Доцетаксел

Доцетаксел — цитотоксичний таксан. Він діє на мікротрубочки — білкові трубки, з яких складаються внутрішній скелет клітини та веретено, що розділяє хромосоми під час поділу клітини. Стабілізуючи їх, доцетаксел не дає раковим клітинам завершити поділ і призводить до їх загибелі.

Механізм дії

• Стабілізація мікротрубочок: доцетаксел зв’язується з тубуліном (з його β-субодиницею) у мікротрубочках, сприяє збиранню тубуліну в стабільні мікротрубочки та пригнічує їх розбирання. Тому вміст вільного тубуліну помітно знижується. Зв’язування не змінює кількість протофіламентів.
• Втрата динамічної нестабільності: мікротрубочки в нормі подовжуються та вкорочуються під час поділу клітин. Стабілізовані мікротрубочки на це не здатні, що порушує мережу мікротрубочок, потрібну для функцій мітозу та інтерфази, і призводить до утворення аномальних пучків мікротрубочок та астерів.
• Загибель клітини: лабораторні дані вказують, що доцетаксел запускає апоптоз; повідомлялося також, що він зв’язує й блокує антиапоптотичний білок Bcl-2.
• Протипухлинна активність: in vitro доцетаксел цитотоксичний щодо багатьох мишачих і людських ліній пухлинних клітин та щойно видалених пухлинних клітин людини. Він досягає високих внутрішньоклітинних концентрацій і довго залишається в клітині. Він активний у деяких, але не в усіх клітинних лініях, що гіперекспресують P-глікопротеїн — продукт гена множинної лікарської стійкості.
• Незалежність від режиму: in vivo його активність не залежить від режиму дозування, і він має широкий спектр експериментальної активності щодо поширених трансплантованих мишачих і людських пухлин.

Фармакокінетика

• Кінетичний профіль: кінетика доцетакселу не залежить від дози й описується трикамерною моделлю. Під час забору проб до 24 годин періоди напіввиведення α-, β- і γ-фаз (термінальної) становлять близько 4 хвилин, 36 хвилин і від 11,1 до 17,5 години. Під час забору проб протягом 22 днів середній термінальний період напіввиведення становив від 91 до 120 годин, що відображає повільний вихід із периферичної камери.
• Експозиція та розподіл: після годинної інфузії 100 мг/м² середня пікова концентрація в плазмі становила 3,7 мкг/мл при AUC 4,6 год·мкг/мл. Середній загальний кліренс становив 21 л/год/м² (міжіндивідуальна варіабельність близько 50 %), об’єм розподілу в рівноважному стані — 113 л. Понад 95 % зв’язується з білками плазми.
• Метаболізм: доцетаксел окиснюється ферментами цитохрому P450 (CYP3A4 і CYP3A5) за групою трет-бутилового естеру з утворенням одного основного та трьох другорядних неактивних метаболітів.
• Виведення: у дослідженні з радіоактивно міченим доцетакселом у трьох пацієнтів близько 6 % радіоактивності з’явилося в сечі та близько 75 % — у калі протягом семи днів. Близько 80 % радіоактивності в калі було виділено в перші 48 годин у вигляді метаболітів з дуже малою кількістю незміненого препарату.
• Особливі групи пацієнтів: вік і стать не впливали на фармакокінетику в популяційному аналізі 577 пацієнтів. У 23 пацієнтів, у яких аналізи крові вказували на легке або помірне порушення функції печінки (АЛТ або АСТ щонайменше в 1,5 раза та лужна фосфатаза щонайменше в 2,5 раза вищі за верхню межу норми), загальний кліренс у середньому знизився на 27 %.

Обидві форми випуску Taxotere (концентрат 80 мг/4 мл і концентрат 20 мг/0,5 мл з розчинником) мають однакові показання.

• Рак молочної залози, ад’ювантна терапія: у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом при операбельному раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів і при операбельному раку молочної залози без ураження лімфатичних вузлів. При захворюванні без ураження лімфатичних вузлів ад’ювантне лікування обмежене пацієнтами, яким показана хіміотерапія за міжнародно прийнятими критеріями первинної терапії раннього раку молочної залози.
• Рак молочної залози, перша лінія при поширеному захворюванні: у комбінації з доксорубіцином при місцево-поширеному або метастатичному раку молочної залози в пацієнтів, які раніше не отримували цитотоксичної терапії з приводу цього захворювання.
• Рак молочної залози після неефективності цитотоксичної терапії: у монотерапії при місцево-поширеному або метастатичному раку молочної залози. Попередня хіміотерапія мала включати антрациклін або алкілувальний засіб.
• Рак молочної залози з гіперекспресією HER2: у комбінації з трастузумабом при метастатичному раку молочної залози, пухлини якого гіперекспресують HER2, у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастатичного захворювання.
• Рак молочної залози з капецитабіном: у комбінації з капецитабіном при місцево-поширеному або метастатичному раку молочної залози після неефективності цитотоксичної хіміотерапії. Попередня терапія мала включати антрациклін.
• Недрібноклітинний рак легені: у монотерапії при місцево-поширеному або метастатичному захворюванні після неефективності попередньої хіміотерапії; та в комбінації з цисплатином при неоперабельному, місцево-поширеному або метастатичному захворюванні в пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу цього захворювання.
• Рак передміхурової залози: у комбінації з преднізоном або преднізолоном при метастатичному кастраційно-резистентному раку передміхурової залози; та в комбінації з андроген-депривною терапією (АДТ), з преднізоном або преднізолоном чи без них, при метастатичному гормоночутливому раку передміхурової залози.
• Аденокарцинома шлунка: у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом при метастатичній аденокарциномі шлунка, включно з аденокарциномою гастроезофагеального переходу, в пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапії з приводу метастатичного захворювання.
• Рак голови та шиї: у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом для індукційної терапії місцево-поширеного плоскоклітинного раку голови та шиї.

