Docetaksel

Docetaksel jest cytotoksycznym taksanem. Działa na mikrotubule, białkowe rurki tworzące wewnętrzny szkielet komórki oraz wrzeciono, które rozdziela chromosomy podczas podziału komórki. Stabilizując je, docetaksel uniemożliwia komórkom nowotworowym zakończenie podziału i prowadzi do ich obumarcia.

Mechanizm działania

• Stabilizacja mikrotubul: docetaksel wiąże się z tubuliną (z jej podjednostką β) w mikrotubulach, sprzyja składaniu tubuliny w stabilne mikrotubule i hamuje ich rozpad. Dlatego ilość wolnej tubuliny wyraźnie spada. Wiązanie nie zmienia liczby protofilamentów.
• Utrata niestabilności dynamicznej: mikrotubule w warunkach prawidłowych wydłużają się i skracają w miarę podziałów komórek. Ustabilizowane mikrotubule nie mogą tego robić, co zaburza sieć mikrotubul potrzebną do funkcji mitotycznych i międzyfazowych oraz prowadzi do powstawania nieprawidłowych pęczków mikrotubul i astrów.
• Śmierć komórki: badania laboratoryjne wskazują, że docetaksel wywołuje apoptozę, a opisywano również, że wiąże i blokuje białko antyapoptotyczne Bcl-2.
• Działanie przeciwnowotworowe: in vitro docetaksel działa cytotoksycznie na wiele mysich i ludzkich linii komórek nowotworowych oraz na świeżo wycięte ludzkie komórki nowotworowe. Osiąga duże stężenia wewnątrzkomórkowe i długo pozostaje w komórce. Jest aktywny w niektórych, ale nie we wszystkich liniach komórkowych, które nadmiernie wytwarzają glikoproteinę P, produkt genu oporności wielolekowej.
• Niezależność od schematu: in vivo jego aktywność nie zależy od schematu dawkowania, a spektrum jego aktywności doświadczalnej wobec zaawansowanych przeszczepionych mysich i ludzkich guzów jest szerokie.

Farmakokinetyka

• Profil kinetyczny: kinetyka docetakselu jest niezależna od dawki i odpowiada modelowi trójprzedziałowemu. Przy pobieraniu próbek do 24 godzin okresy półtrwania w fazie α, β i γ (końcowej) wynoszą około 4 minut, 36 minut oraz od 11,1 do 17,5 godziny. Przy pobieraniu próbek przez 22 dni średni końcowy okres półtrwania eliminacji wynosił od 91 do 120 godzin, co odzwierciedla powolny wypływ z przedziału obwodowego.
• Narażenie i dystrybucja: po jednogodzinnej infuzji 100 mg/m² średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 3,7 µg/ml, a AUC 4,6 h·µg/ml. Średni całkowity klirens ustrojowy wynosił 21 l/h/m² (zmienność osobnicza około 50%), a objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 113 l. Ponad 95% wiąże się z białkami osocza.
• Metabolizm: docetaksel jest utleniany przez enzymy cytochromu P450 (CYP3A4 i CYP3A5) w grupie estru tert-butylowego, co daje jeden główny i trzy poboczne nieaktywne metabolity.
• Eliminacja: w badaniu z docetakselem znakowanym radioizotopem u trzech pacjentów około 6% radioaktywności pojawiło się w moczu, a około 75% w kale w ciągu siedmiu dni. Około 80% radioaktywności w kale wydalono w ciągu pierwszych 48 godzin, w postaci metabolitów z bardzo niewielką ilością niezmienionego leku.
• Szczególne grupy pacjentów: wiek i płeć nie zmieniały farmakokinetyki w analizie populacyjnej obejmującej 577 pacjentów. U 23 pacjentów, u których wyniki badań krwi sugerowały łagodne do umiarkowanego zaburzenie czynności wątroby (AlAT lub AspAT co najmniej 1,5 raza i fosfataza zasadowa co najmniej 2,5 raza powyżej górnej granicy normy), całkowity klirens był zmniejszony średnio o 27%.

Obie postaci Taxotere (koncentrat 80 mg/4 ml oraz koncentrat 20 mg/0,5 ml z rozpuszczalnikiem) mają takie same wskazania.

