Dinutuximab beta

Dinutuximab beta è un anticorpo monoclonale IgG1 chimerico topo-uomo prodotto in una linea cellulare di mammifero (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante. È diretto specificamente contro la porzione glucidica del disialoganglioside GD2, che è sovraespresso sulle cellule del neuroblastoma.

Meccanismo d’azione

• Legame al bersaglio: in vitro, l’anticorpo si lega a linee cellulari di neuroblastoma note per esprimere GD2.
• Distruzione cellulare: induce citotossicità complemento-dipendente e citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente. Con cellule effettrici umane (cellule mononucleate del sangue periferico e granulociti di donatori sani), ha causato una lisi dose-dipendente di linee cellulari umane di neuroblastoma e di melanoma. In un modello murino ha soppresso le metastasi epatiche.
• Neurotossicità: la tossicità nervosa dell’anticorpo è probabilmente dovuta ad allodinia meccanica, che può essere mediata dalla sua reazione con GD2 sulla superficie delle fibre nervose periferiche e della mielina. Possono verificarsi disturbi oculari perché si lega alle cellule del nervo ottico.
• Evidenza clinica: l’efficacia è stata valutata in uno studio controllato randomizzato di dinutuximab beta con o senza interleuchina-2 (IL-2) nel trattamento di prima linea del neuroblastoma ad alto rischio, e in due studi a braccio singolo nella malattia recidivante o refrattaria (54 pazienti in un programma di uso compassionevole e 44 in uno studio di fase II) in cui è stata somministrata un’infusione continua di 10 giorni con IL-2 per via sottocutanea, seguita da acido 13-cis-retinoico per via orale.

Farmacocinetica

• Schemi studiati: infusioni di breve durata (5 giorni di infusioni di 8 ore a 20 mg/m² al giorno) e infusioni di lunga durata (10 giorni di infusione continua, 100 mg/m² per ciclo).
• Esposizione: l’anticorpo viene somministrato solo per via endovenosa. La concentrazione massima media al termine dell’infusione di lunga durata è stata di 11,2 mg/l. L’esposizione è aumentata in proporzione alla dose fino a 100 mg/m² per ciclo, e il rapporto di accumulo della concentrazione massima è stato di circa 1,13 dopo cinque cicli di lunga durata.
• Distribuzione: il volume di distribuzione centrale medio della popolazione è stato di circa 2,04 l e il volume periferico di circa 2,65 l.
• Metabolismo: non studiato. Trattandosi di una proteina, si prevede che venga degradato da enzimi proteolitici ubiquitari in piccoli peptidi e aminoacidi.
• Eliminazione: la clearance dopo l’infusione di lunga durata è stata di circa 0,72 l/giorno/m², e l’emivita terminale apparente di circa 8,7 giorni. La clearance aumenta quando i titoli di anticorpi anti-farmaco sono elevati, indipendentemente dal fatto che gli anticorpi siano neutralizzanti o meno.
• Popolazioni speciali: l’analisi ha incluso pazienti di età compresa tra 1 e 27 anni (mediana 6). Il volume e la clearance aumentano con le dimensioni corporee, l’esposizione è comparabile nelle diverse età a 100 mg/m², e il sesso non ha un effetto clinicamente significativo. Non ci sono dati in caso di compromissione renale o epatica.

• Neuroblastoma ad alto rischio: pazienti di età pari o superiore a 12 mesi che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia di induzione e ottenuto almeno una risposta parziale, seguita da terapia mieloablativa e trapianto di cellule staminali.
• Neuroblastoma recidivante o refrattario: pazienti con anamnesi di neuroblastoma recidivante o refrattario, con o senza malattia residua. Prima di trattare un neuroblastoma recidivante, qualsiasi malattia in progressione attiva deve essere stabilizzata con altre misure adeguate.
• Associazione con interleuchina-2: nei pazienti con anamnesi di malattia recidivante o refrattaria e nei pazienti che non hanno ottenuto una risposta completa dopo la terapia di prima linea, Qarziba deve essere associato a IL-2.