• Гіперчутливість до доцетакселу або до будь-якої з допоміжних речовин (полісорбат 80, етанол, лимонна кислота).
• Вихідна кількість нейтрофілів нижча за 1 500 клітин/мм³.
• Тяжке порушення функції печінки.
• Протипоказання інших лікарських засобів також діють при їх комбінації з доцетакселом.

Наведені нижче реакції відповідають таблиці SmPC для доцетакселу 100 мг/м² у монотерапії при раку молочної залози, з доповненням повідомленнями, отриманими після початку продажів. У SmPC наведено окремі таблиці для 75 мг/м² і для кожної комбінованої схеми, тому частота й тяжкість різняться залежно від показання, а тяжкість небажаних явищ доцетакселу може бути вищою при його комбінації з іншою хіміотерапією. Найчастіше повідомлювані реакції на доцетаксел у монотерапії — нейтропенія (оборотна й некумулятивна; медіана часу до найнижчої кількості становила 7 днів, а медіана тривалості тяжкої нейтропенії, нижче 500 клітин/мм³, становила 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея та астенія. При дозі 100 мг/м² нейтропенія розвивається в 97 % пацієнтів і досягає 4-го ступеня в 76 %.

Дуже часті (≥1/10): інфекції (включно із сепсисом і пневмонією, з летальним наслідком у 1,7 % пацієнтів), нейтропенія, анемія, фебрильна нейтропенія, гіперчутливість, анорексія, периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія, дисгевзія, задишка, стоматит, діарея, нудота, блювання, алопеція, шкірні реакції, ураження нігтів, міалгія, затримка рідини, астенія, біль.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція, пов’язана з нейтропенією 4-го ступеня, тромбоцитопенія, аритмія, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, кровотеча, запор, біль у животі, шлунково-кишкова кровотеча, артралгія, реакція в місці інфузії, некардіальний біль у грудній клітці, підвищення рівня білірубіну, лужної фосфатази, АСТ та АЛТ.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): серцева недостатність, езофагіт, гострий мієлоїдний лейкоз і мієлодиспластичний синдром (спостерігалися в ключових дослідженнях при раку молочної залози зі схемою доксорубіцин, циклофосфамід і доцетаксел).

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): кровотеча, пов’язана з тромбоцитопенією 3-го або 4-го ступеня, судоми або транзиторна втрата свідомості (іноді під час інфузії), непрохідність слізного каналу з надмірною сльозотечею, ототоксичність (порушення слуху або втрата слуху), інфаркт міокарда, венозні тромбоемболічні події, гострий респіраторний дистрес-синдром, інтерстиціальна пневмонія або пневмоніт, інтерстиціальне захворювання легень, легеневий фіброз і дихальна недостатність (іноді з летальним наслідком), променевий пневмоніт, зневоднення після шлунково-кишкових подій, перфорація шлунково-кишкового тракту, ілеус і кишкова непрохідність, феномен «radiation recall», набряк легень.

Дуже рідкісні (<1/10 000): транзиторні порушення зору (спалахи, скотома), гепатит (іноді з летальним наслідком, переважно в пацієнтів із захворюваннями печінки, що були раніше), незворотна алопеція.

Частота невідома: другі первинні злоякісні новоутворення (включно з неходжкінською лімфомою) при комбінації доцетакселу з іншими протипухлинними методами лікування, які, як відомо, їх спричиняють, гіперчутливість у пацієнтів, які раніше реагували на паклітаксел, шлуночкова аритмія, включно зі шлуночковою тахікардією (іноді з летальним наслідком), при комбінованих схемах з доксорубіцином, 5-фторурацилом або циклофосфамідом, ентероколіт (включно з колітом, ішемічним колітом і нейтропенічним ентероколітом), шкірний червоний вовчак, бульозні висипання, такі як мультиформна еритема, тяжкі шкірні реакції (синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, гострий генералізований екзантематозний пустульоз), склеродермоподібні зміни шкіри, стійка алопеція, реакція типу «recall» у місці ін’єкції, синдром лізису пухлини (потенційно смертельний), міозит.

