Docetaxel

Docetaxel es un taxano citotóxico. Actúa sobre los microtúbulos, los tubos de proteína que forman el esqueleto interno de la célula y el huso que separa los cromosomas cuando una célula se divide. Al estabilizarlos, docetaxel impide que las células cancerosas completen la división y provoca su muerte.

Mecanismo de acción

• Estabilización de los microtúbulos: docetaxel se une a la tubulina (a su subunidad β) en los microtúbulos, favorece el ensamblaje de la tubulina en microtúbulos estables e inhibe su desensamblaje. Por ello, la tubulina libre disminuye notablemente. La unión no modifica el número de protofilamentos.
• Pérdida de la inestabilidad dinámica: los microtúbulos normalmente se alargan y se acortan a medida que las células se dividen. Los microtúbulos estabilizados no pueden hacerlo, lo que altera la red de microtúbulos necesaria para las funciones mitóticas y de interfase y produce haces anómalos de microtúbulos y ásteres.
• Muerte celular: los trabajos de laboratorio indican que docetaxel desencadena la apoptosis, y también se ha notificado que se une a la proteína antiapoptótica Bcl-2 y la bloquea.
• Actividad antitumoral: in vitro, docetaxel es citotóxico frente a muchas líneas celulares tumorales murinas y humanas y frente a células tumorales humanas recién extirpadas. Alcanza concentraciones intracelulares elevadas y permanece en la célula durante mucho tiempo. Es activo en algunas líneas celulares que sobreexpresan la glucoproteína P, producto del gen de resistencia a múltiples fármacos, pero no en todas.
• Independencia de la pauta: in vivo, su actividad no depende de la pauta de administración, y tiene un amplio espectro de actividad experimental frente a tumores injertados murinos y humanos avanzados.

Farmacocinética

• Perfil cinético: la cinética de docetaxel es independiente de la dosis y sigue un modelo de tres compartimentos. Con muestreo de hasta 24 horas, las semividas de las fases α, β y γ (terminal) son de aproximadamente 4 minutos, 36 minutos y 11,1 a 17,5 horas. Con muestreo durante 22 días, la semivida de eliminación terminal media fue de 91 a 120 horas, lo que refleja un flujo de salida lento desde el compartimento periférico.
• Exposición y distribución: tras una perfusión de una hora de 100 mg/m², la concentración plasmática máxima media fue de 3,7 µg/ml con un AUC de 4,6 h·µg/ml. El aclaramiento corporal total medio fue de 21 l/h/m² (variación interindividual de aproximadamente el 50 %) y el volumen de distribución en estado estacionario de 113 l. Más del 95 % se une a las proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: docetaxel es oxidado por enzimas del citocromo P450 (CYP3A4 y CYP3A5) en el grupo éster terc-butílico, lo que da lugar a un metabolito principal y tres secundarios inactivos.
• Eliminación: en un estudio con docetaxel marcado radiactivamente en tres pacientes, alrededor del 6 % de la radiactividad apareció en la orina y alrededor del 75 % en las heces en un plazo de siete días. Alrededor del 80 % de la radiactividad fecal se excretó en las primeras 48 horas, en forma de metabolitos con muy poco fármaco inalterado.
• Poblaciones especiales: la edad y el sexo no modificaron la farmacocinética en un análisis de población de 577 pacientes. En 23 pacientes cuyos análisis de sangre sugerían insuficiencia hepática de leve a moderada (ALT o AST al menos 1,5 veces y fosfatasa alcalina al menos 2,5 veces el límite superior de la normalidad), el aclaramiento total disminuyó un 27 % de media.

Las dos presentaciones de Taxotere (el concentrado de 80 mg/4 ml y el concentrado de 20 mg/0,5 ml con disolvente) tienen las mismas indicaciones.

