Динутуксимаб бета

Динутуксимаб бета — химерне мишачо-людське моноклональне антитіло класу IgG1, що продукується в клітинній лінії ссавців (CHO) за допомогою технології рекомбінантної ДНК. Воно специфічно спрямоване проти вуглеводної частини дисіалогангліозиду GD2, який гіперекспресується на клітинах нейробластоми.

Механізм дії

• Зв’язування з мішенню: in vitro антитіло зв’язується з лініями клітин нейробластоми, про які відомо, що вони експресують GD2.
• Знищення клітин: воно викликає комплемент-залежну цитотоксичність та антитілозалежну клітинно-опосередковану цитотоксичність. З ефекторними клітинами людини (мононуклеарними клітинами периферичної крові та гранулоцитами від здорових донорів) воно спричиняло дозозалежний лізис ліній клітин нейробластоми та меланоми людини. На мишачій моделі воно пригнічувало метастазування в печінку.
• Нейротоксичність: нервова токсичність антитіла, імовірно, пов’язана з механічною алодинією, яка може опосередковуватися його реакцією з GD2 на поверхні периферичних нервових волокон і мієліну. Порушення з боку очей можуть виникати, оскільки воно зв’язується з клітинами зорового нерва.
• Клінічні дані: ефективність оцінювали в рандомізованому контрольованому дослідженні динутуксимабу бета з інтерлейкіном-2 (IL-2) або без нього в терапії першої лінії нейробластоми високого ризику, а також у двох одногрупових дослідженнях при рецидивуючому або рефрактерному захворюванні (54 пацієнти в програмі співчутливого використання та 44 у дослідженні II фази), в яких проводили безперервну 10-денну інфузію з підшкірним введенням IL-2 з подальшим пероральним прийомом 13-цис-ретиноєвої кислоти.

Фармакокінетика

• Досліджені режими: короткострокові інфузії (5 днів по 8-годинній інфузії в дозі 20 мг/м² на добу) та тривалі інфузії (10 днів безперервної інфузії, 100 мг/м² на курс).
• Експозиція: антитіло вводять лише внутрішньовенно. Середня максимальна концентрація наприкінці тривалої інфузії становила 11,2 мг/л. Експозиція зростала пропорційно дозі до 100 мг/м² на курс, а коефіцієнт накопичення максимальної концентрації становив близько 1,13 після п’яти тривалих курсів.
• Розподіл: середній популяційний центральний об’єм розподілу становив близько 2,04 л, а периферичний об’єм — близько 2,65 л.
• Метаболізм: не вивчався. Як білок, воно, як очікується, розщеплюється повсюдними протеолітичними ферментами до невеликих пептидів і амінокислот.
• Виведення: кліренс після тривалої інфузії становив близько 0,72 л/добу/м², а уявний термінальний період напіввиведення — близько 8,7 доби. Кліренс зростає за високих титрів антитіл до препарату незалежно від того, чи є антитіла нейтралізуючими.
• Особливі групи пацієнтів: аналіз охоплював пацієнтів віком від 1 до 27 років (медіана 6). Об’єм і кліренс збільшуються з розміром тіла, експозиція за дози 100 мг/м² є порівнянною в різному віці, а стать не має клінічно значущого впливу. Даних при нирковій або печінковій недостатності немає.

• Нейробластома високого ризику: пацієнти віком від 12 місяців і старше, які раніше отримували індукційну хіміотерапію та досягли принаймні часткової відповіді, з подальшою мієлоаблативною терапією та трансплантацією стовбурових клітин.
• Рецидивуюча або рефрактерна нейробластома: пацієнти з рецидивуючою або рефрактерною нейробластомою в анамнезі, із залишковим захворюванням або без нього. Перед лікуванням рецидивуючої нейробластоми будь-яке активно прогресуюче захворювання слід стабілізувати іншими відповідними заходами.
• Комбінація з інтерлейкіном-2: у пацієнтів із рецидивуючим або рефрактерним захворюванням в анамнезі та у пацієнтів, які не досягли повної відповіді після терапії першої лінії, Qarziba слід комбінувати з IL-2.