• Rak piersi, leczenie adjuwantowe: w skojarzeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem w operacyjnym raku piersi z zajęciem węzłów chłonnych oraz w operacyjnym raku piersi bez zajęcia węzłów chłonnych. W chorobie bez zajęcia węzłów chłonnych leczenie adjuwantowe jest ograniczone do pacjentów kwalifikujących się do chemioterapii według międzynarodowo ustalonych kryteriów pierwotnego leczenia wczesnego raka piersi.
• Rak piersi, leczenie pierwszego rzutu w chorobie zaawansowanej: w skojarzeniu z doksorubicyną w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym raku piersi u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia cytotoksycznego z powodu tej choroby.
• Rak piersi po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego: w monoterapii w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym raku piersi. Wcześniejsza chemioterapia powinna była obejmować antracyklinę lub lek alkilujący.
• Rak piersi z nadmierną ekspresją HER2: w skojarzeniu z trastuzumabem w przerzutowym raku piersi, którego guzy wykazują nadmierną ekspresję HER2, u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu choroby przerzutowej.
• Rak piersi z kapecytabiną: w skojarzeniu z kapecytabiną w miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym raku piersi po niepowodzeniu chemioterapii cytotoksycznej. Wcześniejsze leczenie powinno było obejmować antracyklinę.
• Niedrobnokomórkowy rak płuca: w monoterapii w chorobie miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej po niepowodzeniu wcześniejszej chemioterapii; oraz w skojarzeniu z cisplatyną w chorobie nieoperacyjnej, miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu tej choroby.
• Rak gruczołu krokowego: w skojarzeniu z prednizonem lub prednizolonem w przerzutowym raku gruczołu krokowego opornym na kastrację; oraz w skojarzeniu z terapią deprywacji androgenowej (ADT), z prednizonem lub prednizolonem albo bez nich, w przerzutowym raku gruczołu krokowego hormonowrażliwym.
• Gruczolakorak żołądka: w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w przerzutowym gruczolakoraku żołądka, w tym gruczolakoraku połączenia żołądkowo-przełykowego, u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioterapii z powodu choroby przerzutowej.
• Rak głowy i szyi: w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w leczeniu indukcyjnym miejscowo zaawansowanego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi.

• Nadwrażliwość na docetaksel lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (polisorbat 80, etanol, kwas cytrynowy).
• Wyjściowa liczba neutrofilów poniżej 1500 komórek/mm³.
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.
• Przeciwwskazania innych leków obowiązują również wtedy, gdy są one stosowane w skojarzeniu z docetakselem.

Poniższe reakcje opierają się na tabeli z SmPC dla docetakselu 100 mg/m² w monoterapii w raku piersi, uzupełnionej o zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu. SmPC podaje osobne tabele dla dawki 75 mg/m² i dla każdego schematu skojarzonego, dlatego częstość i ciężkość różnią się w zależności od wskazania, a ciężkość zdarzeń niepożądanych docetakselu może być większa w skojarzeniu z inną chemioterapią. Najczęściej zgłaszane reakcje na sam docetaksel to neutropenia (odwracalna i niekumulująca się; mediana czasu do osiągnięcia najniższej liczby wynosiła 7 dni, a mediana czasu trwania ciężkiej neutropenii, poniżej 500 komórek/mm³, wynosiła 7 dni), niedokrwistość, łysienie, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka i astenia. Przy dawce 100 mg/m² neutropenia występuje u 97% pacjentów i osiąga stopień 4 u 76%.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia (w tym posocznica i zapalenie płuc, zakończone zgonem u 1,7% pacjentów), neutropenia, niedokrwistość, gorączka neutropeniczna, nadwrażliwość, jadłowstręt, obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa, zaburzenia smaku, duszność, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, nudności, wymioty, łysienie, reakcje skórne, zaburzenia paznokci, bóle mięśni, zatrzymanie płynów, astenia, ból.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie związane z neutropenią stopnia 4, małopłytkowość, zaburzenia rytmu serca, niedociśnienie, nadciśnienie, krwotok, zaparcie, ból brzucha, krwotok z przewodu pokarmowego, bóle stawów, reakcja w miejscu infuzji, niekardiogenny ból w klatce piersiowej, zwiększenie stężenia bilirubiny, fosfatazy zasadowej, AspAT i AlAT.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): niewydolność serca, zapalenie przełyku, ostra białaczka szpikowa i zespół mielodysplastyczny (obserwowane w kluczowych badaniach w raku piersi ze schematem doksorubicyna, cyklofosfamid i docetaksel).

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): krwawienie związane z małopłytkowością stopnia 3 lub 4, drgawki lub przemijająca utrata przytomności (czasami podczas infuzji), niedrożność kanału łzowego z nadmiernym łzawieniem, ototoksyczność (zaburzenia słuchu lub utrata słuchu), zawał mięśnia sercowego, żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, zespół ostrej niewydolności oddechowej, śródmiąższowe zapalenie płuc lub pneumonitis, śródmiąższowa choroba płuc, zwłóknienie płuc i niewydolność oddechowa (czasami zakończone zgonem), popromienne zapalenie płuc, odwodnienie po zdarzeniach żołądkowo-jelitowych, perforacja przewodu pokarmowego, niedrożność jelit i zatkanie jelita, zjawisko „radiation recall”, obrzęk płuc.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): przemijające zaburzenia widzenia (błyski, mroczki), zapalenie wątroby (czasami zakończone zgonem, głównie u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami wątroby), nieodwracalne łysienie.

Częstość nieznana: drugie pierwotne nowotwory złośliwe (w tym chłoniak nieziarniczy), gdy docetaksel jest stosowany w skojarzeniu z innymi metodami leczenia przeciwnowotworowego, o których wiadomo, że je powodują, nadwrażliwość u pacjentów, którzy wcześniej reagowali na paklitaksel, arytmia komorowa, w tym częstoskurcz komorowy (czasami zakończony zgonem), w schematach skojarzonych z doksorubicyną, 5-fluorouracylem lub cyklofosfamidem, zapalenie jelit (w tym zapalenie okrężnicy, niedokrwienne zapalenie okrężnicy i neutropeniczne zapalenie jelit), toczeń rumieniowaty skórny, wysypki pęcherzowe, takie jak rumień wielopostaciowy, ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa), zmiany skórne przypominające twardzinę, trwałe łysienie, reakcja typu „recall” w miejscu wstrzyknięcia, zespół rozpadu guza (potencjalnie śmiertelny), zapalenie mięśni.

Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano również, bez podanej częstości: supresję szpiku kostnego, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, wstrząs anafilaktyczny (czasami zakończony zgonem), torbielowaty obrzęk plamki, zaburzenia czynności nerek i niewydolność nerek oraz zaburzenia elektrolitowe (małe stężenie sodu, potasu, magnezu lub wapnia).

Schematy skojarzone dodają własne reakcje. Z trastuzumabem poważne zdarzenia niepożądane (40% wobec 31%) i zdarzenia stopnia 4 (34% wobec 23%) występowały częściej niż po samym docetakselu, neutropenia stopnia 3 lub 4 występowała częściej (32% wobec 22%), a objawowa niewydolność serca wystąpiła u 2,2% wobec 0%. Z kapecytabiną wyraźne były zespół ręka-stopa (stopnia 3 lub 4 u 24%), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (18%) i biegunka (14%). W adjuwantowym schemacie z doksorubicyną i cyklofosfamidem zastoinowa niewydolność serca wystąpiła u 3,5% pacjentów, a w czasie obserwacji zgłaszano utrzymujące się łysienie, brak miesiączki, obrzęki obwodowe, obrzęk limfatyczny i astenię.

Docetaksel jest metabolizowany przez CYP3A4/5, dlatego inhibitory, induktory i konkurujące substraty CYP3A mogą zmieniać jego ekspozycję.

• Silne inhibitory CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol): działania niepożądane docetakselu mogą nasilać się z powodu zmniejszonego metabolizmu. Jeśli nie można uniknąć skojarzenia, konieczna jest ścisła obserwacja kliniczna, a na czas przyjmowania inhibitora może być właściwe dostosowanie dawki docetakselu. W badaniu u 7 pacjentów ketokonazol zmniejszył klirens docetakselu o 49%.
• Inne modulatory CYP3A: badania in vitro wskazują, że substancje, które indukują CYP3A, hamują go lub są przez niego metabolizowane, takie jak cyklosporyna, ketokonazol i erytromycyna, mogą zmieniać metabolizm docetakselu. Zaleca się ostrożność, ponieważ możliwa jest istotna interakcja.
• Prednizon: prednizon, induktor CYP3A4, nie miał statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę docetakselu u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego.
• Wiązanie z białkami: docetaksel wiąże się silnie z białkami osocza (ponad 95%); deksametazon nie wpływa na to wiązanie.
• Zawartość alkoholu: etanol zawarty w produkcie może zmieniać działanie innych leków.
• Grejpfrut i ziele dziurawca: produkty z grejpfruta hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenia docetakselu, dlatego należy ich unikać. Ziele dziurawca indukuje CYP3A4 i może zmniejszać stężenia docetakselu, dlatego należy zachować ostrożność.

Docetaksel można stosować wyłącznie w jednostkach wyspecjalizowanych w podawaniu cytotoksycznej chemioterapii i pod nadzorem lekarza posiadającego kwalifikacje w zakresie chemioterapii przeciwnowotworowej. Podaje się go w jednogodzinnym wlewie dożylnym co trzy tygodnie, przygotowanym i rozcieńczonym zgodnie z opisem w SmPC. Dawki podaje się w mg/m² powierzchni ciała.

Premedykacja i leczenie wspomagające

• Rak piersi, niedrobnokomórkowy rak płuca, rak żołądka oraz rak głowy i szyi: można stosować premedykację doustnym kortykosteroidem, takim jak deksametazon 16 mg na dobę (na przykład 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, rozpoczynając 1 dzień przed docetakselem, o ile nie jest przeciwwskazana.
• Przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację: ponieważ jednocześnie podaje się prednizon lub prednizolon, zalecaną premedykacją jest doustny deksametazon 8 mg na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją.
• Przerzutowy rak gruczołu krokowego hormonowrażliwy: zaleca się ten sam schemat deksametazonu, niezależnie od tego, czy podaje się prednizon lub prednizolon.
• G-CSF: profilaktycznie można stosować G-CSF, aby zmniejszyć ryzyko toksyczności hematologicznej. W schemacie stosowanym w raku żołądka należy go stosować.

Zalecane dawki

Rak piersi

• Leczenie adjuwantowe: docetaksel 75 mg/m² podawany 1 godzinę po doksorubicynie 50 mg/m² i cyklofosfamidzie 500 mg/m², co 3 tygodnie przez 6 cykli (schemat TAC).
• Choroba miejscowo zaawansowana lub przerzutowa: 100 mg/m² w monoterapii. W leczeniu pierwszego rzutu 75 mg/m² podaje się razem z doksorubicyną 50 mg/m².
• Z trastuzumabem: 100 mg/m² co 3 tygodnie, z trastuzumabem podawanym co tydzień. W badaniu kluczowym pierwszą infuzję docetakselu rozpoczynano dzień po pierwszej dawce trastuzumabu, a kolejne dawki docetakselu podawano zaraz po infuzji trastuzumabu, jeśli poprzednia dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Dawkowanie trastuzumabu — patrz jego SmPC.
• Z kapecytabiną: 75 mg/m² co 3 tygodnie, w skojarzeniu z kapecytabiną 1250 mg/m² dwa razy na dobę (w ciągu 30 minut po posiłku) przez 2 tygodnie, po których następuje 1-tygodniowa przerwa. Dawkowanie kapecytabiny — patrz jej SmPC.

