an den Tagen 6 bis 15).

Besondere Patientengruppen

• Leberfunktionsstörung: Liegen ALT und/oder AST über dem 1,5-Fachen des oberen Normwerts (ULN) zusammen mit alkalischer Phosphatase über dem 2,5-Fachen des ULN, beträgt die empfohlene Dosis 75 mg/m². Liegt Bilirubin über dem ULN und/oder liegen ALT und AST über dem 3,5-Fachen des ULN mit alkalischer Phosphatase über dem 6-Fachen des ULN, kann keine Dosisreduktion empfohlen werden, und Docetaxel sollte nur bei strenger Indikation angewendet werden. Beim Schema für Magenkrebs schloss die zulassungsrelevante Studie Patienten mit ALT oder AST über dem 1,5-Fachen des ULN mit alkalischer Phosphatase über dem 2,5-Fachen des ULN und Bilirubin über dem ULN aus; für sie kann keine Dosisreduktion empfohlen werden. Für die übrigen Kombinationsindikationen liegen keine Daten bei Leberfunktionsstörung vor. Eine schwere Leberfunktionsstörung ist eine Gegenanzeige.
• Ältere Patienten: keine besonderen Anweisungen, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse. Mit Capecitabin wird für Patienten ab 60 Jahren eine Reduktion der Anfangsdosis von Capecitabin auf 75 % empfohlen.
• Nierenfunktionsstörung: Der Abschnitt zur Dosierung der Fachinformation enthält keine gesonderte Empfehlung. Etwa 6 % einer Dosis werden im Urin und der größte Teil im Stuhl ausgeschieden.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit beim Nasopharynxkarzinom bei Kindern von 1 Monat bis unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es gibt keine relevante pädiatrische Anwendung bei Brustkrebs, nicht kleinzelligem Lungenkrebs, Prostatakrebs, Magenkarzinom oder Kopf-Hals-Krebs (mit Ausnahme des weniger differenzierten Nasopharynxkarzinoms vom Typ II und III).

Versäumte oder verspätete Dosis

Docetaxel wird im Krankenhaus nach einem festen Dreiwochenschema gegeben, sodass es keine vom Patienten selbst zu handhabende versäumte Dosis gibt. Die Fachinformation enthält keine gesonderte Regel für eine verspätete Infusion; jeder Zyklus wird gegeben, wenn die Neutrophilenzahl mindestens 1.500 Zellen/mm³ beträgt.

Prämedikation mit einem Kortikosteroid

Bei Brustkrebs und nicht kleinzelligem Lungenkrebs kann ein orales Kortikosteroid wie Dexamethason 16 mg pro Tag (zum Beispiel zweimal täglich 8 mg) über 3 Tage, beginnend 1 Tag vor Docetaxel und sofern nicht kontraindiziert, die Häufigkeit und den Schweregrad der Flüssigkeitsretention sowie den Schweregrad von Überempfindlichkeitsreaktionen verringern. Bei Prostatakrebs besteht die Prämedikation aus oralem Dexamethason 8 mg 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion.

Hämatologie und Neutropenie

• Neutropenie ist die häufigste Nebenwirkung. Die niedrigsten Neutrophilenzahlen traten im Median nach 7 Tagen auf, bei stark vorbehandelten Patienten möglicherweise früher.
• Bei allen Patienten sollte das große Blutbild häufig kontrolliert werden. Patienten sollten erneut behandelt werden, wenn sich die Neutrophilen auf mindestens 1.500 Zellen/mm³ erholt haben.
• Tritt während eines Zyklus eine schwere Neutropenie (unter 500 Zellen/mm³ über sieben Tage oder länger) auf, sollte die Dosis in späteren Zyklen reduziert oder es sollten geeignete symptomatische Maßnahmen angewendet werden.
• Mit Cisplatin und 5-Fluorouracil (TCF) waren febrile Neutropenie und neutropenische Infektion seltener, wenn die Patienten prophylaktisch G-CSF erhielten. Alle Patienten unter TCF sollten es erhalten und engmaschig überwacht werden.
• Mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (TAC) waren die Raten bei primärer G-CSF-Prophylaxe ebenfalls niedriger; diese sollte bei der adjuvanten Behandlung von Brustkrebs erwogen werden. In der Studie GEICAM 9805 trat eine febrile Neutropenie bei 25,2 % der mit TAC behandelten Patienten ohne und bei 5,5 % mit primärer G-CSF-Prophylaxe auf.

