Dinutuximab beta

O dinutuximab beta é um anticorpo monoclonal IgG1 quimérico ratinho-humano produzido numa linha celular de mamífero (CHO) por tecnologia do ADN recombinante. Está dirigido especificamente contra a parte glucídica do dissialogangliosídeo GD2, que é sobreexpresso nas células do neuroblastoma.

Mecanismo de ação

• Ligação ao alvo: in vitro, o anticorpo liga-se a linhas celulares de neuroblastoma conhecidas por expressarem GD2.
• Destruição celular: induz citotoxicidade dependente do complemento e citotoxicidade celular dependente de anticorpos. Com células efetoras humanas (células mononucleares do sangue periférico e granulócitos de dadores saudáveis), causou lise dependente da dose de linhas celulares humanas de neuroblastoma e de melanoma. Num modelo de ratinho, suprimiu a metastização hepática.
• Neurotoxicidade: a toxicidade nervosa do anticorpo deve-se provavelmente à alodinia mecânica, que pode ser mediada pela sua reação com o GD2 na superfície das fibras nervosas periféricas e da mielina. Podem ocorrer afeções oculares porque se liga a células do nervo ótico.
• Evidência clínica: a eficácia foi avaliada num ensaio controlado aleatorizado de dinutuximab beta com ou sem interleucina-2 (IL-2) no tratamento de primeira linha do neuroblastoma de alto risco, e em dois estudos de braço único na doença recidivante ou refratária (54 doentes num programa de uso compassivo e 44 num estudo de fase II) que administraram uma perfusão contínua de 10 dias com IL-2 subcutânea, seguida de ácido 13-cis-retinoico oral.

Farmacocinética

• Esquemas estudados: perfusões de curta duração (5 dias de perfusões de 8 horas a 20 mg/m² por dia) e perfusões de longa duração (10 dias de perfusão contínua, 100 mg/m² por ciclo).
• Exposição: o anticorpo é administrado apenas por via intravenosa. A concentração máxima média no final da perfusão de longa duração foi de 11,2 mg/l. A exposição aumentou proporcionalmente à dose até 100 mg/m² por ciclo, e a razão de acumulação da concentração máxima foi de aproximadamente 1,13 após cinco ciclos de longa duração.
• Distribuição: o volume de distribuição central médio da população foi de aproximadamente 2,04 l e o volume periférico de aproximadamente 2,65 l.
• Metabolismo: não investigado. Sendo uma proteína, espera-se que seja degradado por enzimas proteolíticas ubíquas em péptidos pequenos e aminoácidos.
• Eliminação: a depuração após a perfusão de longa duração foi de aproximadamente 0,72 l/dia/m², e a semivida terminal aparente de aproximadamente 8,7 dias. A depuração aumenta quando os títulos de anticorpos antifármaco são elevados, quer os anticorpos sejam neutralizantes quer não.
• Populações especiais: a análise abrangeu doentes com 1 a 27 anos de idade (mediana 6). O volume e a depuração aumentam com o tamanho corporal, a exposição é comparável entre as idades a 100 mg/m², e o sexo não tem efeito clinicamente significativo. Não existem dados na compromissão renal ou hepática.

• Neuroblastoma de alto risco: doentes com 12 meses de idade ou mais que receberam previamente quimioterapia de indução e obtiveram pelo menos uma resposta parcial, seguida de terapêutica mieloablativa e transplante de células estaminais.
• Neuroblastoma recidivante ou refratário: doentes com antecedentes de neuroblastoma recidivante ou refratário, com ou sem doença residual. Antes de tratar um neuroblastoma recidivante, qualquer doença em progressão ativa deve ser estabilizada por outras medidas adequadas.
• Associação com interleucina-2: em doentes com antecedentes de doença recidivante ou refratária e em doentes que não obtiveram uma resposta completa após a terapêutica de primeira linha, o Qarziba deve ser associado à IL-2.

• Hipersensibilidade ao dinutuximab beta ou a qualquer um dos excipientes.
• Doença do enxerto contra o hospedeiro aguda de grau 3 ou 4, ou doença do enxerto contra o hospedeiro crónica extensa.

A segurança do dinutuximab beta foi avaliada em 791 doentes com neuroblastoma de alto risco e recidivante ou refratário, dos quais 212 receberam uma perfusão contínua e 416 perfusões diárias repetidas. A maioria recebeu também ácido 13-cis-retinoico e 307 receberam IL-2. As reações mais frequentes foram febre (86%) e dor (57%), que ocorreram apesar do tratamento analgésico. Outras reações frequentes foram hipersensibilidade (74,1%), vómitos (55%), diarreia (52%), síndrome de fuga capilar (36%), anemia (49%), neutropenia (46%), trombocitopenia (42%) e hipotensão (41%).