• Ipersensibilità a dinutuximab beta o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Malattia del trapianto contro l’ospite acuta di grado 3 o 4, o malattia del trapianto contro l’ospite cronica estesa.

La sicurezza di dinutuximab beta è stata valutata in 791 pazienti con neuroblastoma ad alto rischio e recidivante o refrattario, di cui 212 hanno ricevuto un’infusione continua e 416 infusioni giornaliere ripetute. La maggior parte ha ricevuto anche acido 13-cis-retinoico e 307 hanno ricevuto IL-2. Le reazioni più comuni sono state febbre (86%) e dolore (57%), che si sono verificati nonostante il trattamento analgesico. Altre reazioni frequenti sono state ipersensibilità (74,1%), vomito (55%), diarrea (52%), sindrome da perdita capillare (36%), anemia (49%), neutropenia (46%), trombocitopenia (42%) e ipotensione (41%).

Molto comuni (≥1/10): Infezioni: infezione (comprese polmonite, infezione cutanea, infezione da virus erpetico, mielite ed encefalomielite), infezione correlata al dispositivo; Sangue e sistema linfatico: anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia; Sistema immunitario: ipersensibilità, sindrome da rilascio di citochine; Metabolismo: ritenzione di liquidi; Sistema nervoso: cefalea; Oculare: midriasi, pupillotonia, edema oculare (palpebra, periorbitale); Cardiaco: tachicardia; Vascolare: ipotensione, sindrome da perdita capillare; Respiratorio: ipossia, tosse; Gastrointestinale: vomito, diarrea, stipsi, stomatite; Cute: prurito, eruzione cutanea, orticaria; Generale: febbre, brividi, dolore, edema periferico, edema del viso; Esami diagnostici: aumento del peso, delle transaminasi, della gamma-glutamiltransferasi, della bilirubina ematica e della creatinina ematica.

Comuni (≥1/100, <1/10): Infezioni: sepsi; Sangue e sistema linfatico: linfopenia; Sistema immunitario: reazione anafilattica; Metabolismo: diminuzione dell’appetito, ipoalbuminemia, iponatriemia, ipopotassiemia, ipofosfatemia, ipomagnesemia, ipocalcemia, disidratazione; Psichiatrico: agitazione, ansia; Sistema nervoso: neuropatia periferica, convulsioni, parestesia, capogiro, tremore; Oculare: oftalmoplegia, papilledema, disturbo dell’accomodazione, visione offuscata, fotofobia; Cardiaco: insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra, versamento pericardico; Vascolare: ipertensione; Respiratorio: broncospasmo, dispnea, insufficienza respiratoria, infiltrazione polmonare, edema polmonare, versamento pleurico, tachipnea, laringospasmo; Gastrointestinale: nausea, edema delle labbra, ascite, distensione addominale, ileo, secchezza delle labbra; Cute: dermatite (compresa quella esfoliativa), eritema, cute secca, iperidrosi, petecchie, reazione di fotosensibilità; Muscoloscheletrico: spasmi muscolari; Renale e urinario: oliguria, ritenzione urinaria, iperfosfaturia, ematuria, proteinuria; Generale: reazione in sede di iniezione; Esami diagnostici: diminuzione del peso, diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare, ipertrigliceridemia, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, prolungamento del tempo di protrombina, prolungamento del tempo di trombina.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): Sangue e sistema linfatico: coagulazione intravascolare disseminata, eosinofilia; Sistema immunitario: malattia da siero; Sistema nervoso: aumento della pressione intracranica, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile; Vascolare: shock ipovolemico, malattia veno-occlusiva; Gastrointestinale: enterocolite; Epatobiliare: danno epatocellulare; Renale e urinario: insufficienza renale.

Non nota: Sangue e sistema linfatico: sindrome emolitico-uremica atipica.