Також повідомлялося після початку продажів, без зазначення частоти: пригнічення кісткового мозку, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, анафілактичний шок (іноді з летальним наслідком), кістозний макулярний набряк, ниркова недостатність і порушення функції нирок, а також електролітні порушення (низький рівень натрію, калію, магнію або кальцію).

Комбіновані схеми додають власні реакції. З трастузумабом серйозні небажані явища (40 % проти 31 %) і явища 4-го ступеня (34 % проти 23 %) траплялися частіше, ніж при монотерапії доцетакселом, нейтропенія 3-го або 4-го ступеня траплялася частіше (32 % проти 22 %), а симптомна серцева недостатність розвинулася у 2,2 % проти 0 %. З капецитабіном найвиразнішими були долонно-підошовний синдром (3-го або 4-го ступеня у 24 %), стоматит (18 %) та діарея (14 %). В ад’ювантній схемі з доксорубіцином і циклофосфамідом застійна серцева недостатність розвинулася у 3,5 % пацієнтів, а під час подальшого спостереження повідомлялося про стійку алопецію, аменорею, периферичні набряки, лімфедему та астенію.

Доцетаксел метаболізується CYP3A4/5, тому інгібітори, індуктори та конкурентні субстрати CYP3A можуть змінювати його експозицію.

• Сильні інгібітори CYP3A4 (кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин, вориконазол): побічні ефекти доцетакселу можуть посилюватися через зниження його метаболізму. Якщо уникнути комбінації не можна, потрібен ретельний клінічний нагляд, і на час прийому інгібітора може бути доцільним коригування дози доцетакселу. У дослідженні за участю 7 пацієнтів кетоконазол знижував кліренс доцетакселу на 49 %.
• Інші модулятори CYP3A: дослідження in vitro показують, що речовини, які індукують CYP3A, інгібують його або метаболізуються за його участю, такі як циклоспорин, кетоконазол та еритроміцин, можуть змінювати метаболізм доцетакселу. Рекомендується обережність, оскільки можлива значуща взаємодія.
• Преднізон: преднізон, індуктор CYP3A4, не мав статистично значущого впливу на фармакокінетику доцетакселу в пацієнтів із метастатичним раком передміхурової залози.
• Зв’язування з білками: доцетаксел значною мірою зв’язаний з білками плазми (понад 95 %); дексаметазон не впливає на це зв’язування.
• Вміст алкоголю: етанол у препараті може змінювати дію інших лікарських засобів.
• Грейпфрут і звіробій: продукти з грейпфрута інгібують CYP3A4 і можуть підвищувати рівні доцетакселу, тому їх слід уникати. Звіробій індукує CYP3A4 і може знижувати рівні доцетакселу, тому його слід застосовувати з обережністю.

Доцетаксел слід застосовувати лише у відділеннях, що спеціалізуються на проведенні цитотоксичної хіміотерапії, і під наглядом лікаря, який має кваліфікацію в галузі протипухлинної хіміотерапії. Його вводять у вигляді годинної внутрішньовенної інфузії кожні три тижні, приготовленої та розведеної так, як описано в SmPC. Дози вказують у мг/м² площі поверхні тіла.

Премедикація та підтримувальне лікування

• Рак молочної залози, недрібноклітинний рак легені, рак шлунка, рак голови та шиї: премедикацію пероральним кортикостероїдом, таким як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад, по 8 мг двічі на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до доцетакселу, можна застосовувати, якщо немає протипоказань.
• Метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози: оскільки одночасно призначають преднізон або преднізолон, рекомендована премедикація — пероральний дексаметазон 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до інфузії.
• Метастатичний гормоночутливий рак передміхурової залози: рекомендується та сама схема дексаметазону незалежно від того, чи призначають преднізон або преднізолон.
• Г-КСФ: профілактично можна використовувати Г-КСФ для зниження ризику гематологічної токсичності. У схемі при раку шлунка його слід використовувати.

Рекомендовані дози

Рак молочної залози

• Ад’ювантна терапія: доцетаксел 75 мг/м² через 1 годину після доксорубіцину 50 мг/м² і циклофосфаміду 500 мг/м², кожні 3 тижні, 6 циклів (схема TAC).
• Місцево-поширене або метастатичне захворювання: 100 мг/м² у монотерапії. При терапії першої лінії 75 мг/м² вводять разом з доксорубіцином 50 мг/м².
• З трастузумабом: 100 мг/м² кожні 3 тижні, трастузумаб вводять щотижня. У ключовому дослідженні першу інфузію доцетакселу починали наступного дня після першої дози трастузумабу, а подальші дози доцетакселу вводили одразу після інфузії трастузумабу, якщо попередня доза трастузумабу добре переносилася. Дозування трастузумабу див. у його SmPC.
• З капецитабіном: 75 мг/м² кожні 3 тижні в комбінації з капецитабіном 1 250 мг/м² двічі на добу (протягом 30 хвилин після їжі) протягом 2 тижнів з подальшою 1-тижневою перервою. Дозування капецитабіну див. у його SmPC.