Niedrobnokomórkowy rak płuca

• Pacjenci dotychczas nieleczeni chemioterapią: 75 mg/m², bezpośrednio po czym cisplatyna 75 mg/m² w ciągu od 30 do 60 minut.
• Po niepowodzeniu wcześniejszej chemioterapii opartej na platynie: 75 mg/m² jako lek pojedynczy.

Rak gruczołu krokowego

• Choroba przerzutowa oporna na kastrację: 75 mg/m², z prednizonem lub prednizolonem 5 mg doustnie dwa razy na dobę w sposób ciągły.
• Choroba przerzutowa hormonowrażliwa: 75 mg/m² co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizon lub prednizolon 5 mg doustnie dwa razy na dobę można podawać w sposób ciągły.

Gruczolakorak żołądka

• Docetaksel 75 mg/m² w 1-godzinnej infuzji, następnie cisplatyna 75 mg/m² w infuzji trwającej od 1 do 3 godzin (obie tylko w dniu 1), następnie 5-fluorouracyl 750 mg/m² na dobę w 24-godzinnej ciągłej infuzji przez 5 dni, rozpoczynając po zakończeniu infuzji cisplatyny. Leczenie powtarza się co 3 tygodnie.
• Wymagane są premedykacja przeciwwymiotna i odpowiednie nawodnienie ze względu na cisplatynę, a także należy stosować profilaktycznie G-CSF.

Rak głowy i szyi

• Wymagane są premedykacja przeciwwymiotna i odpowiednie nawodnienie (przed cisplatyną i po niej). Można stosować profilaktycznie G-CSF. Wszyscy pacjenci w ramieniu z docetakselem w badaniach TAX 323 i TAX 324 otrzymywali profilaktycznie antybiotyki.
• Indukcja, po której następuje radioterapia (TAX 323): docetaksel 75 mg/m² w 1-godzinnej infuzji, następnie cisplatyna 75 mg/m² w ciągu 1 godziny w dniu 1, następnie 5-fluorouracyl 750 mg/m² na dobę w ciągłej infuzji przez 5 dni, co 3 tygodnie przez 4 cykle. Po chemioterapii następuje radioterapia.
• Indukcja, po której następuje radiochemioterapia (TAX 324): docetaksel 75 mg/m² w 1-godzinnej infuzji w dniu 1, następnie cisplatyna 100 mg/m² w infuzji trwającej od 30 minut do 3 godzin, następnie 5-fluorouracyl 1000 mg/m² na dobę w ciągłej infuzji od dnia 1 do dnia 4, co 3 tygodnie przez 3 cykle. Po chemioterapii następuje radiochemioterapia.
• Modyfikacje dawek cisplatyny i 5-fluorouracylu — patrz ich SmPC.