Tra le reazioni di ipersensibilità, l’ipotensione si è verificata nel 42,2%, l’orticaria nel 7% e il broncospasmo nell’1%; la sindrome da rilascio di citochine è stata segnalata nel 32% e le reazioni anafilattiche gravi nel 3,5%. Il dolore si manifesta tipicamente durante la prima infusione e si attenua nel corso dei cicli. Circa il 10% dei casi di sindrome da perdita capillare è stato grave (grado 3–4), e questi casi sono diventati meno frequenti nel corso dei cicli. I problemi oculari (alterazione dell’accomodazione correggibile con occhiali, midriasi 2%, edema periorbitale o palpebrale 3%, visione offuscata 3%, fotofobia 3%) sono stati in genere reversibili dopo la sospensione del trattamento, ma sono state segnalate anche oftalmoplegia (2%) e atrofia ottica. La neuropatia periferica motoria e sensitiva si è verificata nel 9% dei pazienti, per lo più di grado 1–2 e con risoluzione. Sono state segnalate la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (0,7%) e le convulsioni (1,7%). L’associazione di Qarziba con IL-2 aumenta il rischio, in particolare di febbre (94% contro 80% senza IL-2), sindrome da perdita capillare (45% contro 20%), dolore (70% contro 62%), ipotensione (44% contro 27%) e neuropatia periferica (9% contro 5%).

Non sono stati effettuati studi di interazione. Livelli più elevati di TNF-α e IL-6 potrebbero ridurre indirettamente l’attività del CYP, pertanto non si possono escludere interazioni con altri medicinali.

• Corticosteroidi: il trattamento concomitante non è raccomandato da 2 settimane prima del primo ciclo fino a 1 settimana dopo l’ultimo ciclo, a causa della loro attività immunosoppressiva, tranne nelle condizioni potenzialmente letali.
• Vaccinazioni: devono essere evitate durante il trattamento e fino a 10 settimane dopo l’ultimo ciclo, a causa della stimolazione immunitaria da parte di dinutuximab beta e di un possibile rischio di rare tossicità neurologiche.
• Immunoglobuline per via endovenosa: l’uso concomitante non è raccomandato, in quanto possono interferire con la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente da cui dipende dinutuximab beta.
• Interleuchina-2: usata con Qarziba nella malattia recidivante o refrattaria, aumenta il rischio di reazioni avverse (vedere «Effetti indesiderati»).

Qarziba è limitato all’uso ospedaliero e deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto in terapie oncologiche. Deve essere somministrato da un operatore sanitario preparato a gestire reazioni allergiche gravi, inclusa l’anafilassi, in un ambiente in cui siano immediatamente disponibili servizi completi di rianimazione. Viene somministrato come infusione endovenosa attraverso un accesso periferico o centrale; altri medicinali per via endovenosa vengono somministrati attraverso una linea di infusione separata. La premedicazione deve sempre essere presa in considerazione prima di ogni infusione (vedere «Avvertenze speciali»). Per la diluizione, vedere il paragrafo 6.6 dell’RCP.

Dose raccomandata

• Il trattamento consiste in 5 cicli consecutivi di 35 giorni ciascuno. La dose si basa sulla superficie corporea, per un totale di 100 mg/m² per ciclo.
• Infusione continua: 10 mg/m² al giorno nei primi 10 giorni di ogni ciclo (240 ore in totale), a 2 ml all’ora (48 ml al giorno) con una pompa per infusione.
• Infusioni giornaliere: 20 mg/m² in 8 ore in ciascuno dei primi 5 giorni di ogni ciclo, a circa 13 ml all’ora.
• Con IL-2: iniezioni sottocutanee di 6×10⁶ UI/m² al giorno per due periodi di 5 giorni consecutivi, per un totale di 60×10⁶ UI/m² per ciclo. Il primo periodo di 5 giorni inizia 7 giorni prima della prima infusione di dinutuximab beta e il secondo inizia insieme all’infusione (giorni da 1 a 5 di ogni ciclo).

