Dinutuximab bêta

Le dinutuximab bêta est un anticorps monoclonal IgG1 chimérique souris-humain produit dans une lignée cellulaire de mammifère (CHO) par la technologie de l’ADN recombinant. Il est dirigé spécifiquement contre la partie glucidique du disialoganglioside GD2, qui est surexprimé sur les cellules du neuroblastome.

Mécanisme d’action

• Liaison à la cible : in vitro, l’anticorps se lie à des lignées cellulaires de neuroblastome connues pour exprimer GD2.
• Destruction cellulaire : il induit une cytotoxicité dépendante du complément et une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps. Avec des cellules effectrices humaines (cellules mononucléées du sang périphérique et granulocytes provenant de donneurs sains), il a provoqué une lyse dose-dépendante de lignées cellulaires humaines de neuroblastome et de mélanome. Dans un modèle murin, il a supprimé les métastases hépatiques.
• Neurotoxicité : la toxicité nerveuse de l’anticorps est probablement due à une allodynie mécanique, qui peut être médiée par sa réaction avec GD2 à la surface des fibres nerveuses périphériques et de la myéline. Des troubles oculaires peuvent survenir parce qu’il se lie aux cellules du nerf optique.
• Données cliniques : l’efficacité a été évaluée dans un essai contrôlé randomisé du dinutuximab bêta avec ou sans interleukine 2 (IL-2) dans le traitement de première ligne du neuroblastome à haut risque, et dans deux études à un seul bras dans la maladie en rechute ou réfractaire (54 patients dans un programme d’usage compassionnel et 44 dans une étude de phase II) qui ont administré une perfusion continue de 10 jours avec de l’IL-2 par voie sous-cutanée, suivie d’acide 13-cis-rétinoïque par voie orale.

Pharmacocinétique

• Schémas étudiés : perfusions de courte durée (5 jours de perfusions de 8 heures à 20 mg/m² par jour) et perfusions de longue durée (10 jours de perfusion continue, 100 mg/m² par cycle).
• Exposition : l’anticorps est administré uniquement par voie intraveineuse. La concentration maximale moyenne à la fin de la perfusion de longue durée était de 11,2 mg/l. L’exposition a augmenté proportionnellement à la dose jusqu’à 100 mg/m² par cycle, et le rapport d’accumulation de la concentration maximale était d’environ 1,13 après cinq cycles de longue durée.
• Distribution : le volume de distribution central moyen de la population était d’environ 2,04 l et le volume périphérique d’environ 2,65 l.
• Métabolisme : non étudié. S’agissant d’une protéine, il devrait être dégradé par des enzymes protéolytiques ubiquitaires en petits peptides et en acides aminés.
• Élimination : la clairance après la perfusion de longue durée était d’environ 0,72 l/jour/m², et la demi-vie terminale apparente d’environ 8,7 jours. La clairance augmente lorsque les titres d’anticorps anti-médicament sont élevés, que les anticorps soient neutralisants ou non.
• Populations particulières : l’analyse portait sur des patients âgés de 1 à 27 ans (médiane 6). Le volume et la clairance augmentent avec la taille corporelle, l’exposition est comparable selon les âges à 100 mg/m², et le sexe n’a pas d’effet cliniquement significatif. Il n’existe pas de données en cas d’insuffisance rénale ou hépatique.

• Neuroblastome à haut risque : patients âgés de 12 mois et plus ayant précédemment reçu une chimiothérapie d’induction et obtenu au moins une réponse partielle, suivie d’un traitement myéloablatif et d’une greffe de cellules souches.
• Neuroblastome en rechute ou réfractaire : patients ayant des antécédents de neuroblastome en rechute ou réfractaire, avec ou sans maladie résiduelle. Avant de traiter un neuroblastome en rechute, toute maladie en progression active doit être stabilisée par d’autres mesures appropriées.
• Association à l’interleukine 2 : chez les patients ayant des antécédents de maladie en rechute ou réfractaire et chez les patients n’ayant pas obtenu de réponse complète après le traitement de première ligne, Qarziba doit être associé à l’IL-2.

• Hypersensibilité au dinutuximab bêta ou à l’un des excipients.
• Maladie du greffon contre l’hôte aiguë de grade 3 ou 4, ou maladie du greffon contre l’hôte chronique étendue.

