Docétaxel

Le docétaxel est un taxane cytotoxique. Il agit sur les microtubules, les tubes de protéines qui forment le squelette interne de la cellule et le fuseau qui sépare les chromosomes lorsqu’une cellule se divise. En les stabilisant, le docétaxel empêche les cellules cancéreuses d’achever leur division et entraîne leur mort.

Mécanisme d’action

• Stabilisation des microtubules : le docétaxel se lie à la tubuline (à sa sous-unité β) dans les microtubules, favorise l’assemblage de la tubuline en microtubules stables et inhibe leur désassemblage. La tubuline libre diminue donc nettement. La liaison ne modifie pas le nombre de protofilaments.
• Perte de l’instabilité dynamique : les microtubules s’allongent et se raccourcissent normalement au cours de la division cellulaire. Les microtubules stabilisés ne peuvent pas le faire, ce qui perturbe le réseau de microtubules nécessaire aux fonctions mitotiques et interphasiques et produit des faisceaux anormaux de microtubules et des asters.
• Mort cellulaire : les travaux de laboratoire indiquent que le docétaxel déclenche l’apoptose, et il a aussi été rapporté qu’il se lie à la protéine anti-apoptotique Bcl-2 et la bloque.
• Activité antitumorale : in vitro, le docétaxel est cytotoxique contre de nombreuses lignées cellulaires tumorales murines et humaines et contre des cellules tumorales humaines fraîchement excisées. Il atteint de fortes concentrations intracellulaires et reste longtemps dans la cellule. Il est actif dans certaines lignées cellulaires qui surexpriment la glycoprotéine P, produit du gène de résistance multiple aux médicaments, mais pas dans toutes.
• Indépendance vis-à-vis du schéma : in vivo, son activité ne dépend pas du schéma d’administration, et il possède un large spectre d’activité expérimentale contre des tumeurs murines et humaines greffées à un stade avancé.

Pharmacocinétique

• Profil cinétique : la cinétique du docétaxel est indépendante de la dose et suit un modèle à trois compartiments. Avec des prélèvements jusqu’à 24 heures, les demi-vies des phases α, β et γ (terminale) sont d’environ 4 minutes, 36 minutes et 11,1 à 17,5 heures. Avec des prélèvements sur 22 jours, la demi-vie d’élimination terminale moyenne a été de 91 à 120 heures, ce qui reflète une lente sortie du compartiment périphérique.
• Exposition et distribution : après une perfusion d’une heure de 100 mg/m², la concentration plasmatique maximale moyenne a été de 3,7 µg/ml avec une ASC de 4,6 h·µg/ml. La clairance corporelle totale moyenne a été de 21 l/h/m² (variabilité interindividuelle d’environ 50 %) et le volume de distribution à l’état d’équilibre de 113 l. Plus de 95 % se lient aux protéines plasmatiques.
• Métabolisme : le docétaxel est oxydé par des enzymes du cytochrome P450 (CYP3A4 et CYP3A5) au niveau du groupe ester tert-butylique, ce qui donne un métabolite principal et trois métabolites mineurs inactifs.
• Élimination : dans une étude avec du docétaxel radiomarqué chez trois patients, environ 6 % de la radioactivité sont apparus dans les urines et environ 75 % dans les fèces en l’espace de sept jours. Environ 80 % de la radioactivité fécale ont été excrétés dans les 48 premières heures, sous forme de métabolites avec très peu de médicament inchangé.
• Populations particulières : l’âge et le sexe n’ont pas modifié la pharmacocinétique dans une analyse de population de 577 patients. Chez 23 patients dont les analyses de sang évoquaient une insuffisance hépatique légère à modérée (ALAT ou ASAT au moins 1,5 fois et phosphatases alcalines au moins 2,5 fois la limite supérieure de la normale), la clairance totale a été diminuée de 27 % en moyenne.

Les deux présentations de Taxotere (la solution à diluer de 80 mg/4 ml et la solution à diluer de 20 mg/0,5 ml avec solvant) ont les mêmes indications.