Muito frequentes (≥1/10): Infeções: infeção (incluindo pneumonia, infeção cutânea, infeção por vírus do herpes, mielite e encefalomielite), infeção relacionada com o dispositivo; Sangue e sistema linfático: anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia; Sistema imunitário: hipersensibilidade, síndrome de libertação de citocinas; Metabolismo: retenção de líquidos; Sistema nervoso: cefaleia; Ocular: midríase, pupilotonia, edema ocular (pálpebra, periorbitário); Cardíaco: taquicardia; Vascular: hipotensão, síndrome de fuga capilar; Respiratório: hipoxia, tosse; Gastrointestinal: vómitos, diarreia, obstipação, estomatite; Cutâneo: prurido, erupção cutânea, urticária; Geral: febre, arrepios, dor, edema periférico, edema da face; Exames complementares de diagnóstico: aumento de peso, das transaminases, da gama-glutamiltransferase, da bilirrubina no sangue e da creatinina no sangue.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): Infeções: sépsis; Sangue e sistema linfático: linfopenia; Sistema imunitário: reação anafilática; Metabolismo: diminuição do apetite, hipoalbuminemia, hiponatremia, hipocaliemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, desidratação; Psiquiátrico: agitação, ansiedade; Sistema nervoso: neuropatia periférica, convulsão, parestesia, tonturas, tremor; Ocular: oftalmoplegia, papiledema, perturbação da acomodação, visão turva, fotofobia; Cardíaco: insuficiência cardíaca, disfunção ventricular esquerda, derrame pericárdico; Vascular: hipertensão; Respiratório: broncospasmo, dispneia, insuficiência respiratória, infiltração pulmonar, edema pulmonar, derrame pleural, taquipneia, laringospasmo; Gastrointestinal: náuseas, edema dos lábios, ascite, distensão abdominal, íleus, lábios secos; Cutâneo: dermatite (incluindo esfoliativa), eritema, pele seca, hiperidrose, petéquias, reação de fotossensibilidade; Musculosquelético: espasmos musculares; Renal e urinário: oligúria, retenção urinária, hiperfosfatúria, hematúria, proteinúria; Geral: reação no local de injeção; Exames complementares de diagnóstico: diminuição de peso, diminuição da taxa de filtração glomerular, hipertrigliceridemia, prolongamento do tempo de tromboplastina parcial ativada, prolongamento do tempo de protrombina, prolongamento do tempo de trombina.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): Sangue e sistema linfático: coagulação intravascular disseminada, eosinofilia; Sistema imunitário: doença do soro; Sistema nervoso: aumento da pressão intracraniana, síndrome de encefalopatia posterior reversível; Vascular: choque hipovolémico, doença veno-oclusiva; Gastrointestinal: enterocolite; Hepatobiliar: lesão hepatocelular; Renal e urinário: insuficiência renal.

Desconhecido: Sangue e sistema linfático: síndrome hemolítico urémico atípico.

Entre as reações de hipersensibilidade, a hipotensão ocorreu em 42,2%, a urticária em 7% e o broncospasmo em 1%; a síndrome de libertação de citocinas foi notificada em 32% e as reações anafiláticas graves em 3,5%. A dor ocorre tipicamente durante a primeira perfusão e diminui ao longo dos ciclos. Cerca de 10% dos casos de síndrome de fuga capilar foram graves (grau 3–4), e tornaram-se menos frequentes ao longo dos ciclos. Os problemas oculares (alteração da acomodação corrigível com óculos, midríase 2%, edema periorbitário ou palpebral 3%, visão turva 3%, fotofobia 3%) foram geralmente reversíveis após a suspensão do tratamento, mas também foram notificadas oftalmoplegia (2%) e atrofia ótica. A neuropatia periférica motora e sensitiva ocorreu em 9% dos doentes, na maioria de grau 1–2 e com resolução. Foram notificadas a síndrome de encefalopatia posterior reversível (0,7%) e convulsões (1,7%). A associação do Qarziba com IL-2 aumenta o risco, especialmente de febre (94% versus 80% sem IL-2), síndrome de fuga capilar (45% versus 20%), dor (70% versus 62%), hipotensão (44% versus 27%) e neuropatia periférica (9% versus 5%).

Não foram realizados estudos de interação. Níveis mais elevados de TNF-α e IL-6 poderiam reduzir indiretamente a atividade do CYP, pelo que não se podem excluir interações com outros medicamentos.