• Cáncer de mama, adyuvante: en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida, para el cáncer de mama operable con afectación ganglionar y para el cáncer de mama operable sin afectación ganglionar. En la enfermedad sin afectación ganglionar, el tratamiento adyuvante se limita a los pacientes candidatos a quimioterapia según los criterios establecidos internacionalmente para el tratamiento primario del cáncer de mama precoz.
• Cáncer de mama, primera línea en la enfermedad avanzada: en combinación con doxorrubicina, para el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en pacientes que no han recibido previamente tratamiento citotóxico para esta enfermedad.
• Cáncer de mama tras el fracaso del tratamiento citotóxico: en monoterapia para el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico. La quimioterapia previa debería haber incluido una antraciclina o un agente alquilante.
• Cáncer de mama con sobreexpresión de HER2: en combinación con trastuzumab, para el cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2, en pacientes que no han recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica.
• Cáncer de mama con capecitabina: en combinación con capecitabina, para el cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica. El tratamiento previo debería haber incluido una antraciclina.
• Cáncer de pulmón no microcítico: en monoterapia para la enfermedad localmente avanzada o metastásica tras el fracaso de una quimioterapia previa; y en combinación con cisplatino para la enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica en pacientes que no han recibido previamente quimioterapia para esta enfermedad.
• Cáncer de próstata: en combinación con prednisona o prednisolona para el cáncer de próstata metastásico resistente a la castración; y en combinación con tratamiento de deprivación androgénica (TDA), con o sin prednisona o prednisolona, para el cáncer de próstata metastásico hormonosensible.
• Adenocarcinoma gástrico: en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo, para el adenocarcinoma gástrico metastásico, incluido el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, en pacientes que no han recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica.
• Cáncer de cabeza y cuello: en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo, para el tratamiento de inducción del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado.

• Hipersensibilidad a docetaxel o a alguno de los excipientes (polisorbato 80, etanol, ácido cítrico).
• Un recuento basal de neutrófilos inferior a 1.500 células/mm³.
• Insuficiencia hepática grave.
• Las contraindicaciones de otros medicamentos también se aplican cuando se combinan con docetaxel.

Las reacciones siguientes se basan en la tabla de la ficha técnica de docetaxel 100 mg/m² en monoterapia en el cáncer de mama, con la adición de notificaciones poscomercialización. La ficha técnica contiene tablas distintas para 75 mg/m² y para cada pauta de combinación, por lo que las frecuencias y la gravedad difieren según la indicación, y la gravedad de los acontecimientos adversos de docetaxel puede ser mayor cuando se combina con otra quimioterapia. Las reacciones notificadas con mayor frecuencia con docetaxel solo son neutropenia (reversible y no acumulativa; la mediana del tiempo hasta el recuento más bajo fue de 7 días, y la neutropenia grave, inferior a 500 células/mm³, duró una mediana de 7 días), anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y astenia. A 100 mg/m², la neutropenia aparece en el 97 % de los pacientes y alcanza el grado 4 en el 76 %.

Muy frecuentes (≥1/10): infecciones (incluidas sepsis y neumonía, mortales en el 1,7 % de los pacientes), neutropenia, anemia, neutropenia febril, hipersensibilidad, anorexia, neuropatía sensorial periférica, neuropatía motora periférica, disgeusia, disnea, estomatitis, diarrea, náuseas, vómitos, alopecia, reacciones cutáneas, trastornos de las uñas, mialgia, retención de líquidos, astenia, dolor.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección asociada a neutropenia de grado 4, trombocitopenia, arritmia, hipotensión, hipertensión, hemorragia, estreñimiento, dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal, artralgia, reacción en el lugar de la perfusión, dolor torácico no cardíaco, aumento de bilirrubina, fosfatasa alcalina, AST y ALT.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): insuficiencia cardíaca, esofagitis, leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico (observados en estudios pivotales de cáncer de mama con la pauta de doxorrubicina, ciclofosfamida y docetaxel).

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): hemorragia asociada a trombocitopenia de grado 3 o 4, convulsiones o pérdida transitoria del conocimiento (a veces durante la perfusión), obstrucción del conducto lagrimal con lagrimeo excesivo, ototoxicidad (trastornos o pérdida de la audición), infarto de miocardio, acontecimientos tromboembólicos venosos, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía intersticial o neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar e insuficiencia respiratoria (a veces mortales), neumonitis por radiación, deshidratación tras acontecimientos gastrointestinales, perforación gastrointestinal, íleo y obstrucción intestinal, fenómeno de «radiation recall», edema pulmonar.

Muy raros (<1/10.000): alteraciones visuales transitorias (destellos, escotoma), hepatitis (a veces mortal, principalmente en pacientes con trastornos hepáticos previos), alopecia no reversible.

Frecuencia no conocida: segundas neoplasias malignas primarias (incluido el linfoma no hodgkiniano) cuando docetaxel se combina con otros tratamientos contra el cáncer que se sabe que las causan, hipersensibilidad en pacientes que reaccionaron previamente a paclitaxel, arritmia ventricular, incluida taquicardia ventricular (a veces mortal), en pautas de combinación con doxorrubicina, 5-fluorouracilo o ciclofosfamida, enterocolitis (incluidas colitis, colitis isquémica y enterocolitis neutropénica), lupus eritematoso cutáneo, erupciones ampollosas como eritema multiforme, reacciones cutáneas graves (síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática generalizada aguda), cambios cutáneos de tipo esclerodermia, alopecia permanente, reacción de recuerdo en el lugar de la inyección, síndrome de lisis tumoral (potencialmente mortal), miositis.