• Cancer du sein, en situation adjuvante : en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, dans le cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire et dans le cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire. En l’absence d’envahissement ganglionnaire, le traitement adjuvant est limité aux patients éligibles à une chimiothérapie selon les critères établis au niveau international pour le traitement initial du cancer du sein précoce.
• Cancer du sein, première ligne dans la maladie avancée : en association avec la doxorubicine, dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patients n’ayant pas reçu auparavant de traitement cytotoxique pour cette maladie.
• Cancer du sein après échec d’un traitement cytotoxique : en monothérapie dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline ou un agent alkylant.
• Cancer du sein avec surexpression de HER2 : en association avec le trastuzumab, dans le cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexpriment HER2, chez les patients n’ayant pas reçu auparavant de chimiothérapie pour la maladie métastatique.
• Cancer du sein avec la capécitabine : en association avec la capécitabine, dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie cytotoxique. Le traitement antérieur doit avoir comporté une anthracycline.
• Cancer bronchique non à petites cellules : en monothérapie dans la maladie localement avancée ou métastatique après échec d’une chimiothérapie antérieure ; et en association avec le cisplatine dans la maladie non résécable, localement avancée ou métastatique chez les patients n’ayant pas reçu auparavant de chimiothérapie pour cette maladie.
• Cancer de la prostate : en association avec la prednisone ou la prednisolone dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration ; et en association avec un traitement de privation androgénique (ADT), avec ou sans prednisone ou prednisolone, dans le cancer de la prostate métastatique hormonosensible.
• Adénocarcinome gastrique : en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, dans l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome de la jonction œso-gastrique, chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour la maladie métastatique.
• Cancer de la tête et du cou : en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile, dans le traitement d’induction du carcinome épidermoïde localement avancé de la tête et du cou.

• Hypersensibilité au docétaxel ou à l’un des excipients (polysorbate 80, éthanol, acide citrique).
• Un taux initial de neutrophiles inférieur à 1 500 cellules/mm³.
• Insuffisance hépatique sévère.
• Les contre-indications des autres médicaments s’appliquent également lorsqu’ils sont associés au docétaxel.

Les réactions ci-dessous suivent le tableau du RCP pour le docétaxel 100 mg/m² en monothérapie dans le cancer du sein, avec l’ajout de notifications après commercialisation. Le RCP donne des tableaux distincts pour 75 mg/m² et pour chaque schéma d’association, si bien que les fréquences et la sévérité diffèrent selon l’indication, et la sévérité des événements indésirables du docétaxel peut être plus grande lorsqu’il est associé à une autre chimiothérapie. Les réactions les plus souvent rapportées avec le docétaxel seul sont la neutropénie (réversible et non cumulative ; le délai médian jusqu’au nadir a été de 7 jours, et la neutropénie sévère, inférieure à 500 cellules/mm³, a duré en médiane 7 jours), l’anémie, l’alopécie, les nausées, les vomissements, la stomatite, la diarrhée et l’asthénie. À 100 mg/m², la neutropénie survient chez 97 % des patients et atteint le grade 4 chez 76 %.

Très fréquents (≥1/10) : infections (y compris sepsis et pneumonie, d’issue fatale chez 1,7 % des patients), neutropénie, anémie, neutropénie fébrile, hypersensibilité, anorexie, neuropathie sensitive périphérique, neuropathie motrice périphérique, dysgueusie, dyspnée, stomatite, diarrhée, nausées, vomissements, alopécie, réactions cutanées, troubles unguéaux, myalgie, rétention hydrique, asthénie, douleur.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection associée à une neutropénie de grade 4, thrombopénie, arythmie, hypotension, hypertension, hémorragie, constipation, douleur abdominale, hémorragie gastro-intestinale, arthralgie, réaction au site de perfusion, douleur thoracique non cardiaque, augmentation de la bilirubine, des phosphatases alcalines, des ASAT et des ALAT.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : insuffisance cardiaque, œsophagite, leucémie myéloïde aiguë et syndrome myélodysplasique (observés dans des études pivots dans le cancer du sein avec le schéma doxorubicine, cyclophosphamide et docétaxel).

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : saignement associé à une thrombopénie de grade 3 ou 4, convulsions ou perte de connaissance transitoire (parfois pendant la perfusion), obstruction du canal lacrymal avec larmoiement excessif, ototoxicité (troubles de l’audition ou perte auditive), infarctus du myocarde, événements thromboemboliques veineux, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonie interstitielle ou pneumopathie, pneumopathie interstitielle diffuse, fibrose pulmonaire et insuffisance respiratoire (parfois d’issue fatale), pneumopathie radique, déshydratation après des événements gastro-intestinaux, perforation gastro-intestinale, iléus et occlusion intestinale, phénomène de « radiation recall », œdème pulmonaire.

Très rares (<1/10 000) : troubles visuels transitoires (éclairs, scotome), hépatite (parfois d’issue fatale, principalement chez les patients ayant des atteintes hépatiques préexistantes), alopécie non réversible.

Fréquence indéterminée : seconds cancers primitifs (y compris lymphome non hodgkinien) lorsque le docétaxel est associé à d’autres traitements anticancéreux connus pour en provoquer, hypersensibilité chez les patients ayant déjà réagi au paclitaxel, arythmie ventriculaire, y compris tachycardie ventriculaire (parfois d’issue fatale), dans les schémas d’association avec la doxorubicine, le 5-fluorouracile ou le cyclophosphamide, entérocolite (y compris colite, colite ischémique et entérocolite neutropénique), lupus érythémateux cutané, éruptions bulleuses telles que l’érythème polymorphe, réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique aiguë généralisée), modifications cutanées de type sclérodermie, alopécie permanente, réaction de rappel au site d’injection, syndrome de lyse tumorale (potentiellement fatal), myosite.