Dostosowanie dawki w trakcie leczenia

• Ogólne zasady: docetaksel należy podawać, gdy liczba neutrofilów wynosi co najmniej 1500 komórek/mm³. Po gorączce neutropenicznej, liczbie neutrofilów poniżej 500 komórek/mm³ utrzymującej się dłużej niż tydzień, ciężkich lub kumulujących się reakcjach skórnych albo ciężkiej neuropatii obwodowej dawkę zmniejsza się ze 100 do 75 mg/m² i/lub z 75 do 60 mg/m². Jeśli te reakcje utrzymują się przy 60 mg/m², leczenie przerywa się.
• Adjuwantowe leczenie raka piersi (TAC): należy rozważyć pierwotną profilaktykę G-CSF. Po gorączce neutropenicznej lub zakażeniu neutropenicznym dawkę zmniejsza się do 60 mg/m² we wszystkich kolejnych cyklach. Po zapaleniu błony śluzowej jamy ustnej stopnia 3 lub 4 również zmniejsza się ją do 60 mg/m².
• Z cisplatyną: u pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie od 75 mg/m², u których nadir liczby płytek w poprzednim cyklu wynosił poniżej 25 000 komórek/mm³ albo którzy mieli gorączkę neutropeniczną lub poważną toksyczność niehematologiczną, dawkę w kolejnych cyklach zmniejsza się do 65 mg/m².
• Z kapecytabiną: przy pierwszej toksyczności stopnia 2, która utrzymuje się w następnym cyklu, leczenie opóźnia się do stopnia od 0 do 1 i wznawia w 100% pierwotnej dawki. Przy drugiej toksyczności stopnia 2 lub pierwszej toksyczności stopnia 3 w dowolnym momencie cyklu opóźnia się do stopnia od 0 do 1 i wznawia docetakselem 55 mg/m². Przy każdej dalszej toksyczności lub każdej toksyczności stopnia 4 docetaksel odstawia się.
• Z cisplatyną i 5-fluorouracylem: jeśli mimo G-CSF wystąpi gorączka neutropeniczna, przedłużona neutropenia lub zakażenie neutropeniczne, zmniejsza się docetaksel z 75 do 60 mg/m²; jeśli to się powtórzy, z 60 do 45 mg/m². Po małopłytkowości stopnia 4 zmniejsza się z 75 do 60 mg/m². Nie leczyć ponownie, dopóki neutrofile nie przekroczą 1500 komórek/mm³, a płytki 100 000 komórek/mm³, i przerwać leczenie, jeśli ta toksyczność się utrzymuje.
• Biegunka i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej z cisplatyną i 5-fluorouracylem: biegunka stopnia 3, pierwszy epizod, zmniejszyć 5-fluorouracyl o 20%, drugi epizod, zmniejszyć docetaksel o 20%. Biegunka stopnia 4, pierwszy epizod, zmniejszyć docetaksel i 5-fluorouracyl o 20%, drugi epizod, przerwać leczenie. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej lub zapalenie błon śluzowych stopnia 3, pierwszy epizod, zmniejszyć 5-fluorouracyl o 20%, drugi epizod, odstawić tylko 5-fluorouracyl we wszystkich kolejnych cyklach, trzeci epizod, zmniejszyć docetaksel o 20%. Stopień 4, pierwszy epizod, odstawić tylko 5-fluorouracyl we wszystkich kolejnych cyklach, drugi epizod, zmniejszyć docetaksel o 20%.
• W kluczowych badaniach w raku głowy i szyi pacjentom z powikłaną neutropenią zalecano stosowanie G-CSF jako profilaktyki (na przykład w dniach od 6 do 15) we wszystkich kolejnych cyklach.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności wątroby: gdy AlAT i/lub AspAT przekraczają 1,5 raza górną granicę normy (GGN) jednocześnie z fosfatazą zasadową powyżej 2,5 raza GGN, zalecana dawka wynosi 75 mg/m². Gdy bilirubina przekracza GGN i/lub AlAT i AspAT przekraczają 3,5 raza GGN przy fosfatazie zasadowej powyżej 6 razy GGN, nie można zalecić zmniejszenia dawki, a docetakselu nie należy stosować, chyba że jest to bezwzględnie wskazane. W schemacie stosowanym w raku żołądka badanie kluczowe wykluczało pacjentów z AlAT lub AspAT powyżej 1,5 raza GGN przy fosfatazie zasadowej powyżej 2,5 raza GGN i bilirubinie powyżej GGN; u nich nie można zalecić zmniejszenia dawki. Brak danych dotyczących zaburzeń czynności wątroby dla pozostałych wskazań w skojarzeniu. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby są przeciwwskazaniem.
• Osoby w podeszłym wieku: brak szczególnych zaleceń, na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej. Z kapecytabiną u pacjentów w wieku 60 lat lub starszych zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 75%.
• Zaburzenia czynności nerek: część SmPC dotycząca dawkowania nie podaje odrębnego zalecenia. Około 6% dawki jest wydalane z moczem, a większość z kałem.
• Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność w raku nosogardła u dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 18 lat nie zostały ustalone. Nie ma istotnego zastosowania u dzieci w raku piersi, niedrobnokomórkowym raku płuca, raku gruczołu krokowego, raku żołądka ani raku głowy i szyi (poza słabiej zróżnicowanym rakiem nosogardła typu II i III).

Pominięta lub opóźniona dawka

Docetaksel podaje się w szpitalu według stałego trzytygodniowego harmonogramu, więc nie ma pominiętej dawki, którą zarządza sam pacjent. SmPC nie podaje odrębnej reguły dla opóźnionej infuzji; każdy cykl podaje się, gdy liczba neutrofilów wynosi co najmniej 1500 komórek/mm³.

Premedykacja kortykosteroidem

W raku piersi i niedrobnokomórkowym raku płuca doustny kortykosteroid, taki jak deksametazon 16 mg na dobę (na przykład 8 mg dwa razy na dobę) przez 3 dni, rozpoczynając 1 dzień przed docetakselem i o ile nie jest przeciwwskazany, może zmniejszyć częstość i nasilenie zatrzymania płynów oraz nasilenie reakcji nadwrażliwości. W raku gruczołu krokowego premedykacją jest doustny deksametazon 8 mg na 12 godzin, 3 godziny i 1 godzinę przed infuzją.

Hematologia i neutropenia

• Neutropenia jest najczęstszą reakcją niepożądaną. Najniższe liczby neutrofilów występowały mediana po 7 dniach, możliwe, że wcześniej u pacjentów intensywnie leczonych wcześniej.
• U wszystkich pacjentów należy często kontrolować morfologię krwi. Pacjentów należy leczyć ponownie, gdy neutrofile odbudują się do co najmniej 1500 komórek/mm³.
• Jeśli w trakcie cyklu wystąpi ciężka neutropenia (poniżej 500 komórek/mm³ przez siedem dni lub dłużej), dawkę w kolejnych cyklach należy zmniejszyć lub zastosować odpowiednie środki objawowe.
• Z cisplatyną i 5-fluorouracylem (TCF) gorączka neutropeniczna i zakażenie neutropeniczne występowały rzadziej, gdy pacjenci otrzymywali profilaktycznie G-CSF. Wszyscy pacjenci leczeni według schematu TCF powinni go otrzymywać i być uważnie obserwowani.
• Z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC) wskaźniki były również niższe przy pierwotnej profilaktyce G-CSF, którą należy rozważyć w adjuwantowym leczeniu raka piersi. W badaniu GEICAM 9805 gorączka neutropeniczna wystąpiła u 25,2% pacjentów leczonych schematem TAC bez pierwotnej profilaktyki G-CSF i u 5,5% z nią.