También se han notificado tras la comercialización, sin frecuencia establecida: supresión de la médula ósea, coagulación intravascular diseminada, shock anafiláctico (a veces mortal), edema macular quístico, insuficiencia renal y fallo renal, y alteraciones electrolíticas (sodio, potasio, magnesio o calcio bajos).

Las pautas de combinación añaden sus propias reacciones. Con trastuzumab, los acontecimientos adversos graves (40 % frente al 31 %) y los de grado 4 (34 % frente al 23 %) fueron más frecuentes que con docetaxel solo, la neutropenia de grado 3 o 4 fue más frecuente (32 % frente al 22 %), y la insuficiencia cardíaca sintomática se produjo en el 2,2 % frente al 0 %. Con capecitabina, destacaron el síndrome mano-pie (de grado 3 o 4 en el 24 %), la estomatitis (18 %) y la diarrea (14 %). En la pauta adyuvante con doxorrubicina y ciclofosfamida, la insuficiencia cardíaca congestiva se produjo en el 3,5 % de los pacientes, y durante el seguimiento se notificaron alopecia persistente, amenorrea, edema periférico, linfedema y astenia.

Docetaxel se metaboliza por el CYP3A4/5, por lo que los inhibidores, los inductores y los sustratos competidores del CYP3A pueden modificar su exposición.

• Inhibidores potentes del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol): los efectos adversos de docetaxel pueden aumentar por la reducción de su metabolismo. Si la combinación no puede evitarse, se necesita una estrecha vigilancia clínica y puede ser adecuado ajustar la dosis de docetaxel mientras se tome el inhibidor. En un estudio con 7 pacientes, ketoconazol redujo el aclaramiento de docetaxel en un 49 %.
• Otros moduladores del CYP3A: los estudios in vitro muestran que las sustancias que inducen, inhiben o son metabolizadas por el CYP3A, como ciclosporina, ketoconazol y eritromicina, pueden modificar el metabolismo de docetaxel. Se aconseja precaución porque es posible una interacción significativa.
• Prednisona: prednisona, un inductor del CYP3A4, no tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de docetaxel en pacientes con cáncer de próstata metastásico.
• Unión a proteínas: docetaxel se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (más del 95 %); la dexametasona no afecta a esta unión.
• Contenido de alcohol: el etanol del producto puede modificar los efectos de otros medicamentos.
• Pomelo e hierba de San Juan: los productos del pomelo inhiben el CYP3A4 y pueden aumentar los niveles de docetaxel, por lo que deben evitarse. La hierba de San Juan induce el CYP3A4 y puede disminuir los niveles de docetaxel, por lo que debe usarse con precaución.

Docetaxel debe utilizarse únicamente en unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y bajo la supervisión de un médico cualificado en quimioterapia antineoplásica. Se administra en perfusión intravenosa de una hora cada tres semanas, preparada y diluida como se describe en la ficha técnica. Las dosis se expresan en mg/m² de superficie corporal.

Premedicación y tratamiento de apoyo

• Cáncer de mama, de pulmón no microcítico, gástrico y de cabeza y cuello: puede utilizarse premedicación con un corticosteroide oral como dexametasona 16 mg al día (por ejemplo, 8 mg dos veces al día) durante 3 días, comenzando 1 día antes de docetaxel, salvo que esté contraindicada.
• Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración: como se administra al mismo tiempo prednisona o prednisolona, la premedicación recomendada es dexametasona oral 8 mg a las 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión.
• Cáncer de próstata metastásico hormonosensible: se recomienda la misma pauta de dexametasona, se administre o no prednisona o prednisolona.
• G-CSF: puede utilizarse G-CSF profiláctico para reducir el riesgo de toxicidad hematológica. Debe utilizarse en la pauta del cáncer gástrico.

Dosis recomendadas

Cáncer de mama

• Tratamiento adyuvante: docetaxel 75 mg/m² administrado 1 hora después de doxorrubicina 50 mg/m² y ciclofosfamida 500 mg/m², cada 3 semanas durante 6 ciclos (pauta TAC).
• Enfermedad localmente avanzada o metastásica: 100 mg/m² en monoterapia. En el tratamiento de primera línea, se administran 75 mg/m² junto con doxorrubicina 50 mg/m².
• Con trastuzumab: 100 mg/m² cada 3 semanas, con trastuzumab administrado semanalmente. En el estudio pivotal, la primera perfusión de docetaxel se inició el día después de la primera dosis de trastuzumab, y las dosis posteriores de docetaxel se administraron inmediatamente después de la perfusión de trastuzumab si la dosis anterior de trastuzumab se había tolerado bien. Para la dosificación de trastuzumab, consulte su ficha técnica.
• Con capecitabina: 75 mg/m² cada 3 semanas, combinados con capecitabina 1.250 mg/m² dos veces al día (en los 30 minutos siguientes a una comida) durante 2 semanas, seguidas de un período de descanso de 1 semana. Para la dosificación de capecitabina, consulte su ficha técnica.

