Docetaxel

Docetaxel is een cytotoxisch taxaan. Het werkt op microtubuli, de eiwitbuizen die het inwendige skelet van de cel en de spoelfiguur vormen die de chromosomen scheidt wanneer een cel zich deelt. Door ze te stabiliseren, verhindert docetaxel dat kankercellen de deling voltooien en leidt het tot hun dood.

Werkingsmechanisme

• Stabilisatie van microtubuli: docetaxel bindt aan tubuline (aan de β-subeenheid ervan) in microtubuli, bevordert de assemblage van tubuline tot stabiele microtubuli en remt de disassemblage ervan. Vrij tubuline daalt daardoor sterk. De binding verandert het aantal protofilamenten niet.
• Verlies van dynamische instabiliteit: microtubuli worden normaal langer en korter naarmate cellen zich delen. Gestabiliseerde microtubuli kunnen dat niet, waardoor het microtubulinetwerk dat nodig is voor mitotische en interfasefuncties wordt verstoord en abnormale bundels microtubuli en asters ontstaan.
• Celdood: laboratoriumonderzoek wijst erop dat docetaxel apoptose in gang zet, en er is ook gemeld dat het het anti-apoptotische eiwit Bcl-2 bindt en blokkeert.
• Antitumoractiviteit: in vitro is docetaxel cytotoxisch tegen veel muriene en humane tumorcellijnen en tegen vers uitgesneden menselijke tumorcellen. Het bereikt hoge intracellulaire concentraties en blijft lang in de cel. Het is werkzaam in sommige, maar niet alle cellijnen die P-glycoproteïne, het product van het multidrugresistentiegen, overexprimeren.
• Schemaonafhankelijkheid: in vivo is de activiteit niet afhankelijk van het doseringsschema, en het heeft een breed spectrum van experimentele activiteit tegen gevorderde geënte muriene en humane tumoren.

Farmacokinetiek

• Kinetisch profiel: de kinetiek van docetaxel is dosisonafhankelijk en volgt een driecompartimentenmodel. Bij bemonstering tot 24 uur bedragen de halfwaardetijden van de α-, β- en γ-fase (terminale fase) ongeveer 4 minuten, 36 minuten en 11,1 tot 17,5 uur. Bij bemonstering gedurende 22 dagen was de gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd 91 tot 120 uur, wat een langzame efflux uit het perifere compartiment weerspiegelt.
• Blootstelling en distributie: na een infusie van een uur van 100 mg/m² was de gemiddelde piekplasmaconcentratie 3,7 µg/ml met een AUC van 4,6 u·µg/ml. De gemiddelde totale lichaamsklaring was 21 l/u/m² (interindividuele variatie ongeveer 50%) en het distributievolume bij steady state 113 l. Meer dan 95% is gebonden aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: docetaxel wordt geoxideerd door cytochroom P450-enzymen (CYP3A4 en CYP3A5) aan de tert-butylestergroep, waarbij één belangrijke en drie minder belangrijke inactieve metabolieten ontstaan.
• Eliminatie: in een onderzoek met radioactief gemerkt docetaxel bij drie patiënten verscheen binnen zeven dagen ongeveer 6% van de radioactiviteit in de urine en ongeveer 75% in de feces. Ongeveer 80% van de radioactiviteit in de feces werd in de eerste 48 uur uitgescheiden, als metabolieten met zeer weinig onveranderd geneesmiddel.
• Speciale populaties: leeftijd en geslacht veranderden de farmacokinetiek niet in een populatieanalyse van 577 patiënten. Bij 23 patiënten bij wie bloedonderzoek wees op een lichte tot matige leverfunctiestoornis (ALAT of ASAT minstens 1,5 maal en alkalische fosfatase minstens 2,5 maal de bovengrens van normaal), was de totale klaring gemiddeld met 27% verlaagd.

Beide presentaties van Taxotere (het concentraat van 80 mg/4 ml en het concentraat van 20 mg/0,5 ml met oplosmiddel) hebben dezelfde indicaties.

• Borstkanker, adjuvant: in combinatie met doxorubicine en cyclofosfamide, voor operabele borstkanker met positieve lymfeklieren en voor operabele borstkanker met negatieve lymfeklieren. Bij ziekte met negatieve lymfeklieren is de adjuvante behandeling beperkt tot patiënten die in aanmerking komen voor chemotherapie volgens internationaal vastgestelde criteria voor de primaire therapie van vroege borstkanker.
• Borstkanker, eerstelijnsbehandeling van gevorderde ziekte: in combinatie met doxorubicine, voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker bij patiënten die hiervoor niet eerder cytotoxische therapie hebben gekregen.
• Borstkanker na falen van cytotoxische therapie: als monotherapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker. De eerdere chemotherapie moet een anthracycline of een alkylerend middel hebben bevat.
• HER2-overexprimerende borstkanker: in combinatie met trastuzumab, voor gemetastaseerde borstkanker waarvan de tumoren HER2 overexprimeren, bij patiënten die niet eerder chemotherapie hebben gekregen voor gemetastaseerde ziekte.
• Borstkanker met capecitabine: in combinatie met capecitabine, voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker na falen van cytotoxische chemotherapie. De eerdere therapie moet een anthracycline hebben bevat.
• Niet-kleincellige longkanker: als monotherapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte na falen van eerdere chemotherapie; en in combinatie met cisplatine voor niet-reseceerbare, lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte bij patiënten die hiervoor niet eerder chemotherapie hebben gekregen.
• Prostaatkanker: in combinatie met prednison of prednisolon voor gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker; en in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT), met of zonder prednison of prednisolon, voor gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker.
• Maagadenocarcinoom: in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil, voor gemetastaseerd maagadenocarcinoom, met inbegrip van adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang, bij patiënten die niet eerder chemotherapie hebben gekregen voor gemetastaseerde ziekte.
• Hoofd-halskanker: in combinatie met cisplatine en 5-fluorouracil, voor inductiebehandeling van lokaal gevorderd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied.