Reakcje żołądkowo-jelitowe

Ostrożność jest konieczna u pacjentów z neutropenią, u których szczególnie duże jest ryzyko powikłań żołądkowo-jelitowych. Zapalenie jelit może rozwinąć się w dowolnym momencie, choć większość przypadków wystąpiła w pierwszym lub drugim cyklu, i może zakończyć się zgonem już od pierwszego dnia wystąpienia. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku wczesnych objawów ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej.

Reakcje nadwrażliwości

Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza podczas pierwszej i drugiej infuzji. Mogą one rozpocząć się w ciągu kilku minut od rozpoczęcia infuzji, dlatego muszą być dostępne środki do leczenia niedociśnienia i skurczu oskrzeli. Łagodne objawy, takie jak zaczerwienienie lub miejscowe reakcje skórne, nie wymagają przerwania infuzji. Ciężkie reakcje, takie jak ciężkie niedociśnienie, skurcz oskrzeli lub uogólniona wysypka albo rumień, wymagają natychmiastowego przerwania infuzji i odpowiedniego leczenia. Pacjentom, którzy mieli ciężką reakcję nadwrażliwości, nie należy ponownie podawać docetakselu. Pacjenci, którzy wcześniej mieli reakcję nadwrażliwości na paklitaksel, mogą być narażeni na taką reakcję po docetakselu, w tym cięższą, i powinni być ściśle obserwowani po rozpoczęciu leczenia docetakselem.

Zatrzymanie płynów

Zatrzymanie płynów narasta kumulacyjnie pod względem częstości i nasilenia. Obejmuje obrzęki obwodowe, które zwykle zaczynają się w kończynach dolnych i mogą się uogólnić ze zwiększeniem masy ciała o 3 kg lub więcej, a rzadziej wysięk w opłucnej, wysięk w osierdziu, wodobrzusze i zwiększenie masy ciała. Przy premedykacji kortykosteroidami umiarkowane lub ciężkie zatrzymanie płynów zaczynało się później (mediana dawki skumulowanej 818,9 mg/m²) niż bez niej (489,7 mg/m²), choć u niektórych pacjentów występowało już w pierwszych cyklach. Zatrzymaniu płynów nie towarzyszyły ostra skąpomocz ani niedociśnienie; odwodnienie i obrzęk płuc zgłaszano rzadko. Pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów, takim jak wysięk w opłucnej, wysięk w osierdziu lub wodobrzusze, należy uważnie obserwować.

Reakcje skóry i paznokci

Obserwowano odwracalne reakcje skórne, zwykle łagodne do umiarkowanych: wysypkę, głównie na stopach i dłoniach (w tym ciężki zespół ręka-stopa), ale także na rękach, twarzy lub klatce piersiowej, często ze świądem, zazwyczaj w ciągu tygodnia od infuzji. Ciężkie lub kumulujące się reakcje skórne wymagają zmniejszenia dawki. Ciężkie zaburzenia paznokci mogą obejmować zmianę zabarwienia, ból i oddzielanie się paznokcia. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane.

Ciężkie skórne działania niepożądane

Ciężkie wysypki, po których następowało złuszczanie, prowadziły do przerwania lub odstawienia docetakselu. Zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i ostra uogólniona osutka krostkowa. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych poważnych reakcji skórnych i uważnie ich obserwować, a w przypadku objawów wskazujących na jedną z tych reakcji należy rozważyć odstawienie docetakselu.

Neurotoksyczność

Łagodne do umiarkowanych objawy neurosensoryczne obejmują mrowienie, nieprawidłowe czucie i piekący ból; objawy neuromotoryczne to głównie osłabienie. Ciężka neurotoksyczność obwodowa wymaga zmniejszenia dawki.

Zaburzenia oddechowe

Zgłaszano zespół ostrej niewydolności oddechowej, śródmiąższowe zapalenie płuc lub pneumonitis, śródmiąższową chorobę płuc, zwłóknienie płuc i niewydolność oddechową, które mogą zakończyć się zgonem; popromienne zapalenie płuc zgłaszano u pacjentów jednocześnie otrzymujących radioterapię. Jeśli pojawią się nowe lub nasilające się objawy ze strony płuc, pacjentów należy uważnie obserwować, niezwłocznie diagnozować i odpowiednio leczyć. Zaleca się przerwanie leczenia docetakselem do czasu ustalenia rozpoznania, wczesne leczenie wspomagające może pomóc, a korzyść z wznowienia leczenia docetakselem należy starannie rozważyć.

Czynność wątroby i nerek

• Wątroba: u pacjentów otrzymujących docetaksel 100 mg/m² w monoterapii AlAT i/lub AspAT powyżej 1,5 raza górnej granicy normy jednocześnie z fosfatazą zasadową powyżej 2,5 raza górnej granicy wiążą się z większym ryzykiem ciężkich reakcji, takich jak zgony z powodu toksyczności (w tym posocznica i krwotok z przewodu pokarmowego, które mogą zakończyć się zgonem), gorączka neutropeniczna, zakażenia, małopłytkowość, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i astenia. Testy czynności wątroby należy wykonywać na początku leczenia i przed każdym cyklem; granice dawek podano w części Podawanie i dawkowanie.
• Nerki: brak danych u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek.

