Dinutuximab Beta

Dinutuximab beta ist ein chimärer monoklonaler Maus-Mensch-IgG1-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in einer Säugetierzelllinie (CHO) hergestellt wird. Er ist spezifisch gegen den Kohlenhydratanteil des Disialogangliosids GD2 gerichtet, das auf Neuroblastomzellen überexprimiert wird.

Wirkmechanismus

• Zielbindung: In vitro bindet der Antikörper an Neuroblastom-Zelllinien, von denen bekannt ist, dass sie GD2 exprimieren.
• Zellabtötung: Er induziert komplementabhängige Zytotoxizität und antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität. Mit humanen Effektorzellen (mononukleäre Zellen des peripheren Blutes und Granulozyten von gesunden Spendern) bewirkte er eine dosisabhängige Lyse humaner Neuroblastom- und Melanom-Zelllinien. In einem Mausmodell unterdrückte er die Lebermetastasierung.
• Neurotoxizität: Die Nerventoxizität des Antikörpers beruht wahrscheinlich auf einer mechanischen Allodynie, die durch seine Reaktion mit GD2 auf der Oberfläche peripherer Nervenfasern und des Myelins vermittelt sein kann. Augenerkrankungen können auftreten, weil er an Zellen des Sehnervs bindet.
• Klinische Evidenz: Die Wirksamkeit wurde in einer randomisierten kontrollierten Studie mit Dinutuximab beta mit oder ohne Interleukin-2 (IL-2) in der Erstlinienbehandlung des Hochrisiko-Neuroblastoms sowie in zwei einarmigen Studien bei rezidivierter oder refraktärer Erkrankung (54 Patienten in einem Compassionate-Use-Programm und 44 in einer Phase-II-Studie) untersucht, in denen eine 10-tägige kontinuierliche Infusion mit subkutanem IL-2 gegeben wurde, gefolgt von oraler 13-cis-Retinsäure.

Pharmakokinetik

• Untersuchte Behandlungsschemata: Kurzzeitinfusionen (5 Tage mit 8-stündigen Infusionen von 20 mg/m² pro Tag) und Langzeitinfusionen (10 Tage kontinuierliche Infusion, 100 mg/m² pro Zyklus).
• Exposition: Der Antikörper wird ausschließlich intravenös gegeben. Die mittlere Spitzenkonzentration am Ende der Langzeitinfusion betrug 11,2 mg/l. Die Exposition stieg bis zu 100 mg/m² pro Zyklus proportional zur Dosis an, und das Akkumulationsverhältnis der Spitzenkonzentration betrug nach fünf Langzeitzyklen etwa 1,13.
• Verteilung: Das mittlere zentrale Verteilungsvolumen der Population betrug etwa 2,04 l und das periphere Volumen etwa 2,65 l.
• Metabolismus: Nicht untersucht. Als Protein wird er voraussichtlich durch ubiquitäre proteolytische Enzyme zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut.
• Elimination: Die Clearance nach der Langzeitinfusion betrug etwa 0,72 l/Tag/m², die scheinbare terminale Halbwertszeit etwa 8,7 Tage. Die Clearance steigt, wenn die Titer der Anti-Drug-Antikörper hoch sind, unabhängig davon, ob die Antikörper neutralisierend sind.
• Besondere Patientengruppen: Die Analyse umfasste Patienten im Alter von 1 bis 27 Jahren (Median 6). Volumen und Clearance nehmen mit der Körpergröße zu, die Exposition ist bei 100 mg/m² in allen Altersgruppen vergleichbar, und das Geschlecht hat keinen klinisch bedeutsamen Effekt. Für Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.

• Hochrisiko-Neuroblastom: Patienten ab 12 Monaten, die zuvor eine Induktionschemotherapie erhalten und mindestens ein partielles Ansprechen erzielt haben, gefolgt von einer myeloablativen Therapie und einer Stammzelltransplantation.
• Rezidiviertes oder refraktäres Neuroblastom: Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom in der Vorgeschichte, mit oder ohne Resterkrankung. Vor der Behandlung eines rezidivierten Neuroblastoms sollte jede aktiv fortschreitende Erkrankung durch andere geeignete Maßnahmen stabilisiert werden.
• Kombination mit Interleukin-2: Bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung in der Vorgeschichte und bei Patienten, die nach der Erstlinientherapie kein vollständiges Ansprechen erzielt haben, sollte Qarziba mit IL-2 kombiniert werden.