Également rapportés après la commercialisation, sans fréquence précisée : suppression de la moelle osseuse, coagulation intravasculaire disséminée, choc anaphylactique (parfois d’issue fatale), œdème maculaire cystoïde, insuffisance rénale et défaillance rénale, et troubles électrolytiques (sodium, potassium, magnésium ou calcium bas).

Les schémas d’association ajoutent leurs propres réactions. Avec le trastuzumab, les événements indésirables graves (40 % contre 31 %) et les événements de grade 4 (34 % contre 23 %) ont été plus fréquents qu’avec le docétaxel seul, la neutropénie de grade 3 ou 4 a été plus fréquente (32 % contre 22 %), et l’insuffisance cardiaque symptomatique est survenue chez 2,2 % contre 0 %. Avec la capécitabine, le syndrome main-pied (de grade 3 ou 4 chez 24 %), la stomatite (18 %) et la diarrhée (14 %) ont été marqués. Dans le schéma adjuvant avec la doxorubicine et le cyclophosphamide, une insuffisance cardiaque congestive est survenue chez 3,5 % des patients, et une alopécie persistante, une aménorrhée, des œdèmes périphériques, un lymphœdème et une asthénie ont été rapportés pendant le suivi.

Le docétaxel est métabolisé par le CYP3A4/5, si bien que les inhibiteurs, les inducteurs et les substrats concurrents du CYP3A peuvent modifier son exposition.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) : les effets indésirables du docétaxel peuvent augmenter en raison d’un métabolisme réduit. Si l’association ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite est nécessaire et un ajustement de la dose de docétaxel peut être approprié pendant la prise de l’inhibiteur. Dans une étude chez 7 patients, le kétoconazole a réduit la clairance du docétaxel de 49 %.
• Autres modulateurs du CYP3A : les études in vitro montrent que les substances qui induisent le CYP3A, l’inhibent ou sont métabolisées par lui, comme la ciclosporine, le kétoconazole et l’érythromycine, peuvent modifier le métabolisme du docétaxel. La prudence est conseillée car une interaction significative est possible.
• Prednisone : la prednisone, un inducteur du CYP3A4, n’a pas eu d’effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du docétaxel chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique.
• Liaison aux protéines : le docétaxel est fortement lié aux protéines plasmatiques (plus de 95 %) ; la dexaméthasone n’affecte pas cette liaison.
• Teneur en alcool : l’éthanol contenu dans le produit peut modifier les effets d’autres médicaments.
• Pamplemousse et millepertuis : les produits à base de pamplemousse inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les taux de docétaxel, et doivent donc être évités. Le millepertuis induit le CYP3A4 et peut diminuer les taux de docétaxel, d’où la nécessité d’être prudent.

Le docétaxel ne doit être utilisé que dans des services spécialisés dans l’administration de chimiothérapie cytotoxique et sous la surveillance d’un médecin qualifié en chimiothérapie anticancéreuse. Il est administré en perfusion intraveineuse d’une heure toutes les trois semaines, préparée et diluée comme décrit dans le RCP. Les doses sont exprimées en mg/m² de surface corporelle.

Prémédication et traitement de soutien

• Cancers du sein, bronchique non à petites cellules, gastrique et de la tête et du cou : une prémédication par un corticoïde oral tel que la dexaméthasone 16 mg par jour (par exemple 8 mg deux fois par jour) pendant 3 jours, en commençant 1 jour avant le docétaxel, peut être utilisée sauf contre-indication.
• Cancer de la prostate métastatique résistant à la castration : comme la prednisone ou la prednisolone est administrée en même temps, la prémédication recommandée est la dexaméthasone orale 8 mg 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion.
• Cancer de la prostate métastatique hormonosensible : le même schéma de dexaméthasone est recommandé, que la prednisone ou la prednisolone soit administrée ou non.
• G-CSF : du G-CSF prophylactique peut être utilisé pour réduire le risque de toxicité hématologique. Il doit être utilisé dans le schéma du cancer gastrique.

Doses recommandées

Cancer du sein

• Traitement adjuvant : docétaxel 75 mg/m² administré 1 heure après la doxorubicine 50 mg/m² et le cyclophosphamide 500 mg/m², toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (schéma TAC).
• Maladie localement avancée ou métastatique : 100 mg/m² en monothérapie. En traitement de première ligne, 75 mg/m² sont administrés avec la doxorubicine 50 mg/m².
• Avec le trastuzumab : 100 mg/m² toutes les 3 semaines, le trastuzumab étant administré chaque semaine. Dans l’étude pivot, la première perfusion de docétaxel a été débutée le lendemain de la première dose de trastuzumab, et les doses suivantes de docétaxel ont été administrées juste après la perfusion de trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la posologie du trastuzumab, voir son RCP.
• Avec la capécitabine : 75 mg/m² toutes les 3 semaines, associés à la capécitabine 1 250 mg/m² deux fois par jour (dans les 30 minutes suivant un repas) pendant 2 semaines suivies d’une période de repos de 1 semaine. Pour la posologie de la capécitabine, voir son RCP.