Toksyczność dla serca

• Z trastuzumabem: obserwowano niewydolność serca, szczególnie po chemioterapii antracyklinami (doksorubicyną lub epirubicyną); może ona być umiarkowana do ciężkiej i wiązano ją ze zgonem. U kandydatów do skojarzenia należy wykonać wyjściową ocenę serca, a czynność serca należy monitorować w trakcie leczenia (na przykład co trzy miesiące). SmPC trastuzumabu zawiera więcej szczegółów.
• Z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i/lub cyklofosfamidem: zgłaszano arytmię komorową, w tym częstoskurcz komorowy (czasami zakończony zgonem). Zaleca się wyjściową ocenę serca.

Zaburzenia oka

Zgłaszano torbielowaty obrzęk plamki po docetakselu. Pacjenci z zaburzeniami widzenia powinni niezwłocznie przejść pełne badanie okulistyczne. Jeśli rozpoznano torbielowaty obrzęk plamki, docetaksel należy odstawić i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe

Drugie pierwotne nowotwory złośliwe zgłaszano, gdy docetaksel podawano z metodami leczenia przeciwnowotworowego, o których wiadomo, że są z nimi związane. Mogą one (w tym ostra białaczka szpikowa, zespół mielodysplastyczny i chłoniak nieziarniczy) pojawić się kilka miesięcy lub lat po terapii zawierającej docetaksel, dlatego pacjentów należy w tym kierunku obserwować.

Zespół rozpadu guza

Zespół rozpadu guza zgłaszano po docetakselu po pierwszym lub drugim cyklu. Pacjentów zagrożonych (na przykład z zaburzeniami czynności nerek, hiperurykemią, dużą masą guza lub szybką progresją) należy uważnie obserwować. Zaleca się wyrównanie odwodnienia i leczenie dużego stężenia kwasu moczowego przed rozpoczęciem leczenia.

Silne inhibitory CYP3A4

Silnych inhibitorów CYP3A4 (na przykład ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny, indynawiru, nefazodonu, nelfinawiru, rytonawiru, sakwinawiru, telitromycyny i worykonazolu) należy unikać razem z docetakselem (patrz Interakcje lekowe).

Dodatkowe środki ostrożności w adjuwantowym leczeniu raka piersi

• Powikłana neutropenia: po przedłużonej neutropenii, gorączce neutropenicznej lub zakażeniu należy rozważyć G-CSF i zmniejszenie dawki.
• Objawy żołądkowo-jelitowe: wczesny ból brzucha i tkliwość, gorączka lub biegunka, z neutropenią lub bez niej, mogą być wczesnymi objawami ciężkiej toksyczności żołądkowo-jelitowej i wymagają szybkiej oceny i leczenia.
• Zastoinowa niewydolność serca: pacjentów należy obserwować w kierunku objawów w trakcie leczenia i obserwacji. Po schemacie TAC w raku piersi z zajęciem węzłów chłonnych ryzyko było większe w pierwszym roku po leczeniu.
• Cztery lub więcej węzłów chłonnych z przerzutami: korzyść w zakresie przeżycia wolnego od choroby i przeżycia całkowitego nie była w tej grupie statystycznie istotna, dlatego dodatni stosunek korzyści do ryzyka dla TAC nie został w pełni wykazany w analizie końcowej.

Pacjenci w podeszłym wieku

• Adjuwantowe leczenie raka piersi: dane są ograniczone u pacjentów w wieku powyżej 70 lat, którzy otrzymywali docetaksel z doksorubicyną i cyklofosfamidem.
• Rak gruczołu krokowego oporny na kastrację (TAX 327): zmiany paznokci występowały co najmniej o 10% częściej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych niż u młodszych, a gorączka, biegunka, jadłowstręt i obrzęki obwodowe co najmniej o 10% częściej u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych niż u pacjentów poniżej 65 lat.
• Rak gruczołu krokowego hormonowrażliwy (STAMPEDE): nadwrażliwość, neutropenię, niedokrwistość, zatrzymanie płynów, duszność i zmiany paznokci zgłaszano częściej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, choć żadna z różnic nie osiągnęła 10%. U pacjentów w wieku 75 lat lub starszych neutropenia, niedokrwistość, biegunka, duszność i zakażenie górnych dróg oddechowych występowały co najmniej o 10% częściej niż u młodszych.
• Gruczolakorak żołądka (z cisplatyną i 5-fluorouracylem): poważne zdarzenia niepożądane występowały częściej u starszych pacjentów, a letarg, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i zakażenie neutropeniczne występowały co najmniej o 10% częściej u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Starszych pacjentów leczonych według tego schematu należy uważnie obserwować.