• Overgevoeligheid voor docetaxel of voor een van de hulpstoffen (polysorbaat 80, ethanol, citroenzuur).
• Een neutrofielenaantal vóór aanvang van de behandeling lager dan 1.500 cellen/mm³.
• Ernstige leverfunctiestoornis.
• De contra-indicaties van andere geneesmiddelen gelden ook wanneer ze met docetaxel worden gecombineerd.

De onderstaande reacties volgen de SmPC-tabel voor docetaxel 100 mg/m² als monotherapie bij borstkanker, aangevuld met meldingen na het in de handel brengen. De SmPC geeft aparte tabellen voor 75 mg/m² en voor elk combinatieschema, zodat frequenties en ernst per indicatie verschillen, en de ernst van de bijwerkingen van docetaxel groter kan zijn wanneer het met andere chemotherapie wordt gecombineerd. De meest gemelde reacties van docetaxel alleen zijn neutropenie (reversibel en niet cumulatief; de mediane tijd tot het laagste aantal was 7 dagen, en ernstige neutropenie, lager dan 500 cellen/mm³, duurde mediaan 7 dagen), anemie, alopecia, misselijkheid, braken, stomatitis, diarree en asthenie. Bij 100 mg/m² komt neutropenie voor bij 97% van de patiënten en bereikt zij graad 4 bij 76%.

Zeer vaak (≥1/10): infecties (waaronder sepsis en pneumonie, fataal bij 1,7% van de patiënten), neutropenie, anemie, febriele neutropenie, overgevoeligheid, anorexie, perifere sensorische neuropathie, perifere motorische neuropathie, dysgeusie, dyspneu, stomatitis, diarree, misselijkheid, braken, alopecia, huidreacties, nagelaandoeningen, myalgie, vochtretentie, asthenie, pijn.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infectie in verband met graad 4-neutropenie, trombocytopenie, aritmie, hypotensie, hypertensie, bloeding, constipatie, buikpijn, gastro-intestinale bloeding, artralgie, reactie op de infusieplaats, niet-cardiale pijn op de borst, verhoogd bilirubine, alkalische fosfatase, ASAT en ALAT.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): hartfalen, oesofagitis, acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom (gezien in pivotale borstkankeronderzoeken met het schema doxorubicine, cyclofosfamide en docetaxel).

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): bloeding in verband met graad 3 of 4 trombocytopenie, convulsies of voorbijgaand bewustzijnsverlies (soms tijdens de infusie), obstructie van de traanbuis met overmatig tranen, ototoxiciteit (gehoorstoornissen of gehoorverlies), myocardinfarct, veneuze trombo-embolische voorvallen, acuut respiratoir distress syndroom, interstitiële pneumonie of pneumonitis, interstitiële longziekte, longfibrose en ademhalingsfalen (soms fataal), stralingspneumonitis, dehydratie na gastro-intestinale voorvallen, gastro-intestinale perforatie, ileus en darmobstructie, ‘radiation recall’-fenomeen, longoedeem.

Zeer zelden (<1/10.000): voorbijgaande visuele stoornissen (lichtflitsen, scotoom), hepatitis (soms fataal, vooral bij patiënten met reeds bestaande leveraandoeningen), niet-reversibele alopecia.

Niet bekend: tweede primaire maligniteiten (waaronder non-Hodgkin-lymfoom) wanneer docetaxel wordt gecombineerd met andere behandelingen tegen kanker waarvan bekend is dat ze die veroorzaken, overgevoeligheid bij patiënten die eerder op paclitaxel hebben gereageerd, ventriculaire aritmie waaronder ventriculaire tachycardie (soms fataal) bij combinatieschema’s met doxorubicine, 5-fluorouracil of cyclofosfamide, enterocolitis (waaronder colitis, ischemische colitis en neutropenische enterocolitis), cutane lupus erythematosus, bulleuze erupties zoals erythema multiforme, ernstige huidreacties (syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse, acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose), sclerodermie-achtige huidveranderingen, permanente alopecia, ‘recall’-reactie op de injectieplaats, tumorlysissyndroom (mogelijk fataal), myositis.