• Corticosteroides: o tratamento concomitante não é recomendado desde 2 semanas antes do primeiro ciclo até 1 semana após o último ciclo, devido à sua atividade imunossupressora, exceto em situações que ponham a vida em risco.
• Vacinações: devem ser evitadas durante o tratamento e até 10 semanas após o último ciclo, devido à estimulação imunitária pelo dinutuximab beta e a um possível risco de toxicidades neurológicas raras.
• Imunoglobulinas intravenosas: a utilização concomitante não é recomendada, uma vez que podem interferir com a citotoxicidade celular dependente de anticorpos de que o dinutuximab beta depende.
• Interleucina-2: utilizada com o Qarziba na doença recidivante ou refratária, aumenta o risco de reações adversas (ver «Efeitos indesejáveis»).

O Qarziba está restrito a uso hospitalar e deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência em terapêuticas oncológicas. Tem de ser administrado por um profissional de saúde preparado para tratar reações alérgicas graves, incluindo anafilaxia, num ambiente onde estejam imediatamente disponíveis serviços completos de reanimação. É administrado por perfusão intravenosa através de uma via periférica ou central; os outros medicamentos intravenosos são administrados por uma linha de perfusão separada. A pré-medicação deve ser sempre considerada antes de cada perfusão (ver «Advertências e precauções especiais»). Para a diluição, ver secção 6.6 do RCM.

Dose recomendada

• O tratamento consiste em 5 ciclos consecutivos de 35 dias cada. A dose baseia-se na área de superfície corporal, num total de 100 mg/m² por ciclo.
• Perfusão contínua: 10 mg/m² por dia durante os primeiros 10 dias de cada ciclo (240 horas no total), a 2 ml por hora (48 ml por dia) com uma bomba de perfusão.
• Perfusões diárias: 20 mg/m² durante 8 horas em cada um dos primeiros 5 dias de cada ciclo, a cerca de 13 ml por hora.
• Com IL-2: injeções subcutâneas de 6×10⁶ UI/m² por dia durante dois períodos de 5 dias consecutivos, num total de 60×10⁶ UI/m² por ciclo. O primeiro período de 5 dias começa 7 dias antes da primeira perfusão de dinutuximab beta, e o segundo começa em simultâneo com a perfusão (dias 1 a 5 de cada ciclo).

Antes de cada ciclo

Verificam-se os seguintes parâmetros e o tratamento é adiado até serem cumpridos: oximetria de pulso superior a 94% em ar ambiente; contagem absoluta de neutrófilos de pelo menos 500/µl, plaquetas de pelo menos 20 000/µl e hemoglobina superior a 8,0 g/dl; ALT/AST abaixo de 5 vezes o limite superior do normal; e depuração da creatinina ou taxa de filtração glomerular superior a 60 ml/min/1,73 m².

Ajustes de dose

• Consoante a avaliação da gravidade pelo médico, a dose pode ser reduzida em 50% ou a perfusão interrompida temporariamente. O período de perfusão é então prolongado ou, se o doente a tolerar, a velocidade é aumentada até 3 ml por hora (perfusão contínua) para que a dose completa seja ainda administrada.
• De acordo com a tabela do RCM, nas reações de grau 1–2 a velocidade de perfusão é diminuída para 50% e reposta na velocidade original quando a reação se resolve. Nas reações de grau 3 ou superior, a perfusão é interrompida com medidas de suporte, retomada a 50% da velocidade quando a reação se resolve ou melhora para grau 1–2, e depois reposta na velocidade original. Se uma reação recorrer, a perfusão é suspensa e retomada no dia seguinte se a reação se resolver.
• A tabela também dá instruções específicas para reações de hipersensibilidade, pupilas dilatadas com reflexo luminoso lento (com ou sem fotofobia), síndrome de fuga capilar e neurotoxicidade central, que devem ser seguidas.
• É necessária a interrupção definitiva em caso de: anafilaxia de grau 3 ou 4; neuropatia motora periférica de grau 2 prolongada; neuropatia periférica de grau 3; toxicidade visual do olho de grau 3; hiponatremia de grau 4 (inferior a 120 mEq/l) apesar de uma gestão adequada de líquidos; síndrome de fuga capilar recorrente ou de grau 4 (que exija suporte ventilatório); neurotoxicidade central grave (grau 3 ou 4 com défice neurológico substancial e prolongado sem causa detetável, neurotoxicidade recorrente de grau 1–3 ou défice neurológico permanente); e qualquer grau de síndrome de encefalopatia posterior reversível ou de mielite transversa.