Недрібноклітинний рак легені

• Пацієнти, які раніше не отримували хіміотерапії: 75 мг/м², одразу після цього цисплатин 75 мг/м² протягом від 30 до 60 хвилин.
• Після неефективності попередньої хіміотерапії на основі препаратів платини: 75 мг/м² як єдиний препарат.

Рак передміхурової залози

• Метастатичне кастраційно-резистентне захворювання: 75 мг/м², з преднізоном або преднізолоном 5 мг перорально двічі на добу безперервно.
• Метастатичне гормоночутливе захворювання: 75 мг/м² кожні 3 тижні, 6 циклів. Преднізон або преднізолон 5 мг перорально двічі на добу можна призначати безперервно.

Аденокарцинома шлунка

• Доцетаксел 75 мг/м² у вигляді 1-годинної інфузії, потім цисплатин 75 мг/м² у вигляді інфузії тривалістю від 1 до 3 годин (обидва лише в 1-й день), потім 5-фторурацил 750 мг/м² на добу у вигляді 24-годинної безперервної інфузії протягом 5 днів, починаючи після закінчення інфузії цисплатину. Лікування повторюють кожні 3 тижні.
• Потрібні протиблювотна премедикація та відповідна гідратація для цисплатину, а також слід використовувати профілактичний Г-КСФ.

Рак голови та шиї

• Потрібні протиблювотна премедикація та відповідна гідратація (до і після цисплатину). Можна використовувати профілактичний Г-КСФ. Усі пацієнти в групі доцетакселу в дослідженнях TAX 323 і TAX 324 отримували профілактичні антибіотики.
• Індукція з подальшою променевою терапією (TAX 323): доцетаксел 75 мг/м² у вигляді 1-годинної інфузії, потім цисплатин 75 мг/м² протягом 1 години в 1-й день, потім 5-фторурацил 750 мг/м² на добу у вигляді безперервної інфузії протягом 5 днів, кожні 3 тижні, 4 цикли. Після хіміотерапії проводять променеву терапію.
• Індукція з подальшою хіміопроменевою терапією (TAX 324): доцетаксел 75 мг/м² у вигляді 1-годинної інфузії в 1-й день, потім цисплатин 100 мг/м² у вигляді інфузії тривалістю від 30 хвилин до 3 годин, потім 5-фторурацил 1 000 мг/м² на добу у вигляді безперервної інфузії з 1-го по 4-й день, кожні 3 тижні, 3 цикли. Після хіміотерапії проводять хіміопроменеву терапію.
• Корекцію доз цисплатину та 5-фторурацилу див. у їхніх SmPC.

Корекція дози під час лікування

• Загальні положення: доцетаксел слід вводити, коли кількість нейтрофілів становить щонайменше 1 500 клітин/мм³. Після фебрильної нейтропенії, зниження кількості нейтрофілів нижче 500 клітин/мм³ довше ніж на один тиждень, тяжких або кумулятивних шкірних реакцій чи тяжкої периферичної нейропатії дозу знижують зі 100 до 75 мг/м² та/або з 75 до 60 мг/м². Якщо ці реакції зберігаються при 60 мг/м², лікування припиняють.
• Ад’ювантна терапія раку молочної залози (TAC): слід розглянути первинну профілактику Г-КСФ. Після фебрильної нейтропенії або нейтропенічної інфекції дозу знижують до 60 мг/м² у всіх наступних циклах. Після стоматиту 3-го або 4-го ступеня її також знижують до 60 мг/м².
• З цисплатином: у пацієнтів, які почали лікування з 75 мг/м², у яких надир тромбоцитів у попередньому курсі був нижчим за 25 000 клітин/мм³ або в яких була фебрильна нейтропенія чи серйозна негематологічна токсичність, доза в наступних циклах знижується до 65 мг/м².
• З капецитабіном: при першій токсичності 2-го ступеня, яка зберігається до наступного циклу, лікування відкладають до ступеня від 0 до 1 і відновлюють зі 100 % початкової дози. При другій токсичності 2-го ступеня або першій токсичності 3-го ступеня в будь-який момент циклу лікування відкладають до ступеня від 0 до 1 і відновлюють із доцетакселу 55 мг/м². При будь-якій подальшій токсичності або будь-якій токсичності 4-го ступеня доцетаксел скасовують.
• З цисплатином і 5-фторурацилом: якщо фебрильна нейтропенія, тривала нейтропенія або нейтропенічна інфекція виникають попри Г-КСФ, доцетаксел знижують із 75 до 60 мг/м²; при повторенні — з 60 до 45 мг/м². Після тромбоцитопенії 4-го ступеня дозу знижують із 75 до 60 мг/м². Повторне лікування не проводять, доки нейтрофіли не перевищать 1 500 клітин/мм³, а тромбоцити — 100 000 клітин/мм³, і лікування припиняють, якщо ця токсичність зберігається.
• Діарея та стоматит з цисплатином і 5-фторурацилом: діарея 3-го ступеня, перший епізод — знизити 5-фторурацил на 20 %, другий епізод — знизити доцетаксел на 20 %. Діарея 4-го ступеня, перший епізод — знизити доцетаксел і 5-фторурацил на 20 %, другий епізод — припинити лікування. Стоматит або мукозит 3-го ступеня, перший епізод — знизити 5-фторурацил на 20 %, другий епізод — скасувати лише 5-фторурацил у всіх наступних циклах, третій епізод — знизити доцетаксел на 20 %. 4-й ступінь, перший епізод — скасувати лише 5-фторурацил у всіх наступних циклах, другий епізод — знизити доцетаксел на 20 %.
• У ключових дослідженнях при раку голови та шиї пацієнтам з ускладненою нейтропенією радили використовувати Г-КСФ як профілактику (наприклад, у дні з 6-го по 15-й) у всіх наступних циклах.