Ook gemeld na het in de handel brengen, zonder vermelde frequentie: beenmergsuppressie, gedissemineerde intravasale stolling, anafylactische shock (soms fataal), cystoïd maculair oedeem, nierinsufficiëntie en nierfalen, en elektrolytstoornissen (laag natrium, kalium, magnesium of calcium).

Combinatieschema’s brengen eigen reacties met zich mee. Met trastuzumab kwamen ernstige bijwerkingen (40% tegenover 31%) en graad 4-voorvallen (34% tegenover 23%) vaker voor dan met docetaxel alleen, graad 3- of 4-neutropenie kwam vaker voor (32% tegenover 22%) en symptomatisch hartfalen trad op bij 2,2% tegenover 0%. Met capecitabine waren het hand-voetsyndroom (graad 3 of 4 bij 24%), stomatitis (18%) en diarree (14%) prominent. Bij het adjuvante schema met doxorubicine en cyclofosfamide trad congestief hartfalen op bij 3,5% van de patiënten, en tijdens de follow-up werden aanhoudende alopecia, amenorroe, perifeer oedeem, lymfoedeem en asthenie gemeld.

Docetaxel wordt gemetaboliseerd door CYP3A4/5, zodat remmers, inductoren en concurrerende substraten van CYP3A de blootstelling eraan kunnen veranderen.

• Sterke CYP3A4-remmers (ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine, voriconazol): de bijwerkingen van docetaxel kunnen toenemen door verminderd metabolisme. Als de combinatie niet kan worden vermeden, is nauwlettende klinische bewaking nodig en kan een aanpassing van de docetaxeldosis passend zijn zolang de remmer wordt ingenomen. In een onderzoek bij 7 patiënten verlaagde ketoconazol de klaring van docetaxel met 49%.
• Andere CYP3A-modulatoren: in-vitro-onderzoeken tonen aan dat stoffen die CYP3A induceren, remmen of erdoor worden gemetaboliseerd, zoals ciclosporine, ketoconazol en erytromycine, het metabolisme van docetaxel kunnen wijzigen. Voorzichtigheid is geboden omdat een significante interactie mogelijk is.
• Prednison: prednison, een CYP3A4-inductor, had geen statistisch significant effect op de farmacokinetiek van docetaxel bij patiënten met gemetastaseerde prostaatkanker.
• Eiwitbinding: docetaxel is sterk gebonden aan plasma-eiwitten (meer dan 95%); dexamethason heeft geen invloed op deze binding.
• Alcoholgehalte: de ethanol in het product kan de effecten van andere geneesmiddelen veranderen.
• Grapefruit en sint-janskruid: grapefruitproducten remmen CYP3A4 en kunnen de docetaxelspiegels verhogen, dus ze moeten worden vermeden. Sint-janskruid induceert CYP3A4 en kan de docetaxelspiegels verlagen, dus voorzichtigheid is geboden.

Docetaxel mag alleen worden gebruikt in eenheden die gespecialiseerd zijn in het geven van cytotoxische chemotherapie en onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in kankerchemotherapie. Het wordt gegeven als een intraveneuze infusie van een uur, elke drie weken, bereid en verdund zoals beschreven in de SmPC. Doses worden uitgedrukt in mg/m² lichaamsoppervlak.

Premedicatie en ondersteunende behandeling

• Borst-, niet-kleincellige long-, maag- en hoofd-halskanker: premedicatie met een oraal corticosteroïd zoals dexamethason 16 mg per dag (bijvoorbeeld tweemaal daags 8 mg) gedurende 3 dagen, beginnend 1 dag vóór docetaxel, kan worden gebruikt tenzij het gecontra-indiceerd is.
• Gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker: omdat tegelijk prednison of prednisolon wordt gegeven, is de aanbevolen premedicatie orale dexamethason 8 mg 12 uur, 3 uur en 1 uur vóór de infusie.
• Gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker: hetzelfde dexamethasonschema wordt aanbevolen, ongeacht of prednison of prednisolon wordt gegeven.
• G-CSF: profylactisch G-CSF kan worden gebruikt om het risico op hematologische toxiciteit te verlagen. Bij het schema voor maagkanker moet het worden gebruikt.

Aanbevolen doses

Borstkanker

• Adjuvante behandeling: docetaxel 75 mg/m² gegeven 1 uur na doxorubicine 50 mg/m² en cyclofosfamide 500 mg/m², elke 3 weken gedurende 6 cycli (TAC-schema).
• Lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte: 100 mg/m² als monotherapie. Bij eerstelijnsbehandeling wordt 75 mg/m² samen met doxorubicine 50 mg/m² gegeven.
• Met trastuzumab: 100 mg/m² elke 3 weken, met wekelijks toegediend trastuzumab. In het pivotale onderzoek werd de eerste docetaxelinfusie de dag na de eerste trastuzumabdosis gestart, en latere docetaxeldoses werden direct na de trastuzumabinfusie gegeven als de vorige trastuzumabdosis goed werd verdragen. Voor de dosering van trastuzumab zie de SmPC daarvan.
• Met capecitabine: 75 mg/m² elke 3 weken, gecombineerd met capecitabine 1.250 mg/m² tweemaal daags (binnen 30 minuten na een maaltijd) gedurende 2 weken, gevolgd door een rustperiode van 1 week. Voor de dosering van capecitabine zie de SmPC daarvan.