Prima di ogni ciclo

Vengono controllati i seguenti parametri e il trattamento viene rimandato finché non sono soddisfatti: pulsossimetria superiore al 94% in aria ambiente; conta assoluta dei neutrofili di almeno 500/µl, piastrine di almeno 20.000/µl ed emoglobina superiore a 8,0 g/dl; ALT/AST inferiori a 5 volte il limite superiore della norma; e clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare superiore a 60 ml/min/1,73 m².

Aggiustamenti della dose

• In base alla valutazione della gravità da parte del medico, la dose può essere ridotta del 50% o l’infusione interrotta temporaneamente. Il periodo di infusione viene quindi prolungato oppure, se il paziente la tollera, la velocità viene aumentata fino a 3 ml all’ora (infusione continua) in modo da somministrare comunque la dose completa.
• Secondo la tabella dell’RCP, per le reazioni di grado 1–2 la velocità di infusione viene ridotta al 50% e riportata alla velocità originale una volta risolta la reazione. Per le reazioni di grado 3 o superiore, l’infusione viene interrotta con misure di supporto, ripresa al 50% della velocità quando la reazione si risolve o migliora a grado 1–2, quindi riportata alla velocità originale. Se una reazione si ripresenta, l’infusione viene sospesa e ripresa il giorno successivo se la reazione si è risolta.
• La tabella fornisce inoltre istruzioni specifiche per le reazioni di ipersensibilità, le pupille dilatate con riflesso alla luce rallentato (con o senza fotofobia), la sindrome da perdita capillare e la neurotossicità centrale, che devono essere seguite.
• È richiesta l’interruzione definitiva in caso di: anafilassi di grado 3 o 4; neuropatia motoria periferica di grado 2 prolungata; neuropatia periferica di grado 3; tossicità visiva dell’occhio di grado 3; iponatriemia di grado 4 (inferiore a 120 mEq/l) nonostante un’adeguata gestione dei liquidi; sindrome da perdita capillare ricorrente o di grado 4 (che richiede supporto ventilatorio); neurotossicità centrale grave (grado 3 o 4 con deficit neurologico sostanziale e prolungato senza una causa individuabile, neurotossicità ricorrente di grado 1–3 o deficit neurologico permanente); e qualsiasi grado di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile o di mielite trasversa.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale ed epatica: non ci sono dati.
• Bambini: la sicurezza e l’efficacia di Qarziba nei bambini di età inferiore a 12 mesi non sono state stabilite e non sono disponibili dati.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.

Gestione del dolore

Il dolore neuropatico si manifesta in genere all’inizio del trattamento ed è richiesta una premedicazione con analgesici, compresi oppioidi per via endovenosa, prima di ogni infusione. L’RCP raccomanda una terapia triplice con analgesici non oppioidi (secondo le linee guida dell’OMS), gabapentin e oppioidi; la dose individuale può variare notevolmente.