Gastrointestinale Reaktionen

Bei neutropenischen Patienten, die besonders gefährdet für gastrointestinale Komplikationen sind, ist Vorsicht geboten. Eine Enterokolitis kann jederzeit auftreten, wobei die meisten Fälle im ersten oder zweiten Zyklus auftraten, und sie kann ab dem ersten Tag des Auftretens tödlich verlaufen. Patienten sollten engmaschig auf frühe Anzeichen einer schwerwiegenden gastrointestinalen Toxizität beobachtet werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Patienten sollten insbesondere während der ersten und der zweiten Infusion engmaschig auf Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet werden. Diese können innerhalb weniger Minuten nach Beginn der Infusion einsetzen, daher müssen Möglichkeiten zur Behandlung von Hypotonie und Bronchospasmus verfügbar sein. Leichte Symptome wie Hitzegefühl oder lokalisierte Hautreaktionen erfordern keinen Abbruch der Infusion. Schwere Reaktionen wie schwere Hypotonie, Bronchospasmus oder ein generalisierter Ausschlag oder Erythem erfordern den sofortigen Abbruch und eine angemessene Behandlung. Patienten, die eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion hatten, sollten Docetaxel nicht erneut erhalten. Patienten, die zuvor eine Überempfindlichkeitsreaktion auf Paclitaxel hatten, können durch Docetaxel gefährdet sein, ebenfalls eine solche zu entwickeln, einschließlich einer schwereren Reaktion, und sollten bei Beginn der Docetaxel-Behandlung engmaschig überwacht werden.

Flüssigkeitsretention

Die Flüssigkeitsretention nimmt in Häufigkeit und Schweregrad kumulativ zu. Sie umfasst periphere Ödeme, die gewöhnlich in den unteren Gliedmaßen beginnen und mit einer Gewichtszunahme von 3 kg oder mehr generalisiert werden können, und seltener Pleuraerguss, Perikarderguss, Aszites und Gewichtszunahme. Mit Kortikosteroid-Prämedikation setzte eine mäßige oder schwere Retention später ein (mediane kumulative Dosis 818,9 mg/m²) als ohne (489,7 mg/m²), obwohl einige Patienten sie bereits in den ersten Zyklen hatten. Die Flüssigkeitsretention ging nicht mit akuter Oligurie oder Hypotonie einher; Dehydratation und Lungenödem wurden selten berichtet. Patienten mit schwerer Flüssigkeitsretention, etwa Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, sollten engmaschig überwacht werden.

Haut- und Nagelreaktionen

Es wurden reversible Hautreaktionen beobachtet, meist leicht bis mäßig: Ausschlag, hauptsächlich an Füßen und Händen (einschließlich eines schweren Hand-Fuß-Syndroms), aber auch an Armen, Gesicht oder Brust, oft mit Juckreiz, im Allgemeinen innerhalb einer Woche nach der Infusion. Schwere oder kumulative Hautreaktionen erfordern eine Dosisreduktion. Schwere Nagelveränderungen können Pigmentveränderungen, Schmerzen und Nagelablösung umfassen. Nach der Markteinführung wurden schwere kutane Nebenwirkungen berichtet.

Schwere kutane Nebenwirkungen

Schwere Hautausschläge mit anschließender Abschuppung haben dazu geführt, dass Docetaxel unterbrochen oder abgesetzt wurde. Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und akute generalisierte exanthematische Pustulose wurden berichtet. Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome schwerer Hautreaktionen informiert und engmaschig überwacht werden, und ein Absetzen von Docetaxel sollte erwogen werden, wenn Anzeichen auf eine dieser Reaktionen hindeuten.

Neurotoxizität

Leichte bis mäßige neurosensorische Anzeichen sind Kribbeln, abnorme Empfindungen und brennende Schmerzen; neuromotorische Anzeichen sind hauptsächlich Schwäche. Eine schwere periphere Neurotoxizität erfordert eine Dosisreduktion.