Niet-kleincellige longkanker

• Patiënten die niet eerder chemotherapie hebben gekregen: 75 mg/m², direct gevolgd door cisplatine 75 mg/m² gedurende 30 tot 60 minuten.
• Na falen van eerdere platinumbevattende chemotherapie: 75 mg/m² als enkelvoudig middel.

Prostaatkanker

• Gemetastaseerde castratieresistente ziekte: 75 mg/m², met prednison of prednisolon 5 mg oraal tweemaal daags continu gegeven.
• Gemetastaseerde hormoongevoelige ziekte: 75 mg/m² elke 3 weken gedurende 6 cycli. Prednison of prednisolon 5 mg oraal tweemaal daags mag continu worden gegeven.

Maagadenocarcinoom

• Docetaxel 75 mg/m² als infusie van 1 uur, gevolgd door cisplatine 75 mg/m² als infusie van 1 tot 3 uur (beide alleen op dag 1), gevolgd door 5-fluorouracil 750 mg/m² per dag als continue infusie van 24 uur gedurende 5 dagen, beginnend aan het einde van de cisplatine-infusie. De behandeling wordt elke 3 weken herhaald.
• Antiemetische premedicatie en geschikte hydratatie voor cisplatine zijn vereist, en profylactisch G-CSF moet worden gebruikt.

Hoofd-halskanker

• Antiemetische premedicatie en geschikte hydratatie (vóór en na cisplatine) zijn vereist. Profylactisch G-CSF mag worden gebruikt. Alle patiënten in de docetaxelarm van de onderzoeken TAX 323 en TAX 324 kregen profylactische antibiotica.
• Inductie gevolgd door radiotherapie (TAX 323): docetaxel 75 mg/m² als infusie van 1 uur, daarna cisplatine 75 mg/m² gedurende 1 uur op dag 1, daarna 5-fluorouracil 750 mg/m² per dag als continue infusie gedurende 5 dagen, elke 3 weken gedurende 4 cycli. Radiotherapie volgt op de chemotherapie.
• Inductie gevolgd door chemoradiotherapie (TAX 324): docetaxel 75 mg/m² als infusie van 1 uur op dag 1, daarna cisplatine 100 mg/m² als infusie van 30 minuten tot 3 uur, daarna 5-fluorouracil 1.000 mg/m² per dag als continue infusie van dag 1 tot dag 4, elke 3 weken gedurende 3 cycli. Chemoradiotherapie volgt op de chemotherapie.
• Voor dosisaanpassingen van cisplatine en 5-fluorouracil zie hun SmPC’s.

Dosisaanpassingen tijdens de behandeling

• Algemeen: docetaxel moet worden gegeven wanneer het neutrofielenaantal minstens 1.500 cellen/mm³ is. Na febriele neutropenie, neutrofielen onder 500 cellen/mm³ gedurende meer dan een week, ernstige of cumulatieve huidreacties of ernstige perifere neuropathie wordt de dosis verlaagd van 100 naar 75 mg/m² en/of van 75 naar 60 mg/m². Als deze reacties bij 60 mg/m² aanhouden, wordt de behandeling gestaakt.
• Adjuvante borstkanker (TAC): primaire G-CSF-profylaxe moet worden overwogen. Na febriele neutropenie of neutropenische infectie wordt de dosis in alle latere cycli verlaagd tot 60 mg/m². Na graad 3- of 4-stomatitis wordt zij eveneens verlaagd tot 60 mg/m².
• Met cisplatine: bij patiënten die met 75 mg/m² zijn begonnen en bij wie het trombocytennadir in de vorige kuur lager was dan 25.000 cellen/mm³, of die febriele neutropenie of ernstige niet-hematologische toxiciteit hadden, wordt de dosis in latere cycli verlaagd tot 65 mg/m².
• Met capecitabine: bij een eerste graad 2-toxiciteit die in de volgende cyclus aanhoudt, wordt de behandeling uitgesteld tot graad 0 tot 1 en hervat met 100% van de oorspronkelijke dosis. Bij een tweede graad 2-toxiciteit, of een eerste graad 3-toxiciteit op elk moment in de cyclus, wordt uitgesteld tot graad 0 tot 1 en hervat met docetaxel 55 mg/m². Bij elke verdere toxiciteit, of elke graad 4-toxiciteit, wordt docetaxel gestaakt.
• Met cisplatine en 5-fluorouracil: als ondanks G-CSF febriele neutropenie, langdurige neutropenie of neutropenische infectie optreedt, verlaag docetaxel van 75 naar 60 mg/m²; als het opnieuw gebeurt, van 60 naar 45 mg/m². Na graad 4-trombocytopenie verlaag van 75 naar 60 mg/m². Niet opnieuw behandelen totdat de neutrofielen boven 1.500 cellen/mm³ en de trombocyten boven 100.000 cellen/mm³ liggen, en de behandeling staken als deze toxiciteiten aanhouden.
• Diarree en stomatitis met cisplatine en 5-fluorouracil: graad 3-diarree, eerste episode, verlaag 5-fluorouracil met 20%, tweede episode, verlaag docetaxel met 20%. Graad 4-diarree, eerste episode, verlaag docetaxel en 5-fluorouracil met 20%, tweede episode, staak de behandeling. Graad 3-stomatitis of -mucositis, eerste episode, verlaag 5-fluorouracil met 20%, tweede episode, staak alleen 5-fluorouracil in alle latere cycli, derde episode, verlaag docetaxel met 20%. Graad 4, eerste episode, staak alleen 5-fluorouracil in alle latere cycli, tweede episode, verlaag docetaxel met 20%.
• In de pivotale hoofd-halsonderzoeken werd patiënten met gecompliceerde neutropenie geadviseerd G-CSF als profylaxe te gebruiken (bijvoorbeeld op dag 6 tot 15) in alle latere cycli.