• Gli analgesici non oppioidi, ad esempio paracetamolo o ibuprofene, vengono usati per tutta la durata del trattamento.
• Gabapentin: iniziare con 10 mg/kg/die, 3 giorni prima dell’infusione di dinutuximab beta. Aumentare a 2×10 mg/kg/die per via orale il giorno successivo, e a 3×10 mg/kg/die per via orale il giorno prima dell’inizio dell’infusione e successivamente. La dose singola massima è di 300 mg. Lo schema viene mantenuto finché il paziente ne ha bisogno. Il gabapentin orale viene ridotto gradualmente dopo lo svezzamento dalla morfina endovenosa, e al più tardi dopo la fine delle infusioni.
• Gli oppioidi sono lo standard, e il primo giorno di infusione e il primo ciclo richiedono di solito una dose più alta rispetto ai successivi. Prima di un’infusione continua di morfina per via endovenosa, un bolo di morfina da 0,02 a 0,05 mg/kg/ora viene iniziato 2 ore prima dell’infusione di dinutuximab beta; la velocità è poi di 0,03 mg/kg/ora insieme all’infusione. Con le infusioni giornaliere, la morfina prosegue a una velocità inferiore (ad esempio 0,01 mg/kg/ora) per 4 ore dopo la fine dell’infusione. Con l’infusione continua, la morfina può essere ridotta gradualmente in 5 giorni diminuendo la velocità a gradini (ad esempio a 0,02, 0,01 e 0,005 mg/kg/ora). Se la morfina continua è necessaria per più di 5 giorni, viene ridotta del 20% al giorno dopo l’ultimo giorno dell’infusione dell’anticorpo.
• Dopo lo svezzamento dalla morfina endovenosa, il dolore neuropatico grave può essere trattato con morfina solfato per via orale al bisogno (da 0,2 a 0,4 mg/kg ogni 4–6 ore), e il dolore neuropatico moderato con tramadolo per via orale.

Reazioni di ipersensibilità e sindrome da rilascio di citochine

Nonostante la premedicazione possono verificarsi gravi reazioni correlate all’infusione, comprese la sindrome da rilascio di citochine e le reazioni anafilattiche e di ipersensibilità. Una reazione grave (compresa la sindrome da rilascio di citochine) richiede l’immediata sospensione del trattamento e può richiedere un trattamento di emergenza. La sindrome da rilascio di citochine inizia spesso entro minuti o ore dalla prima infusione, con febbre, pressione arteriosa bassa e orticaria. L’anafilassi può verificarsi entro pochi minuti dalla prima infusione, comunemente con broncospasmo e orticaria.

• Premedicazione: un antistaminico per via endovenosa (ad esempio difenidramina) circa 20 minuti prima di ogni infusione, ripetuto ogni 4–6 ore secondo necessità durante l’infusione.
• Monitoraggio: i pazienti sono attentamente monitorati per anafilassi e reazioni allergiche, in particolare nel primo e nel secondo ciclo.
• Trattamento: un antistaminico per via endovenosa, adrenalina e prednisolone per via endovenosa devono essere immediatamente disponibili al letto del paziente. Il trattamento raccomandato è un bolo di prednisolone per via endovenosa e boli di adrenalina per via endovenosa ogni 3–5 minuti secondo necessità. In caso di reazione bronchiale o polmonare è raccomandata adrenalina per via inalatoria, ripetuta ogni 2 ore in base alla risposta.

Sindrome da perdita capillare

La sindrome da perdita capillare è una perdita del tono vascolare con fuoriuscita di proteine plasmatiche e liquidi nello spazio extravascolare. Di solito si sviluppa entro poche ore dall’inizio del trattamento, con sintomi come ipotensione e tachicardia che compaiono dopo 2–12 ore. La funzione circolatoria e respiratoria deve essere monitorata con attenzione.

Disturbi oculari

Possono verificarsi disturbi oculari perché l’anticorpo si lega alle cellule del nervo ottico. Non è necessaria alcuna modifica della dose per un’alterazione dell’accomodazione corretta con gli occhiali, se tollerabile. Il trattamento deve essere interrotto in caso di tossicità visiva di grado 3 (perdita visiva subtotale), e il paragrafo 4.2 dell’RCP include la tossicità visiva di grado 3 tra i motivi di interruzione definitiva. Qualsiasi problema oculare richiede l’immediato invio a uno specialista in oftalmologia.

Neuropatia periferica

Una neuropatia motoria o sensitiva della durata superiore a 4 giorni deve essere valutata ed escluse le cause non infiammatorie come la progressione della malattia, l’infezione, le sindromi metaboliche e i medicinali concomitanti. Il trattamento viene interrotto definitivamente in caso di qualsiasi debolezza oggettiva prolungata attribuibile all’anticorpo. In caso di neuropatia moderata (grado 2), il trattamento viene interrotto e può essere ripreso una volta risolti i sintomi neurologici.