Populações especiais

• Compromisso renal e hepático: não existem dados.
• Crianças: a segurança e a eficácia do Qarziba em crianças com menos de 12 meses não foram estabelecidas, e não existem dados disponíveis.

Rastreabilidade

Para melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número do lote do medicamento administrado devem ser claramente registados.

Tratamento da dor

A dor neuropática ocorre geralmente no início do tratamento, sendo necessária pré-medicação com analgésicos, incluindo opioides intravenosos, antes de cada perfusão. O RCM recomenda terapêutica tripla com analgésicos não opioides (seguindo as diretrizes da OMS), gabapentina e opioides; a dose individual pode variar amplamente.

• Os analgésicos não opioides, por exemplo paracetamol ou ibuprofeno, são utilizados durante todo o tratamento.
• Gabapentina: iniciar com 10 mg/kg/dia, 3 dias antes da perfusão de dinutuximab beta. Aumentar para 2×10 mg/kg/dia por via oral no dia seguinte, e para 3×10 mg/kg/dia por via oral no dia anterior ao início da perfusão e a partir daí. A dose única máxima é de 300 mg. O esquema mantém-se enquanto o doente precisar. A gabapentina oral é reduzida gradualmente depois de a morfina intravenosa ter sido retirada, e o mais tardar depois de as perfusões terem terminado.
• Os opioides são o tratamento padrão, e o primeiro dia de perfusão e o primeiro ciclo requerem geralmente uma dose mais elevada do que os seguintes. Antes de uma perfusão contínua de morfina intravenosa, é iniciado um bólus de morfina de 0,02 a 0,05 mg/kg/h 2 horas antes da perfusão de dinutuximab beta; a velocidade é depois de 0,03 mg/kg/h em simultâneo com a perfusão. Com perfusões diárias, a morfina continua a uma velocidade mais baixa (por exemplo 0,01 mg/kg/h) durante 4 horas após o fim da perfusão. Com a perfusão contínua, a morfina pode ser retirada ao longo de 5 dias, reduzindo a velocidade por etapas (por exemplo para 0,02, 0,01 e 0,005 mg/kg/h). Se for necessária morfina contínua durante mais de 5 dias, esta é reduzida em 20% por dia após o último dia da perfusão do anticorpo.
• Depois de a morfina intravenosa ter sido retirada, a dor neuropática intensa pode ser tratada com sulfato de morfina oral quando necessário (0,2 a 0,4 mg/kg a cada 4 a 6 horas), e a dor neuropática moderada com tramadol oral.

Reações de hipersensibilidade e síndrome de libertação de citocinas

Apesar da pré-medicação, podem ocorrer reações graves relacionadas com a perfusão, incluindo a síndrome de libertação de citocinas e reações anafiláticas e de hipersensibilidade. Uma reação grave (incluindo a síndrome de libertação de citocinas) exige a suspensão imediata do tratamento e pode necessitar de tratamento de emergência. A síndrome de libertação de citocinas começa frequentemente nos minutos a horas seguintes à primeira perfusão, com febre, pressão arterial baixa e urticária. A anafilaxia pode ocorrer nos primeiros minutos após a primeira perfusão, geralmente com broncospasmo e urticária.

• Pré-medicação: um anti-histamínico intravenoso (por exemplo difenidramina) cerca de 20 minutos antes de cada perfusão, repetido a cada 4 a 6 horas, conforme necessário, durante a perfusão.
• Monitorização: os doentes são rigorosamente monitorizados quanto a anafilaxia e reações alérgicas, particularmente no primeiro e no segundo ciclo.
• Tratamento: um anti-histamínico intravenoso, adrenalina e prednisolona intravenosa têm de estar imediatamente disponíveis à cabeceira do doente. O tratamento recomendado é um bólus de prednisolona intravenosa e bólus de adrenalina intravenosa a cada 3 a 5 minutos, conforme necessário. Para uma reação brônquica ou pulmonar, recomenda-se adrenalina inalada, repetida a cada 2 horas de acordo com a resposta.

Síndrome de fuga capilar

A síndrome de fuga capilar é uma perda do tónus vascular com fuga de proteínas plasmáticas e líquido para o espaço extravascular. Desenvolve-se geralmente nas horas seguintes ao início do tratamento, com sintomas como hipotensão e taquicardia que surgem após 2 a 12 horas. A função circulatória e respiratória tem de ser cuidadosamente monitorizada.