Speciale populaties

• Leverfunctiestoornis: wanneer ALAT en/of ASAT hoger zijn dan 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN) samen met alkalische fosfatase hoger dan 2,5 maal de ULN, is de aanbevolen dosis 75 mg/m². Wanneer bilirubine hoger is dan de ULN en/of ALAT en ASAT hoger zijn dan 3,5 maal de ULN met alkalische fosfatase hoger dan 6 maal de ULN, kan geen dosisverlaging worden aanbevolen en mag docetaxel niet worden gebruikt tenzij strikt geïndiceerd. Bij het schema voor maagkanker sloot het pivotale onderzoek patiënten uit met ALAT of ASAT hoger dan 1,5 maal de ULN met alkalische fosfatase hoger dan 2,5 maal de ULN en bilirubine hoger dan de ULN; voor hen kan geen dosisverlaging worden aanbevolen. Voor de overige combinatie-indicaties zijn er geen gegevens bij leverfunctiestoornis. Ernstige leverfunctiestoornis is een contra-indicatie.
• Ouderen: geen speciale instructies, op basis van een farmacokinetische populatieanalyse. Met capecitabine wordt voor patiënten van 60 jaar of ouder een verlaging van de startdosis van capecitabine tot 75% aanbevolen.
• Nierfunctiestoornis: het doseringsgedeelte van de SmPC geeft geen aparte aanbeveling. Ongeveer 6% van een dosis wordt in de urine uitgescheiden en het grootste deel in de feces.
• Kinderen en adolescenten: de veiligheid en werkzaamheid bij nasofarynxcarcinoom bij kinderen van 1 maand tot jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er is geen relevant pediatrisch gebruik bij borstkanker, niet-kleincellige longkanker, prostaatkanker, maagcarcinoom of hoofd-halskanker (anders dan minder gedifferentieerd nasofarynxcarcinoom van type II en III).

Gemiste of vertraagde dosis

Docetaxel wordt in het ziekenhuis volgens een vast driewekelijks schema gegeven, dus er is geen door de patiënt zelf te beheren gemiste dosis. De SmPC geeft geen aparte regel voor een vertraagde infusie; elke cyclus wordt gegeven wanneer het neutrofielenaantal minstens 1.500 cellen/mm³ is.

Premedicatie met een corticosteroïd

Bij borstkanker en niet-kleincellige longkanker kan een oraal corticosteroïd zoals dexamethason 16 mg per dag (bijvoorbeeld tweemaal daags 8 mg) gedurende 3 dagen, beginnend 1 dag vóór docetaxel en tenzij gecontra-indiceerd, de incidentie en ernst van vochtretentie en de ernst van overgevoeligheidsreacties verminderen. Bij prostaatkanker bestaat de premedicatie uit orale dexamethason 8 mg 12 uur, 3 uur en 1 uur vóór de infusie.

Hematologie en neutropenie

• Neutropenie is de meest voorkomende bijwerking. De laagste neutrofielenaantallen traden op na mediaan 7 dagen, mogelijk eerder bij zwaar voorbehandelde patiënten.
• Bij alle patiënten moet het volledige bloedbeeld regelmatig worden gecontroleerd. Patiënten moeten opnieuw worden behandeld wanneer de neutrofielen zijn hersteld tot minstens 1.500 cellen/mm³.
• Als tijdens een kuur ernstige neutropenie (lager dan 500 cellen/mm³ gedurende zeven dagen of langer) optreedt, moet de dosis in latere kuren worden verlaagd of moeten passende symptomatische maatregelen worden gebruikt.
• Met cisplatine en 5-fluorouracil (TCF) kwamen febriele neutropenie en neutropenische infectie minder vaak voor wanneer patiënten profylactisch G-CSF kregen. Alle patiënten op TCF moeten het krijgen en nauwlettend worden gecontroleerd.
• Met doxorubicine en cyclofosfamide (TAC) waren de percentages ook lager met primaire G-CSF-profylaxe, die moet worden overwogen voor de adjuvante behandeling van borstkanker. In het GEICAM 9805-onderzoek trad febriele neutropenie op bij 25,2% van de met TAC behandelde patiënten zonder en bij 5,5% met primaire G-CSF-profylaxe.