Cancer bronchique non à petites cellules

• Patients non préalablement traités par chimiothérapie : 75 mg/m² immédiatement suivis du cisplatine 75 mg/m² en 30 à 60 minutes.
• Après échec d’une chimiothérapie antérieure à base de platine : 75 mg/m² en agent unique.

Cancer de la prostate

• Maladie métastatique résistante à la castration : 75 mg/m², avec la prednisone ou la prednisolone 5 mg par voie orale deux fois par jour en continu.
• Maladie métastatique hormonosensible : 75 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. La prednisone ou la prednisolone 5 mg par voie orale deux fois par jour peut être administrée en continu.

Adénocarcinome gastrique

• Docétaxel 75 mg/m² en perfusion de 1 heure, suivi du cisplatine 75 mg/m² en perfusion de 1 à 3 heures (les deux le jour 1 uniquement), suivi du 5-fluorouracile 750 mg/m² par jour en perfusion continue de 24 heures pendant 5 jours, en commençant à la fin de la perfusion de cisplatine. Le traitement est répété toutes les 3 semaines.
• Une prémédication antiémétique et une hydratation appropriée pour le cisplatine sont nécessaires, et du G-CSF prophylactique doit être utilisé.

Cancer de la tête et du cou

• Une prémédication antiémétique et une hydratation appropriée (avant et après le cisplatine) sont nécessaires. Du G-CSF prophylactique peut être utilisé. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX 323 et TAX 324 ont reçu des antibiotiques prophylactiques.
• Induction suivie de radiothérapie (TAX 323) : docétaxel 75 mg/m² en perfusion de 1 heure, puis cisplatine 75 mg/m² en 1 heure le jour 1, puis 5-fluorouracile 750 mg/m² par jour en perfusion continue pendant 5 jours, toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. La radiothérapie fait suite à la chimiothérapie.
• Induction suivie de radiochimiothérapie (TAX 324) : docétaxel 75 mg/m² en perfusion de 1 heure le jour 1, puis cisplatine 100 mg/m² en perfusion de 30 minutes à 3 heures, puis 5-fluorouracile 1 000 mg/m² par jour en perfusion continue du jour 1 au jour 4, toutes les 3 semaines pendant 3 cycles. La radiochimiothérapie fait suite à la chimiothérapie.
• Pour les modifications de dose du cisplatine et du 5-fluorouracile, voir leurs RCP.

Ajustements de dose pendant le traitement

• Généralités : le docétaxel doit être administré lorsque le taux de neutrophiles est d’au moins 1 500 cellules/mm³. Après une neutropénie fébrile, des neutrophiles inférieurs à 500 cellules/mm³ pendant plus d’une semaine, des réactions cutanées sévères ou cumulatives, ou une neuropathie périphérique sévère, la dose est réduite de 100 à 75 mg/m² et/ou de 75 à 60 mg/m². Si ces réactions persistent à 60 mg/m², le traitement est arrêté.
• Cancer du sein adjuvant (TAC) : une prophylaxie primaire par G-CSF doit être envisagée. Après une neutropénie fébrile ou une infection neutropénique, la dose est réduite à 60 mg/m² dans tous les cycles suivants. Après une stomatite de grade 3 ou 4, elle est également réduite à 60 mg/m².
• Avec le cisplatine : pour les patients qui ont débuté à 75 mg/m² et dont le nadir plaquettaire au cours du cycle précédent était inférieur à 25 000 cellules/mm³, ou qui ont eu une neutropénie fébrile ou une toxicité non hématologique grave, la dose des cycles suivants est réduite à 65 mg/m².
• Avec la capécitabine : en cas de première toxicité de grade 2 qui persiste au cycle suivant, le traitement est retardé jusqu’au grade 0 à 1 et repris à 100 % de la dose initiale. En cas de deuxième toxicité de grade 2, ou de première toxicité de grade 3 à n’importe quel moment du cycle, le traitement est retardé jusqu’au grade 0 à 1 et repris avec le docétaxel 55 mg/m². En cas de toute autre toxicité, ou de toute toxicité de grade 4, le docétaxel est arrêté.
• Avec le cisplatine et le 5-fluorouracile : si une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection neutropénique survient malgré le G-CSF, réduire le docétaxel de 75 à 60 mg/m² ; si cela se reproduit, de 60 à 45 mg/m². Après une thrombopénie de grade 4, réduire de 75 à 60 mg/m². Ne pas retraiter tant que les neutrophiles ne dépassent pas 1 500 cellules/mm³ et les plaquettes 100 000 cellules/mm³, et arrêter le traitement si ces toxicités persistent.
• Diarrhée et stomatite avec le cisplatine et le 5-fluorouracile : diarrhée de grade 3, premier épisode, réduire le 5-fluorouracile de 20 %, deuxième épisode, réduire le docétaxel de 20 %. Diarrhée de grade 4, premier épisode, réduire le docétaxel et le 5-fluorouracile de 20 %, deuxième épisode, arrêter le traitement. Stomatite ou mucite de grade 3, premier épisode, réduire le 5-fluorouracile de 20 %, deuxième épisode, arrêter uniquement le 5-fluorouracile dans tous les cycles suivants, troisième épisode, réduire le docétaxel de 20 %. Grade 4, premier épisode, arrêter uniquement le 5-fluorouracile dans tous les cycles suivants, deuxième épisode, réduire le docétaxel de 20 %.
• Dans les études pivots dans le cancer de la tête et du cou, il était conseillé aux patients présentant une neutropénie compliquée d’utiliser du G-CSF en prophylaxie (par exemple les jours 6 à 15) dans tous les cycles suivants.