Особливі групи пацієнтів

• Порушення функції печінки: якщо АЛТ та/або АСТ більш ніж у 1,5 раза вищі за верхню межу норми (ВМН) одночасно з лужною фосфатазою, більш ніж у 2,5 раза вищою за ВМН, рекомендована доза становить 75 мг/м². Якщо білірубін вищий за ВМН та/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза вищі за ВМН при лужній фосфатазі, більш ніж у 6 разів вищій за ВМН, зниження дози рекомендувати не можна, і доцетаксел не слід застосовувати, якщо це не є строго необхідним. У схемі при раку шлунка в ключове дослідження не включали пацієнтів з АЛТ або АСТ більш ніж у 1,5 раза вищими за ВМН при лужній фосфатазі, більш ніж у 2,5 раза вищій за ВМН, і білірубіном вищим за ВМН; для них зниження дози рекомендувати не можна. Даних щодо порушення функції печінки для інших комбінованих показань немає. Тяжке порушення функції печінки є протипоказанням.
• Пацієнти літнього віку: особливих вказівок немає, виходячи з популяційного фармакокінетичного аналізу. З капецитабіном для пацієнтів віком 60 років і старше рекомендується зниження початкової дози капецитабіну до 75 %.
• Порушення функції нирок: у розділі SmPC про дозування окремих рекомендацій немає. Близько 6 % дози виводиться із сечею, а більша частина — з калом.
• Діти та підлітки: безпеку й ефективність при носоглотковій карциномі в дітей віком від 1 місяця до 18 років не встановлено. Значущого застосування в дітей при раку молочної залози, недрібноклітинному раку легені, раку передміхурової залози, карциномі шлунка чи раку голови та шиї немає (крім менш диференційованої носоглоткової карциноми II і III типу).

Пропущена або відкладена доза

Доцетаксел вводять у стаціонарі за фіксованим тритижневим графіком, тому пропущеної дози, якою керує сам пацієнт, не буває. У SmPC немає окремого правила для відкладеної інфузії; кожен цикл проводять, коли кількість нейтрофілів становить щонайменше 1 500 клітин/мм³.

Премедикація кортикостероїдом

При раку молочної залози та недрібноклітинному раку легені пероральний кортикостероїд, такий як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад, по 8 мг двічі на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до доцетакселу та за відсутності протипоказань, може зменшити частоту й тяжкість затримки рідини, а також тяжкість реакцій гіперчутливості. При раку передміхурової залози премедикація — пероральний дексаметазон 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до інфузії.

Гематологія та нейтропенія

• Нейтропенія — найчастіша небажана реакція. Найнижчу кількість нейтрофілів реєстрували в медіані на 7-й день, можливо, раніше в пацієнтів, які отримували інтенсивне попереднє лікування.
• У всіх пацієнтів слід часто контролювати загальний аналіз крові. Повторне лікування слід проводити після відновлення кількості нейтрофілів щонайменше до 1 500 клітин/мм³.
• Якщо протягом курсу розвивається тяжка нейтропенія (нижче 500 клітин/мм³ протягом семи днів і більше), у наступних курсах дозу слід знизити або застосувати відповідні симптоматичні заходи.
• З цисплатином і 5-фторурацилом (TCF) фебрильна нейтропенія та нейтропенічна інфекція траплялися рідше, якщо пацієнти отримували профілактичний Г-КСФ. Його мають отримувати всі пацієнти на схемі TCF, за ними слід уважно спостерігати.
• З доксорубіцином і циклофосфамідом (TAC) частота також була нижчою при первинній профілактиці Г-КСФ, яку слід розглянути при ад’ювантній терапії раку молочної залози. У дослідженні GEICAM 9805 фебрильна нейтропенія виникла у 25,2 % пацієнтів, які отримували TAC без первинної профілактики Г-КСФ, і у 5,5 % — з нею.