La sécurité du dinutuximab bêta a été évaluée chez 791 patients atteints de neuroblastome à haut risque et de neuroblastome en rechute ou réfractaire, dont 212 ont reçu une perfusion continue et 416 des perfusions quotidiennes répétées. La plupart ont également reçu de l’acide 13-cis-rétinoïque et 307 ont reçu de l’IL-2. Les réactions les plus fréquentes étaient la fièvre (86 %) et la douleur (57 %), survenues malgré un traitement analgésique. Les autres réactions fréquentes étaient l’hypersensibilité (74,1 %), les vomissements (55 %), la diarrhée (52 %), le syndrome de fuite capillaire (36 %), l’anémie (49 %), la neutropénie (46 %), la thrombopénie (42 %) et l’hypotension (41 %).

Très fréquents (≥1/10) : Infections : infection (dont pneumonie, infection cutanée, infection par le virus de l’herpès, myélite et encéphalomyélite), infection liée au dispositif ; Sang et système lymphatique : anémie, leucopénie, neutropénie, thrombopénie ; Système immunitaire : hypersensibilité, syndrome de relargage des cytokines ; Métabolisme : rétention hydrique ; Système nerveux : céphalées ; Oculaire : mydriase, pupillotonie, œdème oculaire (paupière, périorbitaire) ; Cardiaque : tachycardie ; Vasculaire : hypotension, syndrome de fuite capillaire ; Respiratoire : hypoxie, toux ; Gastro-intestinal : vomissements, diarrhée, constipation, stomatite ; Cutané : prurit, éruption cutanée, urticaire ; Général : fièvre, frissons, douleur, œdème périphérique, œdème du visage ; Investigations : augmentation du poids, des transaminases, de la gamma-glutamyltransférase, de la bilirubine sanguine et de la créatinine sanguine.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : Infections : sepsis ; Sang et système lymphatique : lymphopénie ; Système immunitaire : réaction anaphylactique ; Métabolisme : diminution de l’appétit, hypoalbuminémie, hyponatrémie, hypokaliémie, hypophosphatémie, hypomagnésémie, hypocalcémie, déshydratation ; Psychiatrique : agitation, anxiété ; Système nerveux : neuropathie périphérique, convulsions, paresthésie, sensations vertigineuses, tremblements ; Oculaire : ophtalmoplégie, œdème papillaire, trouble de l’accommodation, vision trouble, photophobie ; Cardiaque : insuffisance cardiaque, dysfonction ventriculaire gauche, épanchement péricardique ; Vasculaire : hypertension ; Respiratoire : bronchospasme, dyspnée, insuffisance respiratoire, infiltration pulmonaire, œdème pulmonaire, épanchement pleural, tachypnée, laryngospasme ; Gastro-intestinal : nausées, œdème des lèvres, ascite, distension abdominale, iléus, lèvres sèches ; Cutané : dermatite (dont exfoliative), érythème, peau sèche, hyperhidrose, pétéchies, réaction de photosensibilité ; Musculo-squelettique : spasmes musculaires ; Rénal et urinaire : oligurie, rétention urinaire, hyperphosphaturie, hématurie, protéinurie ; Général : réaction au site d’injection ; Investigations : diminution du poids, diminution du débit de filtration glomérulaire, hypertriglycéridémie, allongement du temps de thromboplastine partielle activée, allongement du temps de prothrombine, allongement du temps de thrombine.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : Sang et système lymphatique : coagulation intravasculaire disséminée, éosinophilie ; Système immunitaire : maladie sérique ; Système nerveux : augmentation de la pression intracrânienne, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible ; Vasculaire : choc hypovolémique, maladie veino-occlusive ; Gastro-intestinal : entérocolite ; Hépatobiliaire : atteinte hépatocellulaire ; Rénal et urinaire : insuffisance rénale.

Fréquence indéterminée : Sang et système lymphatique : syndrome hémolytique et urémique atypique.