• Überempfindlichkeit gegen Dinutuximab beta oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Akute Graft-versus-Host-Krankheit vom Grad 3 oder 4 oder ausgedehnte chronische Graft-versus-Host-Krankheit.

Die Sicherheit von Dinutuximab beta wurde bei 791 Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom sowie mit rezidiviertem oder refraktärem Neuroblastom untersucht, von denen 212 eine kontinuierliche Infusion und 416 wiederholte tägliche Infusionen erhielten. Die meisten erhielten außerdem 13-cis-Retinsäure, und 307 erhielten IL-2. Die häufigsten Reaktionen waren Fieber (86 %) und Schmerzen (57 %), die trotz analgetischer Behandlung auftraten. Weitere häufige Reaktionen waren Überempfindlichkeit (74,1 %), Erbrechen (55 %), Diarrhö (52 %), Kapillarlecksyndrom (36 %), Anämie (49 %), Neutropenie (46 %), Thrombozytopenie (42 %) und Hypotonie (41 %).

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen: Infektion (einschließlich Pneumonie, Hautinfektion, Herpesvirus-Infektion, Myelitis und Enzephalomyelitis), geräteassoziierte Infektion; Blut und Lymphsystem: Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie; Immunsystem: Überempfindlichkeit, Zytokinfreisetzungssyndrom; Stoffwechsel: Flüssigkeitsretention; Nervensystem: Kopfschmerzen; Auge: Mydriasis, Pupillotonie, Augenödem (Augenlid, periorbital); Herz: Tachykardie; Gefäße: Hypotonie, Kapillarlecksyndrom; Atemwege: Hypoxie, Husten; Magen-Darm-Trakt: Erbrechen, Diarrhö, Obstipation, Stomatitis; Haut: Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria; Allgemein: Fieber, Schüttelfrost, Schmerzen, periphere Ödeme, Gesichtsödem; Untersuchungen: Gewichtszunahme, erhöhte Werte von Transaminasen, Gamma-Glutamyltransferase, Bilirubin im Blut und Kreatinin im Blut.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektionen: Sepsis; Blut und Lymphsystem: Lymphopenie; Immunsystem: anaphylaktische Reaktion; Stoffwechsel: verminderter Appetit, Hypoalbuminämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Dehydratation; Psyche: Agitiertheit, Angst; Nervensystem: periphere Neuropathie, Krampfanfall, Parästhesie, Schwindel, Tremor; Auge: Ophthalmoplegie, Papillenödem, Akkommodationsstörung, verschwommenes Sehen, Photophobie; Herz: Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion, Perikarderguss; Gefäße: Hypertonie; Atemwege: Bronchospasmus, Dyspnoe, Ateminsuffizienz, Lungeninfiltration, Lungenödem, Pleuraerguss, Tachypnoe, Laryngospasmus; Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Lippenödem, Aszites, aufgetriebener Bauch, Ileus, trockene Lippen; Haut: Dermatitis (einschließlich exfoliativer), Erythem, trockene Haut, Hyperhidrose, Petechien, Photosensibilitätsreaktion; Muskel-Skelett-System: Muskelspasmen; Niere und Harnwege: Oligurie, Harnverhalt, Hyperphosphaturie, Hämaturie, Proteinurie; Allgemein: Reaktion an der Injektionsstelle; Untersuchungen: Gewichtsabnahme, verminderte glomeruläre Filtrationsrate, Hypertriglyzeridämie, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, verlängerte Prothrombinzeit, verlängerte Thrombinzeit.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Blut und Lymphsystem: disseminierte intravasale Gerinnung, Eosinophilie; Immunsystem: Serumkrankheit; Nervensystem: erhöhter intrakranieller Druck, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom; Gefäße: hypovolämischer Schock, venookklusive Erkrankung; Magen-Darm-Trakt: Enterokolitis; Leber und Galle: hepatozelluläre Schädigung; Niere und Harnwege: Nierenversagen.

Nicht bekannt: Blut und Lymphsystem: atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom.