Gastro-intestinale reacties

Voorzichtigheid is geboden bij neutropenische patiënten, die vooral risico lopen op gastro-intestinale complicaties. Enterocolitis kan zich op elk moment ontwikkelen, hoewel de meeste gevallen in de eerste of tweede cyclus optraden, en het kan fataal zijn vanaf de eerste dag van het begin. Patiënten moeten nauwlettend worden gevolgd op vroege tekenen van ernstige gastro-intestinale toxiciteit.

Overgevoeligheidsreacties

Patiënten moeten nauwlettend worden geobserveerd op overgevoeligheidsreacties, vooral tijdens de eerste en tweede infusie. Ze kunnen binnen enkele minuten na het begin van de infusie beginnen, dus er moeten voorzieningen beschikbaar zijn om hypotensie en bronchospasme te behandelen. Milde symptomen zoals blozen of gelokaliseerde huidreacties vereisen niet dat de infusie wordt gestaakt. Ernstige reacties, zoals ernstige hypotensie, bronchospasme of een gegeneraliseerde uitslag of erytheem, vereisen onmiddellijke staking en passende behandeling. Patiënten die een ernstige overgevoeligheidsreactie hebben gehad, mogen niet opnieuw docetaxel krijgen. Patiënten die eerder een overgevoeligheidsreactie op paclitaxel hebben gehad, kunnen risico lopen op een reactie met docetaxel, ook een ernstigere, en moeten nauwlettend worden gecontroleerd wanneer met docetaxel wordt begonnen.

Vochtretentie

Vochtretentie is cumulatief in incidentie en ernst. Het omvat perifeer oedeem, dat gewoonlijk in de onderste ledematen begint en gegeneraliseerd kan worden met een gewichtstoename van 3 kg of meer, en minder vaak pleurale effusie, pericardiale effusie, ascites en gewichtstoename. Met corticosteroïdpremedicatie begon matige of ernstige retentie later (mediane cumulatieve dosis 818,9 mg/m²) dan zonder (489,7 mg/m²), hoewel sommige patiënten het in de eerste cycli kregen. Vochtretentie ging niet gepaard met acute oligurie of hypotensie; dehydratie en longoedeem werden zelden gemeld. Patiënten met ernstige vochtretentie, zoals pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites, moeten nauwlettend worden gecontroleerd.

Huid- en nagelreacties

Er werden reversibele huidreacties gezien, meestal licht tot matig: uitslag, vooral op de voeten en handen (waaronder ernstig hand-voetsyndroom) maar ook op de armen, het gezicht of de borst, vaak met jeuk, over het algemeen binnen een week na de infusie. Ernstige of cumulatieve huidreacties vragen om een dosisverlaging. Ernstige nagelaandoeningen kunnen gepaard gaan met pigmentverandering, pijn en loslaten van de nagel. Na het in de handel brengen zijn ernstige cutane bijwerkingen gemeld.

Ernstige cutane bijwerkingen

Ernstige erupties gevolgd door desquamatie hebben ertoe geleid dat docetaxel werd onderbroken of gestaakt. Ernstige cutane bijwerkingen (SCAR’s) zoals het syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse en acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose zijn gemeld. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen en symptomen van ernstige huidreacties en nauwlettend worden gecontroleerd, en staken van docetaxel moet worden overwogen als de tekenen op een van deze reacties wijzen.

Neurotoxiciteit

Milde tot matige neurosensorische verschijnselen zijn tintelingen, abnormaal gevoel en brandende pijn; neuromotorische verschijnselen zijn vooral zwakte. Ernstige perifere neurotoxiciteit vraagt om een dosisverlaging.

Ademhalingsstoornissen

Acuut respiratoir distress syndroom, interstitiële pneumonie of pneumonitis, interstitiële longziekte, longfibrose en ademhalingsfalen zijn gemeld en kunnen fataal zijn; stralingspneumonitis is gemeld bij patiënten die tegelijkertijd radiotherapie kregen. Als nieuwe of verergerende longsymptomen optreden, moeten patiënten nauwlettend worden gecontroleerd, snel worden onderzocht en passend worden behandeld. Onderbreking van docetaxel wordt aanbevolen totdat een diagnose beschikbaar is, vroege ondersteunende zorg kan helpen, en het voordeel van hervatting van docetaxel moet zorgvuldig worden afgewogen.

Lever- en nierfunctie

• Lever: bij patiënten die docetaxel 100 mg/m² als monotherapie kregen, gaat ALAT en/of ASAT boven 1,5 maal de bovengrens van normaal samen met alkalische fosfatase boven 2,5 maal de bovengrens gepaard met een hoger risico op ernstige reacties, zoals toxische sterfgevallen (waaronder sepsis en gastro-intestinale bloeding, die fataal kunnen zijn), febriele neutropenie, infecties, trombocytopenie, stomatitis en asthenie. Leverfunctietesten moeten bij aanvang en vóór elke cyclus worden gemeten; de doseringsgrenzen staan onder Toediening en dosering.
• Nier: er zijn geen gegevens beschikbaar bij patiënten met ernstig verminderde nierfunctie.