Inne zgłaszane poważne reakcje

Zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu obejmują śródmiąższową chorobę płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej, zdarzenia sercowe (niewydolność serca, arytmia, zawał mięśnia sercowego), torbielowaty obrzęk plamki i inne zaburzenia widzenia, zapalenie wątroby, niewydolność nerek, drugie pierwotne nowotwory złośliwe, ostrą białaczkę i zespół mielodysplastyczny (3 z 744 i 2 z 744 pacjentów leczonych adjuwantowym schematem TAC po 10 latach obserwacji w jednym badaniu) oraz zespół rozpadu guza. Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie nowych objawów oddechowych, sercowych, wzrokowych lub skórnych.

Zawartość alkoholu

Każda fiolka 80 mg/4 ml zawiera 2 ml etanolu bezwodnego (1,58 g), fiolka 20 mg/1 ml 0,5 ml (395 mg), a fiolka 160 mg/8 ml 4 ml (3,16 g). Fiolka z rozpuszczalnikiem w postaci 20 mg/0,5 ml zawiera 252 mg etanolu 95% v/v, a w postaci 80 mg/2 ml 932 mg. Ta ilość alkoholu może zmieniać działanie innych leków i, wraz z działaniami niepożądanymi, może pogarszać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W przypadku fiolki 80 mg/4 ml SmPC dodaje, że produkt leczniczy zawiera 50% obj. etanolu bezwodnego, co odpowiada około 40 ml piwa lub 17 ml wina na fiolkę, oraz że jest to szkodliwe dla osób uzależnionych od alkoholu. Należy to uwzględnić u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, u dzieci oraz w grupach wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką, i należy rozważyć możliwy wpływ na ośrodkowy układ nerwowy.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobietom w wieku rozrodczym i mężczyznom należy zalecić unikanie zajścia w ciążę lub spłodzenia dziecka oraz natychmiastowe poinformowanie lekarza prowadzącego, jeśli do tego dojdzie. Ze względu na ryzyko genotoksyczności kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu. Mężczyźni muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 4 miesiące po jego zakończeniu.
• Ciąża: brak informacji dotyczących kobiet w ciąży. Docetaksel działał embriotoksycznie i fetotoksycznie u królików i szczurów i, podobnie jak inne leki cytotoksyczne, może powodować uszkodzenie płodu. Nie wolno go stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie wskazane.
• Karmienie piersią: docetaksel jest lipofilny, ale nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt karmienie piersią musi zostać przerwane na czas leczenia.
• Płodność: badania na zwierzętach wskazują, że docetaksel może zmieniać płodność męską. Mężczyźni poddawani leczeniu powinni zasięgnąć porady w sprawie zachowania nasienia przed leczeniem.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie przeprowadzono badań dotyczących zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Alkohol zawarty w tym leku i jego działania niepożądane mogą pogarszać tę zdolność, dlatego pacjentów należy o tym ostrzec i zalecić im, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli w trakcie leczenia wystąpią takie objawy.

Koncentratu 80 mg/4 ml nie wolno przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C. Koncentratu 20 mg/0,5 ml i rozpuszczalnika nie wolno przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C ani poniżej 2 °C. Oba przechowuje się w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Łańcuch chłodniczy nie jest potrzebny. Warunki przechowywania po rozcieńczeniu podano w części Okres ważności. Koncentrat 80 mg/4 ml jest dostarczany w fiolce z przezroczystego szkła o pojemności 7 ml z purpurowym zamknięciem, jedna fiolka w pudełku; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Taxotere 80 mg/4 ml koncentrat

• Fiolka nieotwarta: 3 lata.
• Po otwarciu: każda fiolka jest przeznaczona do jednorazowego użytku i należy ją zużyć natychmiast po otwarciu. W przeciwnym razie czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania są odpowiedzialnością użytkownika.
• Roztwór do infuzji: przygotowanie i rozcieńczenie muszą odbywać się w kontrolowanych i aseptycznych warunkach, a roztwór należy zużyć natychmiast. Po dodaniu do worka infuzyjnego zgodnie z zaleceniami i przechowywaniu w temperaturze poniżej 25 °C roztwór do infuzji jest stabilny przez 6 godzin i należy go zużyć w ciągu 6 godzin, łącznie z jednogodzinną infuzją.

Taxotere 20 mg/0,5 ml koncentrat i rozpuszczalnik

• Opakowanie nieotwarte: 2 lata.
• Roztwór wstępnie przygotowany (10 mg/ml docetakselu): zużyć natychmiast po przygotowaniu. Stabilność chemiczną i fizyczną wykazano przez 8 godzin w temperaturze 2–8 °C lub w temperaturze pokojowej (poniżej 25 °C).
• Roztwór do infuzji: zużyć w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej (poniżej 25 °C).

Wyłącznie na receptę (Rx), na ograniczoną receptę lekarską (załącznik II B do pozwolenia na dopuszczenie do obrotu w UE). Stosowanie jest ograniczone do jednostek wyspecjalizowanych w podawaniu cytotoksycznej chemioterapii, pod nadzorem lekarza posiadającego kwalifikacje w zakresie chemioterapii przeciwnowotworowej. Docetaksel jest przygotowywany, rozcieńczany i podawany we wlewie w szpitalu, dlatego dostarcza się go do szpitala lub kliniki, które go podają. Przechowuje się go w temperaturze poniżej 25 °C i chroni przed światłem, więc dostawa w łańcuchu chłodniczym nie jest potrzebna.