Populations particulières

• Insuffisance hépatique : lorsque les ALAT et/ou les ASAT sont supérieures à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) en même temps que les phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN, la dose recommandée est de 75 mg/m². Lorsque la bilirubine est supérieure à la LSN et/ou que les ALAT et les ASAT sont supérieures à 3,5 fois la LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être utilisé sauf indication stricte. Dans le schéma du cancer gastrique, l’étude pivot a exclu les patients dont les ALAT ou les ASAT étaient supérieures à 1,5 fois la LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN et une bilirubine supérieure à la LSN ; pour eux, aucune réduction de dose ne peut être recommandée. Il n’existe pas de données en cas d’insuffisance hépatique pour les autres indications en association. L’insuffisance hépatique sévère est une contre-indication.
• Personnes âgées : pas de consignes particulières, d’après une analyse pharmacocinétique de population. Avec la capécitabine, une réduction de la dose initiale de capécitabine à 75 % est recommandée chez les patients âgés de 60 ans ou plus.
• Insuffisance rénale : la section du RCP sur la posologie ne donne pas de recommandation distincte. Environ 6 % d’une dose sont excrétés dans les urines et la majeure partie dans les fèces.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité dans le carcinome du nasopharynx chez les enfants de 1 mois à moins de 18 ans n’ont pas été établies. Il n’existe pas d’utilisation pédiatrique justifiée dans le cancer du sein, le cancer bronchique non à petites cellules, le cancer de la prostate, le carcinome gastrique ou le cancer de la tête et du cou (en dehors du carcinome du nasopharynx moins différencié de type II et III).

Dose oubliée ou retardée

Le docétaxel est administré à l’hôpital selon un calendrier fixe de trois semaines, de sorte qu’il n’y a pas de dose oubliée gérée par le patient. Le RCP ne donne pas de règle distincte pour une perfusion retardée ; chaque cycle est administré lorsque le taux de neutrophiles est d’au moins 1 500 cellules/mm³.

Prémédication par un corticoïde

Dans le cancer du sein et le cancer bronchique non à petites cellules, un corticoïde oral tel que la dexaméthasone 16 mg par jour (par exemple 8 mg deux fois par jour) pendant 3 jours, en commençant 1 jour avant le docétaxel et sauf contre-indication, peut réduire la fréquence et la sévérité de la rétention hydrique ainsi que la sévérité des réactions d’hypersensibilité. Dans le cancer de la prostate, la prémédication est la dexaméthasone orale 8 mg 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion.

Hématologie et neutropénie

• La neutropénie est la réaction indésirable la plus fréquente. Les taux de neutrophiles les plus bas sont survenus en médiane à 7 jours, éventuellement plus tôt chez les patients lourdement prétraités.
• Une numération formule sanguine complète doit être contrôlée fréquemment chez tous les patients. Les patients doivent être retraités lorsque les neutrophiles sont remontés à au moins 1 500 cellules/mm³.
• Si une neutropénie sévère (inférieure à 500 cellules/mm³ pendant sept jours ou plus) survient au cours d’un cycle, la dose des cycles suivants doit être réduite ou des mesures symptomatiques appropriées utilisées.
• Avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (TCF), la neutropénie fébrile et l’infection neutropénique ont été moins fréquentes lorsque les patients recevaient du G-CSF prophylactique. Tous les patients sous TCF doivent en recevoir et être étroitement surveillés.
• Avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (TAC), les taux étaient également plus faibles avec une prophylaxie primaire par G-CSF, qui doit être envisagée dans le traitement adjuvant du cancer du sein. Dans l’étude GEICAM 9805, une neutropénie fébrile est survenue chez 25,2 % des patients traités par TAC sans, et 5,5 % avec une prophylaxie primaire par G-CSF.