Unter den Überempfindlichkeitsreaktionen trat Hypotonie bei 42,2 %, Urtikaria bei 7 % und Bronchospasmus bei 1 % auf; ein Zytokinfreisetzungssyndrom wurde bei 32 % und schwere anaphylaktische Reaktionen bei 3,5 % berichtet. Schmerzen treten typischerweise bei der ersten Infusion auf und lassen im Verlauf der Zyklen nach. Etwa 10 % der Fälle von Kapillarlecksyndrom waren schwer (Grad 3–4), und sie wurden im Verlauf der Zyklen seltener. Augenprobleme (beeinträchtigte Akkommodation, die mit einer Brille korrigierbar ist, Mydriasis 2 %, periorbitales oder Augenlidödem 3 %, verschwommenes Sehen 3 %, Photophobie 3 %) waren nach Absetzen der Behandlung in der Regel reversibel, es wurden jedoch auch Ophthalmoplegie (2 %) und Optikusatrophie berichtet. Eine motorische und sensorische periphere Neuropathie trat bei 9 % der Patienten auf, meist vom Grad 1–2 und rückläufig. Ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (0,7 %) und Krampfanfälle (1,7 %) wurden berichtet. Die Kombination von Qarziba mit IL-2 erhöht das Risiko, insbesondere für Fieber (94 % gegenüber 80 % ohne IL-2), Kapillarlecksyndrom (45 % gegenüber 20 %), Schmerzen (70 % gegenüber 62 %), Hypotonie (44 % gegenüber 27 %) und periphere Neuropathie (9 % gegenüber 5 %).

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Höhere TNF-α- und IL-6-Spiegel könnten die CYP-Aktivität indirekt verringern, sodass Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden können.

• Kortikosteroide: Eine gleichzeitige Behandlung wird wegen ihrer immunsuppressiven Wirkung ab 2 Wochen vor dem ersten Zyklus bis 1 Woche nach dem letzten Zyklus nicht empfohlen, außer bei lebensbedrohlichen Zuständen.
• Impfungen: Sollten während der Behandlung und bis 10 Wochen nach dem letzten Zyklus vermieden werden, wegen der Immunstimulation durch Dinutuximab beta und eines möglichen Risikos seltener neurologischer Toxizitäten.
• Intravenöse Immunglobuline: Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen, da sie die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität beeinträchtigen können, von der Dinutuximab beta abhängt.
• Interleukin-2: Bei gemeinsamer Anwendung mit Qarziba bei rezidivierter oder refraktärer Erkrankung erhöht es das Risiko für Nebenwirkungen (siehe „Nebenwirkungen“).

Qarziba ist auf die Anwendung im Krankenhaus beschränkt und muss unter der Aufsicht eines in onkologischen Therapien erfahrenen Arztes gegeben werden. Es muss von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das darauf vorbereitet ist, schwere allergische Reaktionen einschließlich Anaphylaxie zu behandeln, in einer Umgebung, in der umfassende Reanimationsmöglichkeiten sofort verfügbar sind. Es wird als intravenöse Infusion über einen peripheren oder zentralen Zugang gegeben; andere intravenöse Arzneimittel werden über einen separaten Infusionszugang gegeben. Vor jeder Infusion sollte stets eine Prämedikation in Betracht gezogen werden (siehe „Besondere Hinweise“). Zur Verdünnung siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation.

Empfohlene Dosis

• Die Behandlung besteht aus 5 aufeinanderfolgenden Zyklen zu je 35 Tagen. Die Dosis richtet sich nach der Körperoberfläche und beträgt insgesamt 100 mg/m² pro Zyklus.
• Kontinuierliche Infusion: 10 mg/m² pro Tag an den ersten 10 Tagen jedes Zyklus (insgesamt 240 Stunden), mit 2 ml pro Stunde (48 ml pro Tag) mittels Infusionspumpe.
• Tägliche Infusionen: 20 mg/m² über 8 Stunden an jedem der ersten 5 Tage jedes Zyklus, mit etwa 13 ml pro Stunde.
• Mit IL-2: subkutane Injektionen von 6×10⁶ I.E./m² pro Tag über zwei Zeiträume von je 5 aufeinanderfolgenden Tagen, insgesamt 60×10⁶ I.E./m² pro Zyklus. Der erste 5-Tage-Zeitraum beginnt 7 Tage vor der ersten Infusion von Dinutuximab beta, der zweite beginnt gleichzeitig mit der Infusion (Tag 1 bis 5 jedes Zyklus).