Cáncer de pulmón no microcítico

• Pacientes sin quimioterapia previa: 75 mg/m² seguidos inmediatamente de cisplatino 75 mg/m² durante 30 a 60 minutos.
• Tras el fracaso de una quimioterapia previa basada en platino: 75 mg/m² como agente único.

Cáncer de próstata

• Enfermedad metastásica resistente a la castración: 75 mg/m², con prednisona o prednisolona 5 mg por vía oral dos veces al día de forma continua.
• Enfermedad metastásica hormonosensible: 75 mg/m² cada 3 semanas durante 6 ciclos. Puede administrarse prednisona o prednisolona 5 mg por vía oral dos veces al día de forma continua.

Adenocarcinoma gástrico

• Docetaxel 75 mg/m² en perfusión de 1 hora, seguido de cisplatino 75 mg/m² en perfusión de 1 a 3 horas (ambos solo el día 1), seguido de 5-fluorouracilo 750 mg/m² al día en perfusión continua de 24 horas durante 5 días, comenzando al final de la perfusión de cisplatino. El tratamiento se repite cada 3 semanas.
• Se requieren premedicación antiemética e hidratación adecuada para el cisplatino, y debe utilizarse G-CSF profiláctico.

Cáncer de cabeza y cuello

• Se requieren premedicación antiemética e hidratación adecuada (antes y después del cisplatino). Puede utilizarse G-CSF profiláctico. Todos los pacientes del grupo de docetaxel de los estudios TAX 323 y TAX 324 recibieron antibióticos profilácticos.
• Inducción seguida de radioterapia (TAX 323): docetaxel 75 mg/m² en perfusión de 1 hora, después cisplatino 75 mg/m² durante 1 hora el día 1, después 5-fluorouracilo 750 mg/m² al día en perfusión continua durante 5 días, cada 3 semanas durante 4 ciclos. La radioterapia sigue a la quimioterapia.
• Inducción seguida de quimiorradioterapia (TAX 324): docetaxel 75 mg/m² en perfusión de 1 hora el día 1, después cisplatino 100 mg/m² en perfusión de 30 minutos a 3 horas, después 5-fluorouracilo 1.000 mg/m² al día en perfusión continua desde el día 1 hasta el día 4, cada 3 semanas durante 3 ciclos. La quimiorradioterapia sigue a la quimioterapia.
• Para las modificaciones de dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, consulte sus fichas técnicas.