Réactions gastro-intestinales

La prudence est nécessaire chez les patients neutropéniques, qui sont particulièrement exposés aux complications gastro-intestinales. Une entérocolite peut survenir à tout moment, bien que la plupart des cas soient survenus au premier ou au deuxième cycle, et elle peut être fatale dès le premier jour de son apparition. Les patients doivent être surveillés de près pour détecter les signes précoces d’une toxicité gastro-intestinale grave.

Réactions d’hypersensibilité

Les patients doivent être surveillés de près pour détecter des réactions d’hypersensibilité, en particulier pendant la première et la deuxième perfusion. Elles peuvent débuter quelques minutes après le début de la perfusion, c’est pourquoi des moyens de traiter l’hypotension et le bronchospasme doivent être disponibles. Les symptômes légers tels que les bouffées de chaleur ou les réactions cutanées localisées n’imposent pas d’arrêter la perfusion. Les réactions sévères, telles qu’une hypotension sévère, un bronchospasme ou une éruption ou un érythème généralisés, imposent l’arrêt immédiat et un traitement approprié. Les patients qui ont eu une réaction d’hypersensibilité sévère ne doivent pas recevoir à nouveau de docétaxel. Les patients ayant déjà eu une réaction d’hypersensibilité au paclitaxel peuvent être exposés au risque d’en présenter une avec le docétaxel, y compris une réaction plus sévère, et doivent être étroitement surveillés au début du traitement par le docétaxel.

Rétention hydrique

La rétention hydrique est cumulative en fréquence et en sévérité. Elle comprend des œdèmes périphériques, qui débutent habituellement aux membres inférieurs et peuvent se généraliser avec une prise de poids de 3 kg ou plus, et, plus rarement, un épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. Avec une prémédication par corticoïde, la rétention modérée ou sévère est apparue plus tard (dose cumulée médiane de 818,9 mg/m²) que sans (489,7 mg/m²), bien que certains patients l’aient présentée dès les premiers cycles. La rétention hydrique ne s’est pas accompagnée d’oligurie aiguë ni d’hypotension ; une déshydratation et un œdème pulmonaire ont été rarement rapportés. Les patients présentant une rétention hydrique sévère, comme un épanchement pleural, un épanchement péricardique ou une ascite, doivent être étroitement surveillés.

Réactions cutanées et unguéales

Des réactions cutanées réversibles, habituellement légères à modérées, ont été observées : éruption, principalement aux pieds et aux mains (y compris un syndrome main-pied sévère) mais aussi aux bras, au visage ou au thorax, souvent avec des démangeaisons, généralement dans la semaine suivant la perfusion. Les réactions cutanées sévères ou cumulatives imposent une réduction de la dose. Les troubles unguéaux sévères peuvent comporter un changement de pigmentation, des douleurs et un décollement de l’ongle. Des effets indésirables cutanés sévères ont été rapportés après la commercialisation.

Effets indésirables cutanés sévères

Des éruptions sévères suivies d’une desquamation ont conduit à interrompre ou à arrêter le docétaxel. Des effets indésirables cutanés sévères (SCAR) tels que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique et la pustulose exanthématique aiguë généralisée ont été rapportés. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes des réactions cutanées graves et étroitement surveillés, et l’arrêt du docétaxel doit être envisagé si les signes évoquent l’une de ces réactions.

Neurotoxicité

Les signes neurosensoriels légers à modérés comprennent des picotements, des sensations anormales et des brûlures douloureuses ; les signes neuromoteurs sont principalement une faiblesse. Une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose.

Troubles respiratoires

Un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie interstitielle ou une pneumopathie, une pneumopathie interstitielle diffuse, une fibrose pulmonaire et une insuffisance respiratoire ont été rapportés et peuvent être fatals ; une pneumopathie radique a été rapportée chez des patients recevant une radiothérapie en même temps. En cas de symptômes pulmonaires nouveaux ou qui s’aggravent, les patients doivent être étroitement surveillés, rapidement explorés et traités de façon appropriée. L’interruption du docétaxel est recommandée jusqu’à ce qu’un diagnostic soit posé, des soins de soutien précoces peuvent aider, et le bénéfice d’une reprise du docétaxel doit être soigneusement évalué.

Fonction hépatique et rénale

• Foie : chez les patients recevant le docétaxel 100 mg/m² en monothérapie, des ALAT et/ou des ASAT supérieures à 1,5 fois la limite supérieure de la normale en même temps que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la limite supérieure comportent un risque plus élevé de réactions sévères, telles que des décès toxiques (y compris sepsis et hémorragie gastro-intestinale, qui peuvent être fatals), une neutropénie fébrile, des infections, une thrombopénie, une stomatite et une asthénie. Les tests de la fonction hépatique doivent être mesurés avant le traitement et avant chaque cycle ; les limites de dose figurent dans Administration et posologie.
• Rein : aucune donnée n’est disponible chez les patients ayant une fonction rénale gravement altérée.