Vor jedem Zyklus

Folgendes wird geprüft, und die Behandlung wird verschoben, bis die Anforderungen erfüllt sind: Pulsoxymetrie über 94 % bei Raumluft; absolute Neutrophilenzahl von mindestens 500/µl, Thrombozytenzahl von mindestens 20.000/µl und Hämoglobin über 8,0 g/dl; ALT/AST unter dem 5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs; und Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Filtrationsrate über 60 ml/min/1,73 m².

Dosisanpassungen

• Je nach Beurteilung des Schweregrads durch den Arzt kann die Dosis um 50 % reduziert oder die Infusion vorübergehend unterbrochen werden. Der Infusionszeitraum wird dann verlängert oder, wenn der Patient dies verträgt, wird die Infusionsrate auf bis zu 3 ml pro Stunde (kontinuierliche Infusion) erhöht, sodass die volle Dosis dennoch gegeben wird.
• Gemäß der Tabelle in der Fachinformation wird bei Reaktionen vom Grad 1–2 die Infusionsrate auf 50 % verringert und nach Abklingen der Reaktion auf die ursprüngliche Rate zurückgeführt. Bei Reaktionen vom Grad 3 oder höher wird die Infusion unter unterstützenden Maßnahmen unterbrochen, mit 50 % der Rate wieder aufgenommen, sobald die Reaktion abgeklungen ist oder sich auf Grad 1–2 gebessert hat, und dann auf die ursprüngliche Rate zurückgeführt. Tritt eine Reaktion erneut auf, wird die Infusion abgebrochen und am nächsten Tag wieder aufgenommen, wenn die Reaktion abgeklungen ist.
• Die Tabelle enthält außerdem spezifische Anweisungen für Überempfindlichkeitsreaktionen, erweiterte Pupillen mit trägem Lichtreflex (mit oder ohne Photophobie), Kapillarlecksyndrom und zentrale Neurotoxizität, die befolgt werden sollten.
• Ein dauerhaftes Absetzen ist erforderlich bei: Anaphylaxie vom Grad 3 oder 4; anhaltender peripherer motorischer Neuropathie vom Grad 2; peripherer Neuropathie vom Grad 3; Sehtoxizität des Auges vom Grad 3; Hyponatriämie vom Grad 4 (unter 120 mEq/l) trotz angemessenem Flüssigkeitsmanagement; rezidivierendem Kapillarlecksyndrom oder Kapillarlecksyndrom vom Grad 4 (mit Notwendigkeit einer Beatmungsunterstützung); schwerer zentraler Neurotoxizität (Grad 3 oder 4 mit erheblichem, anhaltendem neurologischem Defizit ohne erkennbare Ursache, rezidivierende Neurotoxizität vom Grad 1–3 oder bleibendes neurologisches Defizit); und jedem Grad eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms oder einer transversen Myelitis.

Besondere Patientengruppen

• Nieren- und Leberfunktionsstörung: Es liegen keine Daten vor.
• Kinder: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Qarziba bei Kindern unter 12 Monaten sind nicht erwiesen, und es liegen keine Daten vor.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, sollten der Name und die Chargenbezeichnung des angewendeten Produkts eindeutig dokumentiert werden.

Schmerzbehandlung

Neuropathische Schmerzen treten üblicherweise zu Beginn der Behandlung auf, und vor jeder Infusion ist eine Prämedikation mit Analgetika, einschließlich intravenöser Opioide, erforderlich. Die Fachinformation empfiehlt eine Dreifachtherapie mit Nicht-Opioid-Analgetika (gemäß den WHO-Leitlinien), Gabapentin und Opioiden; die individuelle Dosis kann stark variieren.