Neurotossicità centrale

In caso di neurotossicità centrale, l’infusione viene interrotta immediatamente e il paziente viene trattato sintomaticamente, dopo aver escluso altri fattori come un’infezione attiva, la diffusione del neuroblastoma al sistema nervoso centrale e medicinali concomitanti neurotossici. I criteri per l’interruzione definitiva sono elencati in «Aggiustamenti della dose».

Infezioni ed emocromo

È probabile che i pazienti siano immunocompromessi dopo le terapie precedenti e di solito hanno un catetere venoso centrale, pertanto sono a rischio di infezione sistemica. Prima dell’inizio del trattamento non devono esserci segni di infezione sistemica e qualsiasi infezione deve essere sotto controllo. Sono state segnalate eritropenia, trombocitopenia e neutropenia; una tossicità ematologica di grado 4 che migliora ad almeno il grado 2 o al valore basale entro l’inizio del ciclo successivo non richiede una modifica della dose. La funzione epatica e gli elettroliti devono essere monitorati regolarmente.

Sindrome emolitico-uremica atipica

È stata segnalata la sindrome emolitico-uremica atipica, in alcuni casi con esito fatale. Devono essere tenuti sotto controllo segni e sintomi. Se viene diagnosticata, è necessario un trattamento tempestivo e dinutuximab beta deve essere interrotto definitivamente.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: non esistono dati in donne in gravidanza né dati negli animali sulla teratogenicità o sull’embriotossicità. GD2 è espresso nei tessuti neuronali, soprattutto durante lo sviluppo embriofetale, e l’anticorpo può attraversare la placenta, pertanto Qarziba può causare danni al feto. Non deve essere usato durante la gravidanza.
• Contraccezione: Qarziba non deve essere usato nelle donne in età fertile che non utilizzano un metodo contraccettivo, e la contraccezione è raccomandata per 6 mesi dopo la fine del trattamento.
• Allattamento: non esistono dati e non è noto se dinutuximab beta passi nel latte materno. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento e per 6 mesi dopo l’ultima dose.
• Fertilità: gli effetti nell’uomo sono sconosciuti. Non sono stati condotti studi specifici sulla fertilità, ma gli studi di tossicità nelle cavie e nelle scimmie cynomolgus non hanno mostrato effetti avversi sugli organi riproduttivi.

Effetti sulla guida

Dinutuximab beta ha una grande influenza sulla capacità di guidare e di usare macchinari. I pazienti non devono guidare né usare macchinari durante il trattamento.

Conservare in frigorifero a 2–8 °C, con il flaconcino tenuto nel cartone esterno per proteggerlo dalla luce. Qarziba è un prodotto a catena del freddo: la temperatura di 2–8 °C viene mantenuta dalla fornitura fino alla preparazione del flaconcino per l’infusione. È fornito in un flaconcino di vetro trasparente di tipo I da 6 ml con tappo di gomma alobutilica e ghiera di alluminio flip-off, contenente un volume estraibile minimo di 4,5 ml; ogni confezione contiene un flaconcino. Per la conservazione dopo la diluizione, vedere «Durata di conservazione».

Flaconcino non aperto: 4 anni. Soluzione diluita: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per un massimo di 48 ore a 25 °C (siringa da 50 ml) e per un massimo di 7 giorni a 37 °C (sacca per infusione da 250 ml), dopo conservazione cumulativa in frigorifero (2–8 °C) per 72 ore. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. In caso contrario, i tempi di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supererebbero le 24 ore a 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Solo su prescrizione medica (Rx). Qarziba è soggetto a prescrizione medica limitativa ed è limitato esclusivamente all’uso ospedaliero, sotto la supervisione di un medico esperto in terapie oncologiche. Viene fornito all’ospedale che lo somministra, nella catena del freddo a 2–8 °C.