• Гіперчутливість до динутуксимабу бета або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Гостра хвороба «трансплантат проти хазяїна» 3-го або 4-го ступеня чи поширена хронічна хвороба «трансплантат проти хазяїна».

Безпеку динутуксимабу бета оцінювали у 791 пацієнта з нейробластомою високого ризику та рецидивуючою або рефрактерною нейробластомою, з яких 212 отримували безперервну інфузію, а 416 — повторні щоденні інфузії. Більшість також отримували 13-цис-ретиноєву кислоту, а 307 — IL-2. Найчастішими реакціями були гарячка (86 %) та біль (57 %), які виникали попри знеболювальне лікування. Іншими частими реакціями були гіперчутливість (74,1 %), блювання (55 %), діарея (52 %), синдром капілярного витоку (36 %), анемія (49 %), нейтропенія (46 %), тромбоцитопенія (42 %) та артеріальна гіпотензія (41 %).

Дуже часті (≥1/10): Інфекції: інфекція (включно з пневмонією, інфекцією шкіри, герпесвірусною інфекцією, мієлітом та енцефаломієлітом), інфекція, пов’язана з пристроєм; Кров і лімфатична система: анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія; Імунна система: гіперчутливість, синдром вивільнення цитокінів; Метаболізм: затримка рідини; Нервова система: головний біль; Орган зору: мідріаз, пупілотонія, набряк ока (повіки, періорбітальний); Серце: тахікардія; Судини: артеріальна гіпотензія, синдром капілярного витоку; Дихальна система: гіпоксія, кашель; Шлунково-кишковий тракт: блювання, діарея, закреп, стоматит; Шкіра: свербіж, висип, кропив’янка; Загальні: гарячка, озноб, біль, периферичні набряки, набряк обличчя; Лабораторні та інструментальні дані: збільшення маси тіла, підвищення рівня трансаміназ, гамма-глутамілтрансферази, білірубіну та креатиніну в крові.

Часті (≥1/100 до <1/10): Інфекції: сепсис; Кров і лімфатична система: лімфопенія; Імунна система: анафілактична реакція; Метаболізм: зниження апетиту, гіпоальбумінемія, гіпонатріємія, гіпокаліємія, гіпофосфатемія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, зневоднення; Психіка: збудження, тривога; Нервова система: периферична нейропатія, судоми, парестезія, запаморочення, тремор; Орган зору: офтальмоплегія, набряк диска зорового нерва, порушення акомодації, нечіткість зору, світлобоязнь; Серце: серцева недостатність, дисфункція лівого шлуночка, перикардіальний випіт; Судини: артеріальна гіпертензія; Дихальна система: бронхоспазм, задишка, дихальна недостатність, легенева інфільтрація, набряк легень, плевральний випіт, тахіпное, ларингоспазм; Шлунково-кишковий тракт: нудота, набряк губ, асцит, здуття живота, ілеус, сухість губ; Шкіра: дерматит (включно з ексфоліативним), еритема, сухість шкіри, гіпергідроз, петехії, реакція фоточутливості; Скелетно-м’язова система: м’язові спазми; Нирки та сечовивідні шляхи: олігурія, затримка сечі, гіперфосфатурія, гематурія, протеїнурія; Загальні: реакція в місці ін’єкції; Лабораторні та інструментальні дані: зниження маси тіла, зниження швидкості клубочкової фільтрації, гіпертригліцеридемія, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження протромбінового часу, подовження тромбінового часу.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): Кров і лімфатична система: дисемінована внутрішньосудинна коагуляція, еозинофілія; Імунна система: сироваткова хвороба; Нервова система: підвищення внутрішньочерепного тиску, синдром задньої оборотної енцефалопатії; Судини: гіповолемічний шок, венооклюзійна хвороба; Шлунково-кишковий тракт: ентероколіт; Печінка та жовчовивідні шляхи: гепатоцелюлярне ушкодження; Нирки та сечовивідні шляхи: ниркова недостатність.