Ajustes de dosis durante el tratamiento

• General: docetaxel debe administrarse cuando el recuento de neutrófilos sea de al menos 1.500 células/mm³. Tras una neutropenia febril, neutrófilos por debajo de 500 células/mm³ durante más de una semana, reacciones cutáneas graves o acumulativas, o neuropatía periférica grave, la dosis se reduce de 100 a 75 mg/m² y/o de 75 a 60 mg/m². Si estas reacciones continúan con 60 mg/m², se suspende el tratamiento.
• Cáncer de mama adyuvante (TAC): debe considerarse la profilaxis primaria con G-CSF. Tras una neutropenia febril o una infección neutropénica, la dosis se reduce a 60 mg/m² en todos los ciclos posteriores. Tras una estomatitis de grado 3 o 4, también se reduce a 60 mg/m².
• Con cisplatino: en los pacientes que iniciaron con 75 mg/m² y cuyo nadir de plaquetas en el ciclo anterior fue inferior a 25.000 células/mm³, o que presentaron neutropenia febril o toxicidad no hematológica grave, la dosis en los ciclos posteriores se reduce a 65 mg/m².
• Con capecitabina: ante una primera toxicidad de grado 2 que persiste en el ciclo siguiente, se retrasa el tratamiento hasta el grado 0 a 1 y se reanuda al 100 % de la dosis original. Ante una segunda toxicidad de grado 2, o una primera toxicidad de grado 3 en cualquier momento del ciclo, se retrasa hasta el grado 0 a 1 y se reanuda con docetaxel 55 mg/m². Ante cualquier toxicidad posterior, o cualquier toxicidad de grado 4, se suspende docetaxel.
• Con cisplatino y 5-fluorouracilo: si se produce neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica a pesar del G-CSF, se reduce docetaxel de 75 a 60 mg/m²; si vuelve a ocurrir, de 60 a 45 mg/m². Tras una trombocitopenia de grado 4, se reduce de 75 a 60 mg/m². No se debe volver a tratar hasta que los neutrófilos superen 1.500 células/mm³ y las plaquetas superen 100.000 células/mm³, y se suspende el tratamiento si estas toxicidades persisten.
• Diarrea y estomatitis con cisplatino y 5-fluorouracilo: diarrea de grado 3, primer episodio, reducir 5-fluorouracilo un 20 %, segundo episodio, reducir docetaxel un 20 %. Diarrea de grado 4, primer episodio, reducir docetaxel y 5-fluorouracilo un 20 %, segundo episodio, suspender el tratamiento. Estomatitis o mucositis de grado 3, primer episodio, reducir 5-fluorouracilo un 20 %, segundo episodio, suspender solo 5-fluorouracilo en todos los ciclos posteriores, tercer episodio, reducir docetaxel un 20 %. Grado 4, primer episodio, suspender solo 5-fluorouracilo en todos los ciclos posteriores, segundo episodio, reducir docetaxel un 20 %.
• En los estudios pivotales de cabeza y cuello, se aconsejó a los pacientes con neutropenia complicada que utilizaran G-CSF como profilaxis (por ejemplo, los días 6 a 15) en todos los ciclos posteriores.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia hepática: cuando la ALT y/o la AST superan 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) junto con una fosfatasa alcalina superior a 2,5 veces el LSN, la dosis recomendada es de 75 mg/m². Cuando la bilirrubina supera el LSN y/o la ALT y la AST superan 3,5 veces el LSN con una fosfatasa alcalina superior a 6 veces el LSN, no puede recomendarse una reducción de la dosis y docetaxel no debe utilizarse salvo que esté estrictamente indicado. En la pauta del cáncer gástrico, el estudio pivotal excluyó a los pacientes con ALT o AST superiores a 1,5 veces el LSN con fosfatasa alcalina superior a 2,5 veces el LSN y bilirrubina superior al LSN; para ellos no puede recomendarse una reducción de la dosis. No existen datos en la insuficiencia hepática para las demás indicaciones de combinación. La insuficiencia hepática grave es una contraindicación.
• Pacientes de edad avanzada: sin instrucciones especiales, según un análisis farmacocinético poblacional. Con capecitabina, se recomienda una reducción de la dosis inicial de capecitabina al 75 % en los pacientes de 60 años o más.
• Insuficiencia renal: la sección de posología de la ficha técnica no da ninguna recomendación aparte. Alrededor del 6 % de una dosis se excreta en la orina y la mayor parte en las heces.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad y la eficacia en el carcinoma nasofaríngeo en niños de 1 mes a menos de 18 años. No existe un uso pediátrico relevante en el cáncer de mama, el cáncer de pulmón no microcítico, el cáncer de próstata, el carcinoma gástrico o el cáncer de cabeza y cuello (salvo el carcinoma nasofaríngeo menos diferenciado de tipo II y III).

Dosis olvidada o retrasada

Docetaxel se administra en el hospital según una pauta fija de tres semanas, por lo que no existe una dosis olvidada gestionada por el paciente. La ficha técnica no da ninguna regla aparte para una perfusión retrasada; cada ciclo se administra cuando el recuento de neutrófilos es de al menos 1.500 células/mm³.

Premedicación con un corticosteroide

En el cáncer de mama y de pulmón no microcítico, un corticosteroide oral como dexametasona 16 mg al día (por ejemplo, 8 mg dos veces al día) durante 3 días, comenzando 1 día antes de docetaxel y salvo que esté contraindicado, puede reducir la incidencia y la gravedad de la retención de líquidos y la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad. En el cáncer de próstata, la premedicación es dexametasona oral 8 mg a las 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión.

Hematología y neutropenia

• La neutropenia es la reacción adversa más frecuente. Los recuentos de neutrófilos más bajos se produjeron a una mediana de 7 días, posiblemente antes en pacientes muy pretratados.
• Debe comprobarse con frecuencia el hemograma completo en todos los pacientes. Los pacientes deben volver a tratarse cuando los neutrófilos se hayan recuperado hasta al menos 1.500 células/mm³.
• Si durante un ciclo se produce una neutropenia grave (inferior a 500 células/mm³ durante siete días o más), debe reducirse la dosis en los ciclos posteriores o utilizarse medidas sintomáticas apropiadas.
• Con cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), la neutropenia febril y la infección neutropénica fueron menos frecuentes cuando los pacientes recibieron G-CSF profiláctico. Todos los pacientes con TCF deben recibirlo y ser vigilados estrechamente.
• Con doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC), las tasas también fueron menores con la profilaxis primaria con G-CSF, que debe considerarse en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama. En el estudio GEICAM 9805, la neutropenia febril se produjo en el 25,2 % de los pacientes tratados con TAC sin y en el 5,5 % con profilaxis primaria con G-CSF.