• Nicht-Opioid-Analgetika, zum Beispiel Paracetamol oder Ibuprofen, werden während der gesamten Behandlung angewendet.
• Gabapentin: Beginn mit 10 mg/kg/Tag, 3 Tage vor der Infusion von Dinutuximab beta. Am nächsten Tag Steigerung auf 2×10 mg/kg/Tag oral, und am Tag vor Beginn der Infusion sowie danach auf 3×10 mg/kg/Tag oral. Die maximale Einzeldosis beträgt 300 mg. Das Schema wird so lange beibehalten, wie der Patient es benötigt. Orales Gabapentin wird ausgeschlichen, nachdem intravenöses Morphin abgesetzt wurde, spätestens jedoch nach Ende der Infusionen.
• Opioide sind Standard, und am ersten Infusionstag und im ersten Zyklus ist üblicherweise eine höhere Dosis erforderlich als später. Vor einer kontinuierlichen intravenösen Morphininfusion wird 2 Stunden vor der Infusion von Dinutuximab beta ein Morphin-Bolus von 0,02 bis 0,05 mg/kg/Std. begonnen; die Rate beträgt dann 0,03 mg/kg/Std. parallel zur Infusion. Bei täglichen Infusionen wird Morphin mit einer niedrigeren Rate (zum Beispiel 0,01 mg/kg/Std.) für 4 Stunden nach Ende der Infusion fortgesetzt. Bei kontinuierlicher Infusion kann Morphin über 5 Tage durch schrittweise Verringerung der Rate (zum Beispiel auf 0,02, 0,01 und 0,005 mg/kg/Std.) ausgeschlichen werden. Wenn kontinuierliches Morphin länger als 5 Tage benötigt wird, wird es nach dem letzten Tag der Antikörperinfusion um 20 % pro Tag reduziert.
• Nachdem intravenöses Morphin abgesetzt wurde, können starke neuropathische Schmerzen bei Bedarf mit oralem Morphinsulfat (0,2 bis 0,4 mg/kg alle 4 bis 6 Stunden) und mäßige neuropathische Schmerzen mit oralem Tramadol behandelt werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen und Zytokinfreisetzungssyndrom

Trotz Prämedikation können schwere infusionsbedingte Reaktionen auftreten, darunter Zytokinfreisetzungssyndrom sowie anaphylaktische und Überempfindlichkeitsreaktionen. Eine schwere Reaktion (einschließlich Zytokinfreisetzungssyndrom) erfordert den sofortigen Abbruch der Behandlung und kann eine Notfallbehandlung erforderlich machen. Das Zytokinfreisetzungssyndrom beginnt oft innerhalb von Minuten bis Stunden nach der ersten Infusion mit Fieber, niedrigem Blutdruck und Urtikaria. Eine Anaphylaxie kann innerhalb weniger Minuten nach der ersten Infusion auftreten, häufig mit Bronchospasmus und Urtikaria.

• Prämedikation: ein intravenöses Antihistaminikum (zum Beispiel Diphenhydramin) etwa 20 Minuten vor jeder Infusion, während der Infusion bei Bedarf alle 4 bis 6 Stunden wiederholt.
• Überwachung: Die Patienten werden engmaschig auf Anaphylaxie und allergische Reaktionen überwacht, insbesondere im ersten und zweiten Zyklus.
• Behandlung: Ein intravenöses Antihistaminikum, Adrenalin und intravenöses Prednisolon müssen am Krankenbett sofort verfügbar sein. Empfohlen werden ein intravenöser Prednisolon-Bolus und bei Bedarf intravenöse Adrenalin-Boli alle 3 bis 5 Minuten. Bei einer bronchialen oder pulmonalen Reaktion wird inhalatives Adrenalin empfohlen, das je nach Ansprechen alle 2 Stunden wiederholt wird.

Kapillarlecksyndrom

Das Kapillarlecksyndrom ist ein Verlust des Gefäßtonus mit Austritt von Plasmaproteinen und Flüssigkeit in den extravaskulären Raum. Es entwickelt sich üblicherweise innerhalb von Stunden nach Behandlungsbeginn, wobei Symptome wie Hypotonie und Tachykardie nach 2 bis 12 Stunden auftreten. Kreislauf- und Atemfunktion müssen sorgfältig überwacht werden.

Augenerkrankungen

Augenerkrankungen können auftreten, weil der Antikörper an Zellen des Sehnervs bindet. Bei einer beeinträchtigten Akkommodation, die durch eine Brille korrigiert wird, ist keine Dosisänderung erforderlich, sofern sie tolerierbar ist. Die Behandlung muss bei Sehtoxizität vom Grad 3 (subtotaler Sehverlust) unterbrochen werden, und Abschnitt 4.2 der Fachinformation führt Sehtoxizität vom Grad 3 unter den Gründen für ein dauerhaftes Absetzen auf. Jedes Augenproblem erfordert eine umgehende Überweisung an einen Facharzt für Augenheilkunde.