Частота невідома: Кров і лімфатична система: атиповий гемолітико-уремічний синдром.

Серед реакцій гіперчутливості артеріальна гіпотензія відзначалася у 42,2 %, кропив’янка — у 7 % і бронхоспазм — у 1 %; синдром вивільнення цитокінів було зареєстровано у 32 %, а серйозні анафілактичні реакції — у 3,5 %. Біль зазвичай виникає під час першої інфузії та слабшає від курсу до курсу. Близько 10 % випадків синдрому капілярного витоку були тяжкими (3–4 ступеня), і з кожним курсом вони ставали рідшими. Порушення з боку очей (порушення акомодації, що коригується окулярами, мідріаз 2 %, періорбітальний набряк або набряк повік 3 %, нечіткість зору 3 %, світлобоязнь 3 %) зазвичай були оборотними після припинення лікування, але також повідомлялося про офтальмоплегію (2 %) та атрофію зорового нерва. Рухова та сенсорна периферична нейропатія відзначалася у 9 % пацієнтів, здебільшого 1–2 ступеня, з розв’язанням. Повідомлялося про синдром задньої оборотної енцефалопатії (0,7 %) та судоми (1,7 %). Комбінація Qarziba з IL-2 підвищує ризик, особливо гарячки (94 % проти 80 % без IL-2), синдрому капілярного витоку (45 % проти 20 %), болю (70 % проти 62 %), артеріальної гіпотензії (44 % проти 27 %) та периферичної нейропатії (9 % проти 5 %).

Досліджень взаємодій не проводили. Вищі рівні TNF-α та IL-6 можуть опосередковано знижувати активність CYP, тому взаємодії з іншими лікарськими засобами виключити не можна.

• Кортикостероїди: одночасне лікування не рекомендується з 2 тижнів до першого курсу й до 1 тижня після останнього курсу через їх імуносупресивну активність, за винятком станів, що загрожують життю.
• Вакцинації: слід уникати під час лікування та до 10 тижнів після останнього курсу через імунну стимуляцію динутуксимабом бета та можливий ризик рідкісних неврологічних токсичних ефектів.
• Внутрішньовенні імуноглобуліни: одночасне застосування не рекомендується, оскільки вони можуть перешкоджати антитілозалежній клітинній цитотоксичності, від якої залежить дія динутуксимабу бета.
• Інтерлейкін-2: при застосуванні з Qarziba при рецидивуючому або рефрактерному захворюванні підвищує ризик небажаних реакцій (див. «Побічні ефекти»).

Застосування Qarziba обмежене умовами лікарні; препарат має вводитися під наглядом лікаря, який має досвід проведення онкологічної терапії. Його має вводити медичний працівник, підготовлений до лікування тяжких алергічних реакцій, включно з анафілаксією, в умовах, де негайно доступна повноцінна реанімаційна допомога. Препарат вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії через периферичний або центральний венозний доступ; інші внутрішньовенні лікарські засоби вводять через окрему інфузійну лінію. Перед кожною інфузією завжди слід розглядати можливість премедикації (див. «Особливі застереження»). Про розведення див. розділ 6.6 SmPC.

Рекомендована доза

• Лікування складається з 5 послідовних курсів по 35 днів кожен. Доза розраховується на основі площі поверхні тіла й становить загалом 100 мг/м² на курс.
• Безперервна інфузія: 10 мг/м² на добу протягом перших 10 днів кожного курсу (усього 240 годин) зі швидкістю 2 мл на годину (48 мл на добу) за допомогою інфузійного насоса.
• Щоденні інфузії: 20 мг/м² протягом 8 годин у кожен із перших 5 днів кожного курсу зі швидкістю близько 13 мл на годину.
• З IL-2: підшкірні ін’єкції по 6×10⁶ МО/м² на добу протягом двох періодів по 5 послідовних днів, загалом 60×10⁶ МО/м² на курс. Перший 5-денний період починається за 7 днів до першої інфузії динутуксимабу бета, а другий починається одночасно з інфузією (дні 1–5 кожного курсу).