Cardiale toxiciteit

• Met trastuzumab: hartfalen is gezien, met name na chemotherapie met anthracyclinen (doxorubicine of epirubicine); het kan matig tot ernstig zijn en is in verband gebracht met overlijden. Kandidaten voor de combinatie moeten een cardiale uitgangsbeoordeling krijgen, en de hartfunctie moet tijdens de behandeling worden gecontroleerd (bijvoorbeeld elke drie maanden). De SmPC van trastuzumab geeft meer details.
• Met doxorubicine, 5-fluorouracil en/of cyclofosfamide: ventriculaire aritmie, waaronder ventriculaire tachycardie (soms fataal), is gemeld. Een cardiale uitgangsbeoordeling wordt aanbevolen.

Oogaandoeningen

Cystoïd maculair oedeem is gemeld met docetaxel. Patiënten met een verminderd gezichtsvermogen moeten snel een volledig oogheelkundig onderzoek krijgen. Als cystoïd maculair oedeem wordt vastgesteld, moet docetaxel worden gestaakt en een passende behandeling worden gestart.

Tweede primaire maligniteiten

Tweede primaire maligniteiten zijn gemeld wanneer docetaxel werd gegeven met behandelingen tegen kanker waarvan bekend is dat ze ermee samenhangen. Ze (waaronder acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom en non-Hodgkin-lymfoom) kunnen enkele maanden of jaren na een docetaxelbevattende behandeling optreden, dus patiënten moeten ervoor worden gecontroleerd.

Tumorlysissyndroom

Tumorlysissyndroom is gemeld met docetaxel na de eerste of tweede cyclus. Patiënten met een risico (bijvoorbeeld met nierfunctiestoornis, hyperurikemie, een omvangrijke tumor of snelle progressie) moeten nauwlettend worden gecontroleerd. Het corrigeren van dehydratie en het behandelen van hoge urinezuurspiegels vóór aanvang van de behandeling wordt aanbevolen.

Sterke CYP3A4-remmers

Sterke CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycine en voriconazol) moeten met docetaxel worden vermeden (zie Geneesmiddelinteracties).

Aanvullende voorzorgen bij adjuvante borstkanker

• Gecompliceerde neutropenie: na langdurige neutropenie, febriele neutropenie of infectie moeten G-CSF en een dosisverlaging worden overwogen.
• Gastro-intestinale symptomen: vroege buikpijn en gevoeligheid, koorts of diarree, met of zonder neutropenie, kunnen vroege tekenen zijn van ernstige gastro-intestinale toxiciteit en vragen om snelle beoordeling en behandeling.
• Congestief hartfalen: patiënten moeten tijdens de behandeling en follow-up worden gecontroleerd op symptomen. Na het TAC-schema voor borstkanker met positieve lymfeklieren was het risico hoger gedurende het eerste jaar na de behandeling.
• Vier of meer positieve lymfeklieren: het voordeel voor ziektevrije en totale overleving was in deze groep statistisch niet significant, zodat een positieve baten-risicoverhouding voor TAC bij de eindanalyse niet volledig werd aangetoond.

Oudere patiënten

• Adjuvante borstkanker: de gegevens zijn beperkt bij patiënten ouder dan 70 jaar die docetaxel met doxorubicine en cyclofosfamide kregen.
• Castratieresistente prostaatkanker (TAX 327): nagelveranderingen kwamen minstens 10% vaker voor bij patiënten van 65 jaar of ouder dan bij jongere patiënten, en koorts, diarree, anorexie en perifeer oedeem minstens 10% vaker bij patiënten van 75 jaar of ouder dan bij patiënten jonger dan 65.
• Hormoongevoelige prostaatkanker (STAMPEDE): overgevoeligheid, neutropenie, anemie, vochtretentie, dyspneu en nagelveranderingen werden vaker gemeld bij patiënten van 65 jaar of ouder, hoewel geen van de verschillen 10% bereikte. Bij patiënten van 75 jaar of ouder kwamen neutropenie, anemie, diarree, dyspneu en infectie van de bovenste luchtwegen minstens 10% vaker voor dan bij jongere patiënten.
• Maagadenocarcinoom (met cisplatine en 5-fluorouracil): ernstige bijwerkingen kwamen vaker voor bij oudere patiënten, en lethargie, stomatitis en neutropenische infectie kwamen minstens 10% vaker voor bij patiënten van 65 jaar of ouder. Oudere patiënten op dit schema moeten nauwlettend worden gecontroleerd.

Andere gemelde ernstige reacties

Meldingen na het in de handel brengen omvatten interstitiële longziekte en acuut respiratoir distress syndroom, hartaandoeningen (hartfalen, aritmie, myocardinfarct), cystoïd maculair oedeem en andere visuele stoornissen, hepatitis, nierfalen, tweede primaire maligniteiten, acute leukemie en myelodysplastisch syndroom (3 van de 744 en 2 van de 744 patiënten op het adjuvante TAC-schema na 10 jaar follow-up in één onderzoek) en tumorlysissyndroom. Patiënten moet worden geadviseerd nieuwe respiratoire, cardiale, visuele of huidsymptomen snel te melden.