Шлунково-кишкові реакції

Необхідна обережність у пацієнтів із нейтропенією, у яких особливо високий ризик шлунково-кишкових ускладнень. Ентероколіт може розвинутися в будь-який час, хоча більшість випадків виникала в першому або другому циклі, і він може призвести до летального наслідку з першого дня появи. За пацієнтами слід уважно спостерігати для виявлення ранніх ознак тяжкої шлунково-кишкової токсичності.

Реакції гіперчутливості

За пацієнтами слід уважно спостерігати щодо реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузій. Вони можуть початися протягом кількох хвилин після початку інфузії, тому мають бути доступні засоби для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Легкі симптоми, такі як припливи або місцеві шкірні реакції, не потребують припинення інфузії. Тяжкі реакції, такі як виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм або генералізований висип чи еритема, потребують негайного припинення інфузії та відповідного лікування. Пацієнтам, які перенесли тяжку реакцію гіперчутливості, доцетаксел повторно вводити не слід. У пацієнтів, які раніше перенесли реакцію гіперчутливості на паклітаксел, може бути ризик такої реакції на доцетаксел, зокрема тяжчої, і за ними слід уважно спостерігати на початку лікування доцетакселом.

Затримка рідини

Затримка рідини наростає за частотою та тяжкістю кумулятивно. Вона включає периферичні набряки, які зазвичай починаються на нижніх кінцівках і можуть стати генералізованими зі збільшенням маси тіла на 3 кг і більше, а рідше — плевральний випіт, перикардіальний випіт, асцит і збільшення маси тіла. За премедикації кортикостероїдами помірна або тяжка затримка рідини починалася пізніше (медіана кумулятивної дози 818,9 мг/м²), ніж без неї (489,7 мг/м²), хоча в деяких пацієнтів вона виникала вже в перших циклах. Затримка рідини не супроводжувалася гострою олігурією чи артеріальною гіпотензією; зневоднення та набряк легень відзначали рідко. За пацієнтами з тяжкою затримкою рідини, такою як плевральний випіт, перикардіальний випіт або асцит, слід уважно спостерігати.

Реакції шкіри та нігтів

Спостерігалися оборотні шкірні реакції, зазвичай легкі або помірні: висип, переважно на стопах і кистях (включно з тяжким долонно-підошовним синдромом), а також на руках, обличчі чи грудях, часто зі свербежем, як правило протягом тижня після інфузії. Тяжкі або кумулятивні шкірні реакції потребують зниження дози. Тяжкі ураження нігтів можуть виявлятися зміною пігментації, болем і відшаруванням нігтя. Після початку продажів повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції.

Тяжкі шкірні побічні реакції

Тяжкі висипання з подальшим лущенням призводили до переривання або припинення лікування доцетакселом. Повідомлялося про тяжкі шкірні побічні реакції (SCAR), такі як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз і гострий генералізований екзантематозний пустульоз. Пацієнтів слід інформувати про ознаки та симптоми серйозних шкірних реакцій і уважно за ними спостерігати, а за ознак, що вказують на одну з таких реакцій, слід розглянути припинення лікування доцетакселом.

Нейротоксичність

Легкі або помірні нейросенсорні ознаки включають поколювання, порушення чутливості та пекучий біль; нейромоторні ознаки — переважно слабкість. Тяжка периферична нейротоксичність потребує зниження дози.

Порушення з боку дихальної системи

Повідомлялося про гострий респіраторний дистрес-синдром, інтерстиціальну пневмонію або пневмоніт, інтерстиціальне захворювання легень, легеневий фіброз і дихальну недостатність, які можуть призвести до летального наслідку; про променевий пневмоніт повідомлялося в пацієнтів, які одночасно отримували променеву терапію. У разі появи нових або погіршення наявних легеневих симптомів за пацієнтами слід уважно спостерігати, негайно обстежувати їх і належним чином лікувати. До встановлення діагнозу рекомендується перервати лікування доцетакселом, раннє підтримувальне лікування може допомогти, а користь від відновлення лікування доцетакселом необхідно ретельно зважити.

Функція печінки та нирок

• Печінка: у пацієнтів, які отримували доцетаксел 100 мг/м² у монотерапії, рівень АЛТ та/або АСТ більш ніж у 1,5 раза вищий за верхню межу норми одночасно з лужною фосфатазою, більш ніж у 2,5 раза вищою за верхню межу, пов’язаний із вищим ризиком тяжких реакцій, таких як смерть від токсичності (включно із сепсисом і шлунково-кишковою кровотечею, які можуть бути смертельними), фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, стоматит і астенія. Показники функції печінки слід визначати до початку лікування та перед кожним циклом; межі доз наведено в розділі «Застосування та дозування».
• Нирки: даних щодо пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок немає.