Reacciones gastrointestinales

Se requiere precaución en los pacientes neutropénicos, que corren un riesgo especial de complicaciones gastrointestinales. La enterocolitis puede aparecer en cualquier momento, aunque la mayoría de los casos se produjeron en el primer o el segundo ciclo, y puede ser mortal desde el primer día de su aparición. Debe vigilarse estrechamente a los pacientes por si aparecen signos precoces de toxicidad gastrointestinal grave.

Reacciones de hipersensibilidad

Debe observarse estrechamente a los pacientes por si presentan reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante la primera y la segunda perfusión. Pueden comenzar a los pocos minutos del inicio de la perfusión, por lo que deben estar disponibles medios para tratar la hipotensión y el broncoespasmo. Los síntomas leves, como el enrojecimiento o las reacciones cutáneas localizadas, no requieren interrumpir la perfusión. Las reacciones graves, como hipotensión grave, broncoespasmo o una erupción o eritema generalizados, requieren la interrupción inmediata y un tratamiento adecuado. No debe volver a administrarse docetaxel a los pacientes que hayan presentado una reacción de hipersensibilidad grave. Los pacientes que hayan presentado anteriormente una reacción de hipersensibilidad a paclitaxel pueden correr el riesgo de presentar una con docetaxel, incluida una reacción más grave, y deben ser vigilados estrechamente al iniciar docetaxel.

Retención de líquidos

La retención de líquidos es acumulativa en incidencia y gravedad. Incluye edema periférico, que suele comenzar en las extremidades inferiores y puede generalizarse con un aumento de peso de 3 kg o más, y, con menos frecuencia, derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso. Con premedicación con corticosteroides, la retención moderada o grave comenzó más tarde (dosis acumulada mediana de 818,9 mg/m²) que sin ella (489,7 mg/m²), aunque algunos pacientes la presentaron en los primeros ciclos. La retención de líquidos no se acompañó de oliguria aguda ni de hipotensión; se notificaron raramente deshidratación y edema pulmonar. Debe vigilarse estrechamente a los pacientes con retención de líquidos grave, como derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis.

Reacciones cutáneas y ungueales

Se observaron reacciones cutáneas reversibles, generalmente de leves a moderadas: erupción, principalmente en los pies y las manos (incluido el síndrome mano-pie grave), pero también en los brazos, la cara o el tórax, a menudo con picor, por lo general en la semana siguiente a la perfusión. Las reacciones cutáneas graves o acumulativas obligan a reducir la dosis. Los trastornos graves de las uñas pueden implicar cambio de pigmento, dolor y desprendimiento de la uña. Tras la comercialización se han notificado reacciones adversas cutáneas graves.

Reacciones adversas cutáneas graves

Las erupciones graves seguidas de descamación han llevado a interrumpir o suspender docetaxel. Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves (SCAR), como el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y la pustulosis exantemática generalizada aguda. Debe informarse a los pacientes de los signos y síntomas de las reacciones cutáneas graves y vigilarlos estrechamente, y debe considerarse suspender docetaxel si los signos sugieren una de estas reacciones.

Neurotoxicidad

Los signos neurosensoriales de leves a moderados incluyen hormigueo, sensación anormal y dolor urente; los signos neuromotores son principalmente debilidad. La neurotoxicidad periférica grave obliga a reducir la dosis.

Trastornos respiratorios

Se han notificado síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía intersticial o neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar e insuficiencia respiratoria, que pueden ser mortales; se ha notificado neumonitis por radiación en pacientes que recibían radioterapia al mismo tiempo. Si aparecen síntomas pulmonares nuevos o que empeoran, debe vigilarse estrechamente a los pacientes, estudiarlos con prontitud y tratarlos de forma adecuada. Se recomienda interrumpir docetaxel hasta disponer de un diagnóstico, el tratamiento de soporte precoz puede ayudar, y debe sopesarse cuidadosamente el beneficio de reanudar docetaxel.

Función hepática y renal

• Hígado: en los pacientes que recibieron docetaxel 100 mg/m² en monoterapia, una ALT y/o AST superior a 1,5 veces el límite superior de la normalidad junto con una fosfatasa alcalina superior a 2,5 veces el límite superior conlleva un mayor riesgo de reacciones graves, como muertes por toxicidad (incluidas sepsis y hemorragia gastrointestinal, que pueden ser mortales), neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Las pruebas de función hepática deben medirse al inicio y antes de cada ciclo; los límites de dosis figuran en Administración y posología.
• Riñón: no se dispone de datos en pacientes con función renal gravemente alterada.