Toxicité cardiaque

• Avec le trastuzumab : une insuffisance cardiaque a été observée, en particulier après une chimiothérapie par anthracycline (doxorubicine ou épirubicine) ; elle peut être modérée à sévère et a été associée à des décès. Les candidats à l’association doivent avoir une évaluation cardiaque initiale, et la fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (par exemple tous les trois mois). Le RCP du trastuzumab donne plus de détails.
• Avec la doxorubicine, le 5-fluorouracile et/ou le cyclophosphamide : une arythmie ventriculaire, y compris une tachycardie ventriculaire (parfois d’issue fatale), a été rapportée. Une évaluation cardiaque initiale est recommandée.

Troubles oculaires

Un œdème maculaire cystoïde a été rapporté avec le docétaxel. Les patients ayant une altération de la vision doivent bénéficier rapidement d’un examen ophtalmologique complet. Si un œdème maculaire cystoïde est diagnostiqué, le docétaxel doit être arrêté et un traitement approprié instauré.

Seconds cancers primitifs

Des seconds cancers primitifs ont été rapportés lorsque le docétaxel était administré avec des traitements anticancéreux connus pour y être associés. Ils (y compris la leucémie myéloïde aiguë, le syndrome myélodysplasique et le lymphome non hodgkinien) peuvent apparaître plusieurs mois ou années après un traitement contenant du docétaxel, c’est pourquoi les patients doivent être surveillés à ce sujet.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été rapporté avec le docétaxel après le premier ou le deuxième cycle. Les patients à risque (par exemple ayant une insuffisance rénale, une hyperuricémie, une masse tumorale volumineuse ou une progression rapide) doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé de corriger la déshydratation et de traiter les taux élevés d’acide urique avant le début du traitement.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple le kétoconazole, l’itraconazole, la clarithromycine, l’indinavir, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine et le voriconazole) doivent être évités avec le docétaxel (voir Interactions médicamenteuses).

Précautions supplémentaires dans le cancer du sein en situation adjuvante

• Neutropénie compliquée : après une neutropénie prolongée, une neutropénie fébrile ou une infection, le G-CSF et une réduction de la dose doivent être envisagés.
• Symptômes gastro-intestinaux : une douleur et une sensibilité abdominales précoces, de la fièvre ou une diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent être des signes précoces de toxicité gastro-intestinale grave et nécessitent une évaluation et un traitement rapides.
• Insuffisance cardiaque congestive : les patients doivent être surveillés pour détecter des symptômes pendant le traitement et le suivi. Après le schéma TAC dans le cancer du sein avec envahissement ganglionnaire, le risque était plus élevé pendant la première année suivant le traitement.
• Quatre ganglions positifs ou plus : le bénéfice sur la survie sans maladie et la survie globale n’était pas statistiquement significatif dans ce groupe, si bien qu’un rapport bénéfice/risque positif pour le TAC n’a pas été entièrement démontré lors de l’analyse finale.

Patients âgés

• Cancer du sein adjuvant : les données sont limitées chez les patients de plus de 70 ans ayant reçu du docétaxel avec la doxorubicine et le cyclophosphamide.
• Cancer de la prostate résistant à la castration (TAX 327) : les modifications unguéales ont été au moins 10 % plus fréquentes chez les patients âgés de 65 ans ou plus que chez les plus jeunes, et la fièvre, la diarrhée, l’anorexie et les œdèmes périphériques au moins 10 % plus fréquents chez ceux âgés de 75 ans ou plus que chez ceux de moins de 65 ans.
• Cancer de la prostate hormonosensible (STAMPEDE) : l’hypersensibilité, la neutropénie, l’anémie, la rétention hydrique, la dyspnée et les modifications unguéales ont été rapportées plus souvent chez les patients âgés de 65 ans ou plus, bien qu’aucune des différences n’ait atteint 10 %. Chez ceux âgés de 75 ans ou plus, la neutropénie, l’anémie, la diarrhée, la dyspnée et l’infection des voies respiratoires supérieures ont été au moins 10 % plus fréquentes que chez les plus jeunes.
• Adénocarcinome gastrique (avec le cisplatine et le 5-fluorouracile) : les événements indésirables graves ont été plus fréquents chez les patients plus âgés, et la léthargie, la stomatite et l’infection neutropénique ont été au moins 10 % plus fréquentes chez ceux âgés de 65 ans ou plus. Les patients plus âgés recevant ce schéma doivent être étroitement surveillés.