Кардіотоксичність

• З трастузумабом: спостерігалася серцева недостатність, особливо після хіміотерапії антрациклінами (доксорубіцином або епірубіцином); вона може бути помірною або тяжкою та була пов’язана зі смертю. Кандидатам на комбінацію слід провести вихідну оцінку стану серця, а функцію серця слід контролювати під час лікування (наприклад, кожні три місяці). Докладніші відомості наведено в SmPC трастузумабу.
• З доксорубіцином, 5-фторурацилом та/або циклофосфамідом: повідомлялося про шлуночкову аритмію, включно зі шлуночковою тахікардією (іноді з летальним наслідком). Рекомендується вихідна оцінка стану серця.

Порушення з боку органа зору

При застосуванні доцетакселу повідомлялося про кістозний макулярний набряк. Пацієнтам із порушенням зору слід негайно провести повне офтальмологічне обстеження. Якщо діагностовано кістозний макулярний набряк, доцетаксел слід скасувати та розпочати відповідне лікування.

Другі первинні злоякісні новоутворення

Другі первинні злоякісні новоутворення відзначали, коли доцетаксел вводили разом із протипухлинними методами лікування, які, як відомо, з ними пов’язані. Вони (включно з гострим мієлоїдним лейкозом, мієлодиспластичним синдромом і неходжкінською лімфомою) можуть з’явитися через кілька місяців або років після терапії з доцетакселом, тому за пацієнтами слід спостерігати щодо їх появи.

Синдром лізису пухлини

Синдром лізису пухлини відзначали при застосуванні доцетакселу після першого або другого циклу. За пацієнтами з групи ризику (наприклад, з порушенням функції нирок, гіперурикемією, об’ємною пухлиною або швидким прогресуванням) слід уважно спостерігати. Перед початком лікування рекомендується скоригувати зневоднення та лікувати високий рівень сечової кислоти.

Сильні інгібітори CYP3A4

Сильних інгібіторів CYP3A4 (наприклад, кетоконазолу, ітраконазолу, кларитроміцину, індинавіру, нефазодону, нелфінавіру, ритонавіру, саквінавіру, телітроміцину та вориконазолу) слід уникати при застосуванні доцетакселу (див. «Лікарські взаємодії»).

Додаткові застереження при ад’ювантній терапії раку молочної залози

• Ускладнена нейтропенія: після тривалої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекції слід розглянути Г-КСФ і зниження дози.
• Шлунково-кишкові симптоми: рання біль у животі та болючість при пальпації, лихоманка або діарея, з нейтропенією чи без неї, можуть бути ранніми ознаками тяжкої шлунково-кишкової токсичності та потребують негайної оцінки й лікування.
• Застійна серцева недостатність: за пацієнтами слід спостерігати щодо симптомів під час лікування та подальшого спостереження. Після схеми TAC при раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів ризик був вищим протягом першого року після лікування.
• Чотири й більше позитивних лімфатичних вузлів: користь щодо безрецидивної та загальної виживаності в цій групі не була статистично значущою, тому позитивне співвідношення користь/ризик для TAC при остаточному аналізі повністю не показано.

Пацієнти літнього віку

• Ад’ювантна терапія раку молочної залози: дані обмежені в пацієнтів віком понад 70 років, які отримували доцетаксел з доксорубіцином і циклофосфамідом.
• Кастраційно-резистентний рак передміхурової залози (TAX 327): зміни нігтів траплялися щонайменше на 10 % частіше в пацієнтів віком 65 років і старше, ніж у молодших, а лихоманка, діарея, анорексія та периферичні набряки — щонайменше на 10 % частіше в пацієнтів віком 75 років і старше, ніж у пацієнтів молодше 65 років.
• Гормоночутливий рак передміхурової залози (STAMPEDE): гіперчутливість, нейтропенія, анемія, затримка рідини, задишка та зміни нігтів частіше відзначалися в пацієнтів віком 65 років і старше, хоча жодна з різниць не досягала 10 %. У пацієнтів віком 75 років і старше нейтропенія, анемія, діарея, задишка та інфекції верхніх дихальних шляхів траплялися щонайменше на 10 % частіше, ніж у молодших.
• Аденокарцинома шлунка (з цисплатином і 5-фторурацилом): серйозні небажані явища частіше відзначалися в літніх пацієнтів, а млявість, стоматит і нейтропенічна інфекція траплялися щонайменше на 10 % частіше в пацієнтів віком 65 років і старше. За літніми пацієнтами, які отримують цю схему, слід уважно спостерігати.

Інші повідомлені серйозні реакції

Повідомлення після початку продажів включають інтерстиціальне захворювання легень і гострий респіраторний дистрес-синдром, серцеві події (серцева недостатність, аритмія, інфаркт міокарда), кістозний макулярний набряк та інші порушення зору, гепатит, ниркову недостатність, другі первинні злоякісні новоутворення, гострий лейкоз і мієлодиспластичний синдром (у 3 із 744 та 2 із 744 пацієнтів на ад’ювантній схемі TAC через 10 років спостереження в одному дослідженні) та синдром лізису пухлини. Пацієнтам слід радити негайно повідомляти про нові респіраторні, серцеві, зорові або шкірні симптоми.