Alcoholgehalte

Elke flacon van 80 mg/4 ml bevat 2 ml watervrije ethanol (1,58 g), de flacon van 20 mg/1 ml 0,5 ml (395 mg) en de flacon van 160 mg/8 ml 4 ml (3,16 g). De oplosmiddelflacon van de presentatie van 20 mg/0,5 ml bevat 252 mg ethanol 95% v/v, en die van de presentatie van 80 mg/2 ml 932 mg. Deze hoeveelheid alcohol kan de effecten van andere geneesmiddelen veranderen en kan, samen met de bijwerkingen, het vermogen om voertuigen te besturen of machines te bedienen verminderen. Voor de flacon van 80 mg/4 ml voegt de SmPC toe dat het geneesmiddel 50 vol. % watervrije ethanol bevat, overeenkomend met ongeveer 40 ml bier of 17 ml wijn per flacon, en dat dit schadelijk is voor mensen met alcoholisme. Hiermee moet rekening worden gehouden bij zwangere of borstvoeding gevende vrouwen, bij kinderen en bij risicogroepen zoals patiënten met leverziekte of epilepsie, en mogelijke effecten op het centrale zenuwstelsel moeten worden overwogen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moet worden geadviseerd zwangerschap of het verwekken van een kind te vermijden en de behandelend arts onmiddellijk te informeren als dit gebeurt. Vanwege het genotoxische risico moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd tijdens de behandeling en gedurende 2 maanden na het einde ervan effectieve anticonceptie gebruiken. Mannen moeten tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na het einde ervan effectieve anticonceptie gebruiken.
• Zwangerschap: er is geen informatie bij zwangere vrouwen. Docetaxel was embryotoxisch en foetotoxisch bij konijnen en ratten en kan, net als andere cytotoxische geneesmiddelen, foetale schade veroorzaken. Het mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt tenzij duidelijk geïndiceerd.
• Borstvoeding: docetaxel is lipofiel, maar het is niet bekend of het in de moedermelk overgaat. Vanwege het risico op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen, moet de borstvoeding worden gestaakt gedurende de behandeling.
• Vruchtbaarheid: dierstudies tonen aan dat docetaxel de mannelijke vruchtbaarheid kan veranderen. Mannen die worden behandeld, moeten vóór de behandeling advies inwinnen over het bewaren van sperma.

Effect op het rijvermogen

Er zijn geen onderzoeken naar het vermogen om voertuigen te besturen en machines te bedienen uitgevoerd. De alcohol in dit geneesmiddel en de bijwerkingen ervan kunnen dat vermogen verminderen, dus patiënten moeten hiervoor worden gewaarschuwd en worden geadviseerd niet te rijden of machines te bedienen als ze tijdens de behandeling dergelijke effecten ervaren.

Het concentraat van 80 mg/4 ml mag niet boven 25 °C worden bewaard. Het concentraat van 20 mg/0,5 ml en het oplosmiddel mogen niet boven 25 °C of beneden 2 °C worden bewaard. Beide worden in de oorspronkelijke verpakking bewaard ter bescherming tegen licht. Een koude keten is niet nodig. De bewaarcondities na verdunning staan onder Houdbaarheid. Het concentraat van 80 mg/4 ml zit in een heldere glazen flacon van 7 ml met een magenta zegel, een flacon per doos; mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

Taxotere 80 mg/4 ml concentraat

• Ongeopende flacon: 3 jaar.
• Na opening: elke flacon is voor eenmalig gebruik en moet onmiddellijk na opening worden gebruikt. Als dat niet gebeurt, zijn de bewaartijden en -omstandigheden tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.
• Infusieoplossing: bereiding en verdunning moeten onder gecontroleerde en aseptische omstandigheden plaatsvinden, en de oplossing moet onmiddellijk worden gebruikt. Zodra zij volgens de aanbeveling aan de infusiezak is toegevoegd en beneden 25 °C wordt bewaard, is de infusieoplossing 6 uur stabiel en moet zij binnen 6 uur worden gebruikt, inclusief de infusie van een uur.

Taxotere 20 mg/0,5 ml concentraat en oplosmiddel

• Ongeopende verpakking: 2 jaar.
• Voorgemengde oplossing (10 mg/ml docetaxel): onmiddellijk na bereiding gebruiken. Chemische en fysische stabiliteit is aangetoond gedurende 8 uur bij 2–8 °C of bij kamertemperatuur (beneden 25 °C).
• Infusieoplossing: binnen 4 uur bij kamertemperatuur (beneden 25 °C) gebruiken.

Alleen op recept (Rx), op beperkt medisch voorschrift (bijlage II B van de EU-handelsvergunning). Het gebruik is beperkt tot eenheden die gespecialiseerd zijn in het geven van cytotoxische chemotherapie, onder toezicht van een arts die gekwalificeerd is in kankerchemotherapie. Docetaxel wordt in het ziekenhuis bereid, verdund en toegediend, dus het wordt geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient. Het wordt beneden 25 °C en beschermd tegen licht bewaard, dus levering via een koude keten is niet nodig.