Atemwegserkrankungen

Akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie oder Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung, Lungenfibrose und Ateminsuffizienz wurden berichtet und können tödlich sein; eine Strahlenpneumonitis wurde bei Patienten berichtet, die gleichzeitig eine Strahlentherapie erhielten. Treten neue oder sich verschlechternde Lungensymptome auf, sollten die Patienten engmaschig überwacht, umgehend abgeklärt und angemessen behandelt werden. Bis zur Diagnose wird empfohlen, Docetaxel zu unterbrechen; eine frühe unterstützende Behandlung kann helfen, und der Nutzen einer Wiederaufnahme von Docetaxel muss sorgfältig abgewogen werden.

Leber- und Nierenfunktion

• Leber: Bei Patienten, die Docetaxel 100 mg/m² als Monotherapie erhielten, ist ein ALT- und/oder AST-Wert über dem 1,5-Fachen des oberen Normwerts zusammen mit alkalischer Phosphatase über dem 2,5-Fachen des oberen Grenzwerts mit einem höheren Risiko für schwere Reaktionen verbunden, wie toxisch bedingte Todesfälle (einschließlich Sepsis und gastrointestinaler Blutung, die tödlich verlaufen können), febrile Neutropenie, Infektionen, Thrombozytopenie, Stomatitis und Asthenie. Die Leberfunktionswerte sollten zu Beginn und vor jedem Zyklus bestimmt werden; die Dosisgrenzen finden sich unter Verabreichung und Dosierung.
• Niere: Für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Daten vor.

Kardiale Toxizität

• Mit Trastuzumab: Es wurde Herzinsuffizienz beobachtet, insbesondere nach einer Chemotherapie mit Anthrazyklinen (Doxorubicin oder Epirubicin); sie kann mäßig bis schwer sein und wurde mit Todesfällen in Verbindung gebracht. Kandidaten für die Kombination sollten eine kardiale Basisuntersuchung erhalten, und die Herzfunktion sollte während der Behandlung überwacht werden (zum Beispiel alle drei Monate). Die Fachinformation von Trastuzumab enthält weitere Einzelheiten.
• Mit Doxorubicin, 5-Fluorouracil und/oder Cyclophosphamid: Ventrikuläre Arrhythmien, einschließlich ventrikulärer Tachykardie (manchmal tödlich), wurden berichtet. Eine kardiale Basisuntersuchung wird empfohlen.

Augenerkrankungen

Unter Docetaxel wurde ein zystoides Makulaödem berichtet. Patienten mit Sehstörungen sollten umgehend eine vollständige augenärztliche Untersuchung erhalten. Wird ein zystoides Makulaödem diagnostiziert, sollte Docetaxel abgesetzt und eine angemessene Behandlung begonnen werden.

Zweite primäre Malignome

Zweite primäre Malignome wurden berichtet, wenn Docetaxel mit Krebsbehandlungen gegeben wurde, von denen bekannt ist, dass sie damit in Zusammenhang stehen. Sie (einschließlich akuter myeloischer Leukämie, myelodysplastischem Syndrom und Non-Hodgkin-Lymphom) können mehrere Monate oder Jahre nach einer docetaxelhaltigen Therapie auftreten, sodass Patienten darauf überwacht werden sollten.

Tumorlysesyndrom

Ein Tumorlysesyndrom wurde unter Docetaxel nach dem ersten oder zweiten Zyklus berichtet. Gefährdete Patienten (zum Beispiel mit Nierenfunktionsstörung, Hyperurikämie, großer Tumormasse oder rascher Progression) sollten engmaschig überwacht werden. Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn eine Dehydratation zu korrigieren und hohe Harnsäurewerte zu behandeln.

Starke CYP3A4-Inhibitoren

Starke CYP3A4-Inhibitoren (zum Beispiel Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin und Voriconazol) sollten mit Docetaxel vermieden werden (siehe Wechselwirkungen).