Вміст алкоголю

Кожен флакон 80 мг/4 мл містить 2 мл безводного етанолу (1,58 г), флакон 20 мг/1 мл — 0,5 мл (395 мг), а флакон 160 мг/8 мл — 4 мл (3,16 г). Флакон із розчинником форми 20 мг/0,5 мл містить 252 мг етанолу 95 % об./об., а форми 80 мг/2 мл — 932 мг. Така кількість алкоголю може змінювати дію інших лікарських засобів і разом із побічними ефектами може погіршувати здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами. Для флакона 80 мг/4 мл SmPC додає, що лікарський засіб містить 50 об. % безводного етанолу, що еквівалентно приблизно 40 мл пива або 17 мл вина на флакон, і що це шкідливо для людей, які страждають на алкоголізм. Це слід ураховувати в вагітних або жінок, які годують груддю, у дітей і в групах високого ризику, таких як пацієнти із захворюваннями печінки чи епілепсією, і слід ураховувати можливий вплив на центральну нервову систему.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: жінкам репродуктивного віку та чоловікам слід радити уникати настання вагітності або зачаття дитини та негайно повідомити про це лікаря, який їх лікує, якщо це станеться. Через генотоксичний ризик жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 2 місяців після його завершення. Чоловіки повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 4 місяців після його завершення.
• Вагітність: даних щодо вагітних жінок немає. Доцетаксел виявляв ембріотоксичну та фетотоксичну дію в кролів і щурів і, як і інші цитотоксичні препарати, може завдати шкоди плоду. Його не можна застосовувати під час вагітності, якщо немає чіткого показання.
• Грудне вигодовування: доцетаксел ліпофільний, але невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Через можливість небажаних реакцій у немовлят, яких годують груддю, грудне вигодовування необхідно припинити на час лікування.
• Фертильність: дослідження на тваринах показують, що доцетаксел може впливати на чоловічу фертильність. Чоловікам, які отримують лікування, слід звернутися по консультацію щодо збереження сперми до початку лікування.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Досліджень здатності керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводили. Алкоголь у цьому препараті та його побічні ефекти можуть погіршувати цю здатність, тому пацієнтів слід попередити про це та радити їм не керувати транспортними засобами й не працювати з механізмами, якщо під час лікування в них виникнуть такі ефекти.

Концентрат 80 мг/4 мл не можна зберігати при температурі вище 25 °C. Концентрат 20 мг/0,5 мл і розчинник не можна зберігати при температурі вище 25 °C або нижче 2 °C. Обидва зберігають в оригінальній упаковці для захисту від світла. Холодовий ланцюг не потрібен. Умови зберігання після розведення зазначено в розділі «Термін придатності». Концентрат 80 мг/4 мл постачається у флаконі з прозорого скла об’ємом 7 мл із пурпуровим ковпачком, один флакон у коробці; можливо, не всі розміри упаковок надходять у продаж. Зберігати в місцях, недоступних для дітей.

Taxotere 80 мг/4 мл, концентрат

• Нерозкритий флакон: 3 роки.
• Після розкриття: кожен флакон призначений для одноразового використання і має бути використаний одразу після розкриття. Інакше строки й умови використання залишаються на відповідальності користувача.
• Інфузійний розчин: приготування та розведення мають проводитися в контрольованих асептичних умовах, а розчин слід використати негайно. Після додавання до інфузійного пакета згідно з рекомендаціями та зберігання при температурі нижче 25 °C інфузійний розчин стабільний протягом 6 годин і має бути використаний протягом 6 годин, включно з годинною інфузією.

Taxotere 20 мг/0,5 мл, концентрат і розчинник

• Нерозкрита упаковка: 2 роки.
• Попередньо приготовлений розчин (10 мг/мл доцетакселу): використовувати одразу після приготування. Хімічну та фізичну стабільність показано протягом 8 годин при 2–8 °C або при кімнатній температурі (нижче 25 °C).
• Інфузійний розчин: використовувати протягом 4 годин при кімнатній температурі (нижче 25 °C).

Лише за рецептом (Rx), за обмеженим рецептом лікаря (додаток II B до реєстраційного посвідчення ЄС). Застосування обмежене відділеннями, що спеціалізуються на проведенні цитотоксичної хіміотерапії, під наглядом лікаря, який має кваліфікацію в галузі протипухлинної хіміотерапії. Доцетаксел готують, розводять і вводять у стаціонарі, тому його постачають до лікарні або клініки, де його вводять. Його зберігають при температурі нижче 25 °C і захищають від світла, тому доставка із дотриманням холодового ланцюга не потрібна.