Перед кожним курсом

Перевіряють таке, і лікування відкладають до виконання цих умов: пульсоксиметрія вище 94 % при диханні кімнатним повітрям; абсолютна кількість нейтрофілів не менше 500/мкл, тромбоцити не менше 20 000/мкл і гемоглобін вище 8,0 г/дл; АЛТ/АСТ нижче 5-кратного значення верхньої межі норми; кліренс креатиніну або швидкість клубочкової фільтрації вище 60 мл/хв/1,73 м².

Корекція дози

• Залежно від оцінки лікарем ступеня тяжкості дозу можна зменшити на 50 % або тимчасово перервати інфузію. Потім період інфузії подовжують або, якщо пацієнт її переносить, швидкість підвищують до 3 мл на годину (безперервна інфузія), щоб повна доза все ж була введена.
• Згідно з таблицею SmPC, при реакціях 1–2 ступеня швидкість інфузії знижують до 50 % і повертають до початкової швидкості після розв’язання реакції. При реакціях 3-го ступеня або вище інфузію переривають, проводячи підтримувальні заходи, відновлюють зі швидкістю 50 % від попередньої, коли реакція розв’язалася або зменшилася до 1–2 ступеня, потім повертають до початкової швидкості. Якщо реакція повторюється, інфузію припиняють і відновлюють наступного дня, якщо реакція розв’язалася.
• У таблиці також наведено особливі вказівки при реакціях гіперчутливості, розширенні зіниць із млявою реакцією на світло (з фотофобією або без неї), синдромі капілярного витоку та центральній нейротоксичності, яких слід дотримуватися.
• Остаточне припинення лікування потрібне при: анафілаксії 3-го або 4-го ступеня; тривалій периферичній руховій нейропатії 2-го ступеня; периферичній нейропатії 3-го ступеня; зоровій токсичності з боку ока 3-го ступеня; гіпонатріємії 4-го ступеня (нижче 120 мекв/л) попри належну корекцію водного балансу; рецидивуючому синдромі капілярного витоку або синдромі капілярного витоку 4-го ступеня (що потребує респіраторної підтримки); тяжкій центральній нейротоксичності (3-го або 4-го ступеня з вираженим тривалим неврологічним дефіцитом без виявленої причини, рецидивуюча нейротоксичність 1–3 ступеня або стійкий неврологічний дефіцит); а також будь-якого ступеня синдромі задньої оборотної енцефалопатії або поперечному мієліті.

Особливі групи пацієнтів

• Ниркова та печінкова недостатність: даних немає.
• Діти: безпека та ефективність Qarziba в дітей віком до 12 місяців не встановлені, даних немає.

Простежуваність

Для покращення простежуваності біологічних лікарських засобів слід чітко фіксувати назву та номер серії препарату, що вводиться.

Знеболення

Нейропатичний біль зазвичай виникає на початку лікування, тому перед кожною інфузією необхідна премедикація анальгетиками, включно з внутрішньовенними опіоїдами. SmPC рекомендує потрійну терапію з неопіоїдними анальгетиками (відповідно до рекомендацій ВООЗ), габапентином та опіоїдами; індивідуальна доза може значно різнитися.