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen bei adjuvantem Brustkrebs

• Komplizierte Neutropenie: Nach verlängerter Neutropenie, febriler Neutropenie oder Infektion sollten G-CSF und eine Dosisreduktion erwogen werden.
• Gastrointestinale Symptome: Frühe Bauchschmerzen und Druckschmerz, Fieber oder Diarrhö, mit oder ohne Neutropenie, können frühe Anzeichen einer schwerwiegenden gastrointestinalen Toxizität sein und erfordern eine umgehende Abklärung und Behandlung.
• Kongestive Herzinsuffizienz: Patienten sollten während der Behandlung und der Nachbeobachtung auf Symptome überwacht werden. Nach dem TAC-Schema bei Brustkrebs mit Lymphknotenbefall war das Risiko im ersten Jahr nach der Behandlung höher.
• Vier oder mehr positive Lymphknoten: Der Nutzen für das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben war in dieser Gruppe statistisch nicht signifikant, sodass ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis für TAC in der Abschlussanalyse nicht vollständig gezeigt wurde.

Ältere Patienten

• Adjuvanter Brustkrebs: Die Daten sind begrenzt bei Patienten über 70 Jahren, die Docetaxel mit Doxorubicin und Cyclophosphamid erhielten.
• Kastrationsresistentes Prostatakarzinom (TAX 327): Nagelveränderungen waren bei Patienten ab 65 Jahren mindestens 10 % häufiger als bei jüngeren Patienten, und Fieber, Diarrhö, Anorexie und periphere Ödeme waren bei Patienten ab 75 Jahren mindestens 10 % häufiger als bei Patienten unter 65 Jahren.
• Hormonsensitives Prostatakarzinom (STAMPEDE): Überempfindlichkeit, Neutropenie, Anämie, Flüssigkeitsretention, Dyspnoe und Nagelveränderungen wurden bei Patienten ab 65 Jahren häufiger berichtet, wobei keiner der Unterschiede 10 % erreichte. Bei Patienten ab 75 Jahren waren Neutropenie, Anämie, Diarrhö, Dyspnoe und Infektionen der oberen Atemwege mindestens 10 % häufiger als bei jüngeren Patienten.
• Adenokarzinom des Magens (mit Cisplatin und 5-Fluorouracil): Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren bei älteren Patienten häufiger, und Lethargie, Stomatitis und neutropenische Infektion waren bei Patienten ab 65 Jahren mindestens 10 % häufiger. Ältere Patienten unter diesem Schema sollten engmaschig überwacht werden.

Weitere berichtete schwerwiegende Reaktionen

Berichte nach der Markteinführung umfassen interstitielle Lungenerkrankung und akutes Atemnotsyndrom, kardiale Ereignisse (Herzinsuffizienz, Arrhythmie, Myokardinfarkt), zystoides Makulaödem und andere Sehstörungen, Hepatitis, Nierenversagen, zweite primäre Malignome, akute Leukämie und myelodysplastisches Syndrom (3 von 744 bzw. 2 von 744 Patienten unter dem adjuvanten TAC-Schema nach 10 Jahren Nachbeobachtung in einer Studie) sowie Tumorlysesyndrom. Patienten sollten angewiesen werden, neue respiratorische, kardiale, visuelle oder Hautsymptome umgehend zu melden.