Toxicidad cardíaca

• Con trastuzumab: se ha observado insuficiencia cardíaca, en particular tras quimioterapia con antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina); puede ser de moderada a grave y se ha asociado con muerte. Los candidatos a la combinación deben someterse a una evaluación cardíaca basal, y la función cardíaca debe vigilarse durante el tratamiento (por ejemplo, cada tres meses). La ficha técnica de trastuzumab da más detalles.
• Con doxorrubicina, 5-fluorouracilo y/o ciclofosfamida: se ha notificado arritmia ventricular, incluida taquicardia ventricular (a veces mortal). Se recomienda una evaluación cardíaca basal.

Trastornos oculares

Se ha notificado edema macular quístico con docetaxel. Los pacientes con alteración de la visión deben someterse a un examen oftalmológico rápido y completo. Si se diagnostica edema macular quístico, debe suspenderse docetaxel e iniciarse el tratamiento adecuado.

Segundas neoplasias malignas primarias

Se han notificado segundas neoplasias malignas primarias cuando docetaxel se administró con tratamientos contra el cáncer que se sabe que están asociados con ellas. Pueden aparecer (incluidas leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico y linfoma no hodgkiniano) varios meses o años después del tratamiento que contiene docetaxel, por lo que debe vigilarse a los pacientes por si aparecen.

Síndrome de lisis tumoral

Se ha notificado síndrome de lisis tumoral con docetaxel tras el primer o el segundo ciclo. Debe vigilarse estrechamente a los pacientes en riesgo (por ejemplo, con insuficiencia renal, hiperuricemia, un tumor voluminoso o una progresión rápida). Se recomienda corregir la deshidratación y tratar los niveles altos de ácido úrico antes de iniciar el tratamiento.

Inhibidores potentes del CYP3A4

Deben evitarse los inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol) con docetaxel (véase Interacciones farmacológicas).

Precauciones adicionales en el cáncer de mama adyuvante

• Neutropenia complicada: tras una neutropenia prolongada, una neutropenia febril o una infección, deben considerarse el G-CSF y una reducción de la dosis.
• Síntomas gastrointestinales: el dolor y la sensibilidad abdominales precoces, la fiebre o la diarrea, con o sin neutropenia, pueden ser signos precoces de toxicidad gastrointestinal grave y requieren una evaluación y un tratamiento rápidos.
• Insuficiencia cardíaca congestiva: debe vigilarse a los pacientes por si presentan síntomas durante el tratamiento y el seguimiento. Tras la pauta TAC para el cáncer de mama con afectación ganglionar, el riesgo fue mayor durante el primer año después del tratamiento.
• Cuatro o más ganglios positivos: el beneficio en la supervivencia libre de enfermedad y global no fue estadísticamente significativo en este grupo, por lo que no se demostró por completo una relación beneficio/riesgo positiva para TAC en el análisis final.

Pacientes de edad avanzada

• Cáncer de mama adyuvante: los datos son limitados en pacientes de más de 70 años que recibieron docetaxel con doxorrubicina y ciclofosfamida.
• Cáncer de próstata resistente a la castración (TAX 327): los cambios en las uñas fueron al menos un 10 % más frecuentes en los pacientes de 65 años o más que en los más jóvenes, y la fiebre, la diarrea, la anorexia y el edema periférico fueron al menos un 10 % más frecuentes en los de 75 años o más que en los menores de 65.
• Cáncer de próstata hormonosensible (STAMPEDE): la hipersensibilidad, la neutropenia, la anemia, la retención de líquidos, la disnea y los cambios en las uñas se notificaron con más frecuencia en los pacientes de 65 años o más, aunque ninguna de las diferencias alcanzó el 10 %. En los de 75 años o más, la neutropenia, la anemia, la diarrea, la disnea y la infección de las vías respiratorias altas fueron al menos un 10 % más frecuentes que en los más jóvenes.
• Adenocarcinoma gástrico (con cisplatino y 5-fluorouracilo): los acontecimientos adversos graves fueron más frecuentes en los pacientes de más edad, y el letargo, la estomatitis y la infección neutropénica fueron al menos un 10 % más frecuentes en los de 65 años o más. Los pacientes de más edad con esta pauta deben ser vigilados estrechamente.