• Неопіоїдні анальгетики, наприклад парацетамол або ібупрофен, застосовують протягом усього лікування.
• Габапентин: починають із 10 мг/кг/добу за 3 дні до інфузії динутуксимабу бета. Наступного дня збільшують до 2×10 мг/кг/добу перорально, а за день до початку інфузії та надалі — до 3×10 мг/кг/добу перорально. Максимальна разова доза становить 300 мг. Схему зберігають так довго, як це потрібно пацієнту. Пероральний габапентин поступово скасовують після відміни внутрішньовенного морфіну й не пізніше ніж після завершення інфузій.
• Опіоїди є стандартом, при цьому в перший день інфузії та в першому курсі зазвичай потрібна вища доза, ніж у наступних. Перед безперервною внутрішньовенною інфузією морфіну болюс морфіну 0,02–0,05 мг/кг/год починають за 2 години до інфузії динутуксимабу бета; потім швидкість становить 0,03 мг/кг/год паралельно з інфузією. При щоденних інфузіях морфін продовжують із меншою швидкістю (наприклад, 0,01 мг/кг/год) протягом 4 годин після закінчення інфузії. При безперервній інфузії морфін можна скасовувати протягом 5 днів, ступінчасто знижуючи швидкість (наприклад, до 0,02, 0,01 та 0,005 мг/кг/год). Якщо безперервний морфін потрібен понад 5 днів, його знижують на 20 % на добу після останнього дня інфузії антитіла.
• Після відміни внутрішньовенного морфіну тяжкий нейропатичний біль можна лікувати пероральним морфіну сульфатом на вимогу (0,2–0,4 мг/кг кожні 4–6 годин), а помірний нейропатичний біль — пероральним трамадолом.

Реакції гіперчутливості та синдром вивільнення цитокінів

Тяжкі інфузійні реакції, включно із синдромом вивільнення цитокінів, анафілактичними реакціями та реакціями гіперчутливості, можуть виникати попри премедикацію. Тяжка реакція (включно із синдромом вивільнення цитокінів) вимагає негайного припинення лікування та може потребувати невідкладної допомоги. Синдром вивільнення цитокінів часто починається протягом кількох хвилин або годин після першої інфузії з гарячки, зниження артеріального тиску та кропив’янки. Анафілаксія може розвинутися протягом кількох хвилин після першої інфузії, зазвичай із бронхоспазмом і кропив’янкою.

• Премедикація: антигістамінний препарат внутрішньовенно (наприклад, дифенгідрамін) приблизно за 20 хвилин до кожної інфузії, за потреби повторно кожні 4–6 годин під час інфузії.
• Моніторинг: за пацієнтами уважно спостерігають щодо анафілаксії та алергічних реакцій, особливо в першому та другому курсах.
• Лікування: біля ліжка пацієнта мають бути негайно доступні внутрішньовенний антигістамінний препарат, адреналін і внутрішньовенний преднізолон. Рекомендоване лікування — внутрішньовенний болюс преднізолону та внутрішньовенні болюси адреналіну кожні 3–5 хвилин за потреби. При бронхіальній або легеневій реакції рекомендується інгаляційний адреналін, який повторюють кожні 2 години залежно від відповіді.

Синдром капілярного витоку

Синдром капілярного витоку — це втрата судинного тонусу з виходом білків плазми та рідини в позасудинний простір. Зазвичай він розвивається протягом кількох годин після початку лікування, а такі симптоми, як артеріальна гіпотензія та тахікардія, з’являються через 2–12 годин. Необхідно ретельно контролювати функцію кровообігу та дихання.

Порушення з боку органа зору

Порушення з боку очей можуть виникати, оскільки антитіло зв’язується з клітинами зорового нерва. Зміни дози не потрібно при порушенні акомодації, яке коригується окулярами, якщо воно переноситься. Лікування необхідно перервати при зоровій токсичності 3-го ступеня (субтотальна втрата зору), а розділ 4.2 SmPC включає зорову токсичність 3-го ступеня до причин остаточного припинення лікування. Будь-які проблеми з очима потребують негайного направлення до фахівця з офтальмології.

Периферична нейропатія

Рухову або сенсорну нейропатію тривалістю понад 4 дні необхідно обстежити й виключити незапальні причини, як-от прогресування захворювання, інфекцію, метаболічні синдроми та супутні лікарські засоби. Лікування припиняють назавжди при будь-якій об’єктивній тривалій слабкості, яку можна пов’язати з антитілом. При помірній (2-го ступеня) нейропатії лікування переривають, і його можна відновити після розв’язання неврологічних симптомів.