Alkoholgehalt

Jede Durchstechflasche zu 80 mg/4 ml enthält 2 ml wasserfreies Ethanol (1,58 g), die Durchstechflasche zu 20 mg/1 ml 0,5 ml (395 mg) und die Durchstechflasche zu 160 mg/8 ml 4 ml (3,16 g). Die Lösungsmittel-Durchstechflasche der Darreichungsform 20 mg/0,5 ml enthält 252 mg Ethanol 95 % V/V und die der Darreichungsform 80 mg/2 ml 932 mg. Diese Alkoholmenge kann die Wirkung anderer Arzneimittel verändern und kann zusammen mit den Nebenwirkungen die Fähigkeit zum Führen eines Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Für die Durchstechflasche zu 80 mg/4 ml ergänzt die Fachinformation, dass das Arzneimittel 50 Vol.-% wasserfreies Ethanol enthält, entsprechend etwa 40 ml Bier oder 17 ml Wein pro Durchstechflasche, und dass dies für alkoholkranke Personen schädlich ist. Es sollte bei schwangeren oder stillenden Frauen, bei Kindern und bei Risikogruppen wie Patienten mit Lebererkrankung oder Epilepsie berücksichtigt werden, und mögliche Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem sollten bedacht werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Verhütung: Frauen im gebärfähigen Alter und Männer sollten angewiesen werden, eine Schwangerschaft bzw. das Zeugen eines Kindes zu vermeiden und die behandelnde Ärztin oder den behandelnden Arzt sofort zu informieren, falls es dazu kommt. Wegen des genotoxischen Risikos müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung und für 2 Monate nach deren Ende eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Männer müssen während der Behandlung und für 4 Monate nach deren Ende eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: Zu schwangeren Frauen liegen keine Informationen vor. Docetaxel war bei Kaninchen und Ratten embryotoxisch und fetotoxisch und kann, wie andere zytotoxische Arzneimittel, fetale Schäden verursachen. Es darf in der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikation angewendet werden.
• Stillzeit: Docetaxel ist lipophil, aber es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Wegen des Potenzials für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen muss das Stillen für die Dauer der Behandlung abgebrochen werden.
• Fertilität: Tierstudien zeigen, dass Docetaxel die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Behandelte Männer sollten sich vor der Behandlung zur Spermakonservierung beraten lassen.

Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit

Es wurden keine Studien zur Fahrtüchtigkeit und zur Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Der Alkohol in diesem Arzneimittel und seine Nebenwirkungen können diese Fähigkeit beeinträchtigen, sodass Patienten darauf hingewiesen und angewiesen werden sollten, nicht Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, wenn solche Wirkungen während der Behandlung auftreten.

Das Konzentrat 80 mg/4 ml darf nicht über 25 °C gelagert werden. Das Konzentrat 20 mg/0,5 ml und das Lösungsmittel dürfen nicht über 25 °C und nicht unter 2 °C gelagert werden. Beide werden zum Schutz vor Licht in der Originalverpackung aufbewahrt. Eine Kühlkette ist nicht erforderlich. Die Lagerungsbedingungen nach der Verdünnung stehen unter Haltbarkeit. Das Konzentrat 80 mg/4 ml befindet sich in einer 7-ml-Klarglas-Durchstechflasche mit magentafarbenem Siegel, eine Durchstechflasche pro Packung; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Taxotere 80 mg/4 ml Konzentrat

• Ungeöffnete Durchstechflasche: 3 Jahre.
• Nach dem Öffnen: Jede Durchstechflasche ist zur einmaligen Anwendung bestimmt und sollte unmittelbar nach dem Öffnen verwendet werden. Geschieht dies nicht, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
• Infusionslösung: Zubereitung und Verdünnung müssen unter kontrollierten und aseptischen Bedingungen erfolgen, und die Lösung sollte sofort verwendet werden. Nach Zugabe zum Infusionsbeutel wie empfohlen und bei Lagerung unter 25 °C ist die Infusionslösung 6 Stunden stabil und sollte innerhalb von 6 Stunden verwendet werden, einschließlich der einstündigen Infusion.

Taxotere 20 mg/0,5 ml Konzentrat und Lösungsmittel

• Ungeöffnete Packung: 2 Jahre.
• Vormischung (10 mg/ml Docetaxel): unmittelbar nach der Zubereitung verwenden. Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 8 Stunden bei 2–8 °C oder bei Raumtemperatur (unter 25 °C) gezeigt.
• Infusionslösung: innerhalb von 4 Stunden bei Raumtemperatur (unter 25 °C) verwenden.

Nur auf Verschreibung (Rx), auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (Anhang II B der EU-Genehmigung für das Inverkehrbringen). Die Anwendung ist auf Einheiten beschränkt, die auf die Gabe zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, unter Aufsicht eines in der Krebschemotherapie qualifizierten Arztes. Docetaxel wird im Krankenhaus zubereitet, verdünnt und infundiert, daher wird es an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht. Es wird unter 25 °C und vor Licht geschützt gelagert, sodass keine Kühlketten-Lieferung erforderlich ist.