Afeções oculares

Podem ocorrer afeções oculares porque o anticorpo se liga a células do nervo ótico. Não é necessária alteração da dose na alteração da acomodação corrigida com óculos, se for tolerável. O tratamento tem de ser interrompido na toxicidade visual de grau 3 (perda de visão subtotal), e a secção 4.2 do RCM inclui a toxicidade visual de grau 3 entre os motivos de interrupção definitiva. Qualquer problema ocular exige encaminhamento imediato para um especialista em oftalmologia.

Neuropatia periférica

A neuropatia motora ou sensitiva com duração superior a 4 dias tem de ser avaliada, e as causas não inflamatórias, como a progressão da doença, a infeção, as síndromes metabólicas e os medicamentos concomitantes, têm de ser excluídas. O tratamento é interrompido definitivamente perante qualquer fraqueza objetiva prolongada atribuível ao anticorpo. Na neuropatia moderada (grau 2), o tratamento é interrompido e pode ser retomado assim que os sintomas neurológicos se resolverem.

Neurotoxicidade central

Se ocorrer neurotoxicidade central, a perfusão é interrompida imediatamente e o doente é tratado sintomaticamente, após exclusão de outros fatores, como infeção ativa, disseminação do neuroblastoma ao sistema nervoso central e medicamentos concomitantes neurotóxicos. Os critérios para a interrupção definitiva estão listados em «Ajustes de dose».

Infeções e hemograma

É provável que os doentes estejam imunocomprometidos após terapêutica anterior e têm geralmente um cateter venoso central, pelo que estão em risco de infeção sistémica. Não deve haver evidência de infeção sistémica, e qualquer infeção deve estar controlada, antes de iniciar o tratamento. Foram notificadas eritropenia, trombocitopenia e neutropenia; a toxicidade hematológica de grau 4 que melhora para pelo menos grau 2 ou para o valor inicial até ao início do ciclo seguinte não necessita de alteração da dose. A função hepática e os eletrólitos devem ser monitorizados regularmente.

Síndrome hemolítico urémico atípico

Foi notificado síndrome hemolítico urémico atípico, em alguns casos com desfecho fatal. Devem ser vigiados os sinais e sintomas. Se for diagnosticado, é necessário tratamento imediato e o dinutuximab beta tem de ser definitivamente interrompido.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas nem dados em animais sobre teratogenicidade ou embriotoxicidade. O GD2 é expresso em tecidos neuronais, especialmente durante o desenvolvimento embriofetal, e o anticorpo pode atravessar a placenta, pelo que o Qarziba pode causar dano fetal. Não deve ser utilizado durante a gravidez.
• Contraceção: o Qarziba não deve ser utilizado em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção, sendo recomendada contraceção durante 6 meses após o fim do tratamento.
• Amamentação: não existem dados, e desconhece-se se o dinutuximab beta passa para o leite humano. A amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante 6 meses após a última dose.
• Fertilidade: os efeitos em humanos são desconhecidos. Não foram realizados estudos de fertilidade específicos, mas os estudos de toxicidade em cobaias e macacos cynomolgus não mostraram efeitos adversos nos órgãos reprodutores.

Efeitos sobre a condução

O dinutuximab beta tem uma influência importante sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Os doentes não devem conduzir nem utilizar máquinas durante o tratamento.

Conservar no frigorífico a 2–8 °C, com o frasco para injetáveis mantido na embalagem exterior para proteger da luz. O Qarziba é um produto de cadeia de frio: a temperatura de 2–8 °C é mantida desde o fornecimento até o frasco para injetáveis ser preparado para perfusão. É fornecido num frasco para injetáveis de vidro transparente do tipo I de 6 ml com rolha de borracha de halobutilo e cápsula de alumínio flip-off, contendo um volume mínimo extraível de 4,5 ml; cada embalagem contém um frasco para injetáveis. Para a conservação após diluição, ver «Prazo de validade».

Frasco para injetáveis fechado: 4 anos. Solução diluída: a estabilidade química e física em uso foi demonstrada até 48 horas a 25 °C (seringa de 50 ml) e até 7 dias a 37 °C (saco de perfusão de 250 ml), após armazenamento cumulativo no frigorífico (2–8 °C) durante 72 horas. Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente, o tempo de conservação em uso é da responsabilidade do utilizador e normalmente não excederia 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

Apenas mediante receita médica (Rx). O Qarziba está sujeito a receita médica restrita e está restrito exclusivamente a uso hospitalar, sob a supervisão de um médico com experiência em terapêuticas oncológicas. É fornecido ao hospital que o administra, na cadeia de frio a 2–8 °C.