Periphere Neuropathie

Eine motorische oder sensorische Neuropathie, die länger als 4 Tage anhält, muss abgeklärt werden, und nichtentzündliche Ursachen wie Krankheitsprogression, Infektion, Stoffwechselsyndrome und gleichzeitig angewendete Arzneimittel müssen ausgeschlossen werden. Die Behandlung wird bei jeder objektiven, anhaltenden Schwäche, die dem Antikörper zugeschrieben werden kann, dauerhaft beendet. Bei mäßiger (Grad 2) Neuropathie wird die Behandlung unterbrochen und kann wieder aufgenommen werden, sobald die neurologischen Symptome abgeklungen sind.

Zentrale Neurotoxizität

Bei zentraler Neurotoxizität wird die Infusion sofort unterbrochen und der Patient symptomatisch behandelt, nachdem andere Faktoren wie aktive Infektion, Ausbreitung des Neuroblastoms in das zentrale Nervensystem und neurotoxische Begleitmedikation ausgeschlossen wurden. Die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen sind unter „Dosisanpassungen“ aufgeführt.

Infektionen und Blutbild

Die Patienten sind nach der vorangegangenen Therapie wahrscheinlich immunsupprimiert und haben üblicherweise einen zentralen Venenkatheter, sodass für sie das Risiko einer systemischen Infektion besteht. Vor Behandlungsbeginn sollte kein Anhalt für eine systemische Infektion bestehen, und jede Infektion sollte unter Kontrolle gebracht sein. Es wurden Erythropenie, Thrombozytopenie und Neutropenie berichtet; eine hämatologische Toxizität vom Grad 4, die sich bis zum Beginn des nächsten Zyklus auf mindestens Grad 2 oder den Ausgangswert bessert, erfordert keine Dosisänderung. Leberfunktion und Elektrolyte sollten regelmäßig kontrolliert werden.

Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom

Ein atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom wurde berichtet, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang. Auf Anzeichen und Symptome sollte geachtet werden. Wird es diagnostiziert, ist eine umgehende Behandlung erforderlich, und Dinutuximab beta muss dauerhaft abgesetzt werden.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen und keine tierexperimentellen Daten zur Teratogenität oder Embryotoxizität vor. GD2 wird in neuronalen Geweben exprimiert, insbesondere während der embryofetalen Entwicklung, und der Antikörper kann die Plazenta passieren, sodass Qarziba den Fötus schädigen kann. Es sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• Kontrazeption: Qarziba sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Kontrazeption anwenden, nicht angewendet werden, und eine Kontrazeption wird für 6 Monate nach Ende der Behandlung empfohlen.
• Stillzeit: Es liegen keine Daten vor, und es ist nicht bekannt, ob Dinutuximab beta in die Muttermilch übergeht. Das Stillen sollte während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Dosis beendet werden.
• Fertilität: Die Auswirkungen beim Menschen sind unbekannt. Es wurden keine speziellen Fertilitätsstudien durchgeführt, aber Toxizitätsstudien an Meerschweinchen und Cynomolgus-Affen zeigten keine nachteiligen Wirkungen auf die Fortpflanzungsorgane.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Dinutuximab beta hat einen großen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten während der Behandlung weder Fahrzeuge führen noch Maschinen bedienen.

Im Kühlschrank bei 2–8 °C lagern, wobei die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahrt wird, um sie vor Licht zu schützen. Qarziba ist ein Kühlkettenprodukt: Die Temperatur von 2–8 °C wird von der Lieferung bis zur Vorbereitung der Durchstechflasche für die Infusion eingehalten. Es wird in einer klaren 6-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Halobutyl-Gummistopfen und Aluminium-Flip-off-Kappe geliefert, die ein minimal entnehmbares Volumen von 4,5 ml enthält; jede Packung enthält eine Durchstechflasche. Zur Lagerung nach der Verdünnung siehe „Haltbarkeit“.

Ungeöffnete Durchstechflasche: 4 Jahre. Verdünnte Lösung: Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde für bis zu 48 Stunden bei 25 °C (50-ml-Spritze) und für bis zu 7 Tage bei 37 °C (250-ml-Infusionsbeutel) nach kumulativer Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) über 72 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegt die Aufbewahrungszeit während der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und würde normalerweise 24 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Verschreibungspflichtig (Rx). Qarziba unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung und ist ausschließlich auf die Anwendung im Krankenhaus beschränkt, unter der Aufsicht eines in onkologischen Therapien erfahrenen Arztes. Es wird in der Kühlkette bei 2–8 °C an das Krankenhaus geliefert, das es verabreicht.