Otras reacciones graves notificadas

Las notificaciones poscomercialización incluyen enfermedad pulmonar intersticial y síndrome de dificultad respiratoria aguda, acontecimientos cardíacos (insuficiencia cardíaca, arritmia, infarto de miocardio), edema macular quístico y otras alteraciones visuales, hepatitis, insuficiencia renal, segundas neoplasias malignas primarias, leucemia aguda y síndrome mielodisplásico (3 de 744 y 2 de 744 pacientes con la pauta adyuvante TAC tras 10 años de seguimiento en un estudio) y síndrome de lisis tumoral. Debe aconsejarse a los pacientes que comuniquen con prontitud cualquier síntoma respiratorio, cardíaco, visual o cutáneo nuevo.

Contenido de alcohol

Cada vial de 80 mg/4 ml contiene 2 ml de etanol anhidro (1,58 g), el vial de 20 mg/1 ml 0,5 ml (395 mg) y el vial de 160 mg/8 ml 4 ml (3,16 g). El vial de disolvente de la presentación de 20 mg/0,5 ml contiene 252 mg de etanol 95 % v/v, y el de la presentación de 80 mg/2 ml 932 mg. Esta cantidad de alcohol puede modificar los efectos de otros medicamentos y, junto con los efectos adversos, puede afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Para el vial de 80 mg/4 ml, la ficha técnica añade que el medicamento contiene un 50 % vol. de etanol anhidro, equivalente a unos 40 ml de cerveza o 17 ml de vino por vial, y que esto es perjudicial para las personas con alcoholismo. Debe tenerse en cuenta en las mujeres embarazadas o en período de lactancia, en los niños y en los grupos de alto riesgo, como los pacientes con enfermedad hepática o epilepsia, y deben considerarse los posibles efectos sobre el sistema nervioso central.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil y a los hombres que eviten quedarse embarazadas o engendrar un hijo y que informen de inmediato al médico que los trata si ocurre. Debido al riesgo genotóxico, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 2 meses posteriores a su finalización. Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 4 meses posteriores a su finalización.
• Embarazo: no hay información en mujeres embarazadas. Docetaxel fue embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratas y, como otros medicamentos citotóxicos, puede causar daño fetal. No debe utilizarse en el embarazo salvo que esté claramente indicado.
• Lactancia: docetaxel es lipófilo, pero se desconoce si pasa a la leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas en los lactantes, debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento.
• Fertilidad: los estudios en animales muestran que docetaxel puede alterar la fertilidad masculina. Los hombres en tratamiento deben buscar asesoramiento sobre la conservación del esperma antes del tratamiento.

Efectos sobre la capacidad para conducir

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El alcohol de este medicamento y sus efectos adversos pueden afectar a esa capacidad, por lo que debe advertirse a los pacientes de ello y aconsejarles que no conduzcan ni utilicen máquinas si experimentan tales efectos durante el tratamiento.

El concentrado de 80 mg/4 ml no debe conservarse a más de 25 °C. El concentrado de 20 mg/0,5 ml y el disolvente no deben conservarse a más de 25 °C ni a menos de 2 °C. Ambos se mantienen en el envase original para protegerlos de la luz. No se necesita cadena de frío. Las condiciones de conservación tras la dilución figuran en Período de validez. El concentrado de 80 mg/4 ml se presenta en un vial de vidrio transparente de 7 ml con precinto magenta, un vial por caja; puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase. Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

Taxotere 80 mg/4 ml concentrado

• Vial sin abrir: 3 años.
• Tras la apertura: cada vial es de un solo uso y debe utilizarse inmediatamente después de abrirlo. Si no se hace así, los tiempos y las condiciones de uso son responsabilidad del usuario.
• Solución para perfusión: la preparación y la dilución deben realizarse en condiciones controladas y asépticas, y la solución debe utilizarse inmediatamente. Una vez añadida a la bolsa de perfusión según lo recomendado y conservada a menos de 25 °C, la solución para perfusión es estable durante 6 horas y debe utilizarse en un plazo de 6 horas, incluida la perfusión de una hora.

Taxotere 20 mg/0,5 ml concentrado y disolvente

• Envase sin abrir: 2 años.
• Solución premezcla (10 mg/ml de docetaxel): utilizar inmediatamente después de su preparación. Se ha demostrado la estabilidad química y física durante 8 horas a 2–8 °C o a temperatura ambiente (menos de 25 °C).
• Solución para perfusión: utilizar en un plazo de 4 horas a temperatura ambiente (menos de 25 °C).

Solo con receta médica (Rx), con receta médica restringida (anexo II B de la autorización de comercialización de la UE). El uso se limita a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica, bajo la supervisión de un médico cualificado en quimioterapia antineoplásica. Docetaxel se prepara, se diluye y se perfunde en el hospital, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra. Se conserva a menos de 25 °C y protegido de la luz, por lo que no se necesita una entrega con cadena de frío.