Autres réactions graves rapportées

Les notifications après commercialisation comprennent la pneumopathie interstitielle diffuse et le syndrome de détresse respiratoire aiguë, des événements cardiaques (insuffisance cardiaque, arythmie, infarctus du myocarde), l’œdème maculaire cystoïde et d’autres troubles visuels, l’hépatite, l’insuffisance rénale, des seconds cancers primitifs, la leucémie aiguë et le syndrome myélodysplasique (3 patients sur 744 et 2 sur 744 sous le schéma adjuvant TAC après 10 ans de suivi dans une étude) et le syndrome de lyse tumorale. Il faut conseiller aux patients de signaler rapidement tout nouveau symptôme respiratoire, cardiaque, visuel ou cutané.

Teneur en alcool

Chaque flacon de 80 mg/4 ml contient 2 ml d’éthanol anhydre (1,58 g), le flacon de 20 mg/1 ml 0,5 ml (395 mg) et le flacon de 160 mg/8 ml 4 ml (3,16 g). Le flacon de solvant de la présentation 20 mg/0,5 ml contient 252 mg d’éthanol à 95 % v/v, et celui de la présentation 80 mg/2 ml 932 mg. Cette quantité d’alcool peut modifier les effets d’autres médicaments et, avec les effets indésirables, peut altérer l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Pour le flacon de 80 mg/4 ml, le RCP ajoute que le médicament contient 50 % vol. d’éthanol anhydre, soit environ 40 ml de bière ou 17 ml de vin par flacon, et que cela est nocif pour les personnes souffrant d’alcoolisme. Il faut en tenir compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, chez les enfants et dans les groupes à haut risque tels que les patients atteints d’une maladie du foie ou d’épilepsie, et les effets possibles sur le système nerveux central doivent être pris en considération.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : il faut conseiller aux femmes en âge de procréer et aux hommes d’éviter une grossesse ou d’engendrer un enfant et d’informer immédiatement le médecin traitant si cela se produit. En raison du risque génotoxique, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 2 mois après son arrêt. Les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 4 mois après son arrêt.
• Grossesse : il n’existe aucune information chez la femme enceinte. Le docétaxel a été embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et le rat et, comme d’autres médicaments cytotoxiques, peut nuire au fœtus. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf indication claire.
• Allaitement : le docétaxel est lipophile, mais on ignore s’il passe dans le lait maternel. En raison du risque de réactions indésirables chez les nourrissons allaités, l’allaitement doit être arrêté pendant la durée du traitement.
• Fertilité : les études chez l’animal montrent que le docétaxel peut altérer la fertilité masculine. Les hommes traités doivent demander conseil sur la conservation du sperme avant le traitement.

Effet sur la conduite

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. L’alcool contenu dans ce médicament et ses effets indésirables peuvent altérer cette aptitude, c’est pourquoi les patients doivent en être avertis et il leur est conseillé de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines s’ils présentent de tels effets pendant le traitement.

La solution à diluer de 80 mg/4 ml ne doit pas être conservée à une température supérieure à 25 °C. La solution à diluer de 20 mg/0,5 ml et le solvant ne doivent pas être conservés à une température supérieure à 25 °C ni inférieure à 2 °C. Tous deux sont conservés dans leur emballage d’origine pour les protéger de la lumière. Aucune chaîne du froid n’est nécessaire. Les conditions de conservation après dilution figurent dans Durée de conservation. La solution à diluer de 80 mg/4 ml est présentée dans un flacon en verre transparent de 7 ml avec une capsule magenta, un flacon par boîte ; toutes les tailles de conditionnement ne sont peut-être pas commercialisées. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Taxotere 80 mg/4 ml solution à diluer

• Flacon non ouvert : 3 ans.
• Après ouverture : chaque flacon est à usage unique et doit être utilisé immédiatement après ouverture. Dans le cas contraire, les durées et conditions d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.
• Solution pour perfusion : la préparation et la dilution doivent avoir lieu dans des conditions contrôlées et aseptiques, et la solution doit être utilisée immédiatement. Une fois ajoutée à la poche de perfusion comme recommandé et conservée à moins de 25 °C, la solution pour perfusion est stable pendant 6 heures et doit être utilisée dans les 6 heures, perfusion d’une heure comprise.

Taxotere 20 mg/0,5 ml solution à diluer et solvant

• Boîte non ouverte : 2 ans.
• Solution pré-mélangée (10 mg/ml de docétaxel) : à utiliser immédiatement après la préparation. La stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 8 heures à 2–8 °C ou à température ambiante (moins de 25 °C).
• Solution pour perfusion : à utiliser dans les 4 heures à température ambiante (moins de 25 °C).

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription médicale restreinte (annexe II B de l’autorisation de mise sur le marché de l’UE). L’utilisation est limitée aux services spécialisés dans l’administration de chimiothérapie cytotoxique, sous la surveillance d’un médecin qualifié en chimiothérapie anticancéreuse. Le docétaxel est préparé, dilué et perfusé à l’hôpital ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre. Il est conservé à moins de 25 °C et à l’abri de la lumière, de sorte qu’aucune livraison en chaîne du froid n’est nécessaire.