Центральна нейротоксичність

При виникненні центральної нейротоксичності інфузію негайно переривають і проводять симптоматичне лікування пацієнта, попередньо виключивши інші чинники, як-от активну інфекцію, поширення нейробластоми на центральну нервову систему та нейротоксичні супутні лікарські засоби. Критерії остаточного припинення лікування перелічено в підрозділі «Корекція дози».

Інфекції та показники крові

У пацієнтів після попередньої терапії, імовірно, наявний імунодефіцит, і зазвичай у них є центральний венозний катетер, тому вони мають ризик системної інфекції. До початку лікування не повинно бути ознак системної інфекції, а будь-яка інфекція має бути під контролем. Повідомлялося про еритропенію, тромбоцитопенію та нейтропенію; гематологічна токсичність 4-го ступеня, яка до початку наступного курсу зменшується принаймні до 2-го ступеня або до вихідного рівня, не потребує зміни дози. Функцію печінки та електроліти слід регулярно контролювати.

Атиповий гемолітико-уремічний синдром

Повідомлялося про атиповий гемолітико-уремічний синдром, у деяких випадках з летальним наслідком. Слід стежити за ознаками та симптомами. У разі встановлення діагнозу необхідне негайне лікування, а динутуксимаб бета слід остаточно скасувати.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Вагітність: даних у вагітних жінок і даних у тварин щодо тератогенності або ембріотоксичності немає. GD2 експресується в нервових тканинах, особливо в період ембріофетального розвитку, а антитіло може проникати через плаценту, тому Qarziba може завдати шкоди плоду. Його не слід застосовувати під час вагітності.
• Контрацепція: Qarziba не слід застосовувати в жінок зі збереженим репродуктивним потенціалом, які не використовують контрацепцію, а контрацепція рекомендується протягом 6 місяців після припинення лікування.
• Грудне вигодовування: даних немає, і невідомо, чи проникає динутуксимаб бета в грудне молоко. Грудне вигодовування слід припинити на час лікування та на 6 місяців після останньої дози.
• Фертильність: вплив на людину невідомий. Спеціальних досліджень фертильності не проводили, але дослідження токсичності на морських свинках і мавпах циномолгус не виявили несприятливого впливу на репродуктивні органи.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Динутуксимаб бета має значний вплив на здатність керувати транспортом та користуватися механізмами. Під час лікування пацієнтам не слід керувати транспортними засобами чи користуватися механізмами.

Зберігати в холодильнику за температури 2–8 °C, флакон тримати у зовнішній картонній коробці для захисту від світла. Qarziba належить до препаратів холодового ланцюга: температура 2–8 °C підтримується від постачання до підготовки флакона до інфузії. Препарат постачається у флаконі з прозорого скла типу I об’ємом 6 мл із галобутиловою гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком типу flip-off, що містить мінімальний об’єм для вилучення 4,5 мл; у кожній коробці один флакон. Про зберігання після розведення див. «Термін придатності».

Невідкритий флакон: 4 роки. Розведений розчин: хімічну та фізичну стабільність під час використання показано протягом до 48 годин за 25 °C (шприц об’ємом 50 мл) і до 7 днів за 37 °C (інфузійний пакет об’ємом 250 мл) після сукупного зберігання в холодильнику (2–8 °C) протягом 72 годин. З мікробіологічної точки зору препарат слід використовувати негайно. Якщо його не використано одразу, відповідальність за час зберігання під час використання несе користувач, і він, як правило, не повинен перевищувати 24 годин за 2–8 °C, якщо тільки розведення не проводили в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Лише за рецептом (Rx). Qarziba підлягає обмеженому відпуску за рецептом лікаря та обмежений виключно застосуванням у лікарні під наглядом лікаря, який має досвід проведення онкологічної терапії. Його постачають до лікарні, де його вводять, за холодовим ланцюгом за 2–8 °C.