Parmi les réactions d’hypersensibilité, une hypotension est survenue chez 42,2 % des patients, une urticaire chez 7 % et un bronchospasme chez 1 % ; un syndrome de relargage des cytokines a été rapporté chez 32 % et des réactions anaphylactiques graves chez 3,5 %. La douleur survient typiquement lors de la première perfusion et diminue au fil des cycles. Environ 10 % des cas de syndrome de fuite capillaire étaient sévères (grade 3–4), et ils sont devenus moins fréquents au fil des cycles. Les problèmes oculaires (trouble de l’accommodation corrigible par des lunettes, mydriase 2 %, œdème périorbitaire ou palpébral 3 %, vision trouble 3 %, photophobie 3 %) étaient généralement réversibles après l’arrêt du traitement, mais une ophtalmoplégie (2 %) et une atrophie optique ont également été rapportées. Une neuropathie périphérique motrice et sensitive est survenue chez 9 % des patients, le plus souvent de grade 1–2 et d’évolution favorable. Un syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (0,7 %) et des convulsions (1,7 %) ont été rapportés. L’association de Qarziba à l’IL-2 augmente le risque, en particulier de fièvre (94 % contre 80 % sans IL-2), de syndrome de fuite capillaire (45 % contre 20 %), de douleur (70 % contre 62 %), d’hypotension (44 % contre 27 %) et de neuropathie périphérique (9 % contre 5 %).

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Des taux plus élevés de TNF-α et d’IL-6 pourraient réduire indirectement l’activité des CYP, de sorte que des interactions avec d’autres médicaments ne peuvent pas être exclues.

• Corticoïdes : le traitement concomitant n’est pas recommandé de 2 semaines avant le premier cycle jusqu’à 1 semaine après le dernier cycle, en raison de leur activité immunosuppressive, sauf dans les situations engageant le pronostic vital.
• Vaccinations : à éviter pendant le traitement et jusqu’à 10 semaines après le dernier cycle, en raison de la stimulation immunitaire par le dinutuximab bêta et d’un risque possible de toxicités neurologiques rares.
• Immunoglobulines intraveineuses : leur utilisation concomitante n’est pas recommandée, car elles peuvent interférer avec la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps dont dépend le dinutuximab bêta.
• Interleukine 2 : utilisée avec Qarziba dans la maladie en rechute ou réfractaire, elle augmente le risque d’effets indésirables (voir « Effets indésirables »).

Qarziba est réservé à l’usage hospitalier et doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans les traitements oncologiques. Il doit être administré par un professionnel de santé préparé à prendre en charge les réactions allergiques sévères, y compris l’anaphylaxie, dans un environnement où des moyens complets de réanimation sont immédiatement disponibles. Il est administré en perfusion intraveineuse par une voie périphérique ou centrale ; les autres médicaments intraveineux sont administrés par une ligne de perfusion distincte. Une prémédication doit toujours être envisagée avant chaque perfusion (voir « Précautions particulières »). Pour la dilution, voir la rubrique 6.6 du RCP.

Dose recommandée

• Le traitement comprend 5 cycles consécutifs de 35 jours chacun. La dose est calculée selon la surface corporelle, pour un total de 100 mg/m² par cycle.
• Perfusion continue : 10 mg/m² par jour pendant les 10 premiers jours de chaque cycle (240 heures au total), à 2 ml par heure (48 ml par jour) à l’aide d’une pompe à perfusion.
• Perfusions quotidiennes : 20 mg/m² en 8 heures pendant chacun des 5 premiers jours de chaque cycle, à environ 13 ml par heure.
• Avec l’IL-2 : injections sous-cutanées de 6×10⁶ UI/m² par jour pendant deux périodes de 5 jours consécutifs, soit 60×10⁶ UI/m² au total par cycle. La première période de 5 jours commence 7 jours avant la première perfusion de dinutuximab bêta, et la seconde commence en même temps que la perfusion (jours 1 à 5 de chaque cycle).

Avant chaque cycle

Les éléments suivants sont vérifiés, et le traitement est différé jusqu’à ce qu’ils soient satisfaits : oxymétrie de pouls supérieure à 94 % en air ambiant ; nombre absolu de neutrophiles d’au moins 500/µl, plaquettes d’au moins 20 000/µl et hémoglobine supérieure à 8,0 g/dl ; ALAT/ASAT inférieures à 5 fois la limite supérieure de la normale ; et clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire supérieur à 60 ml/min/1,73 m².

Ajustements de dose

• Selon l’évaluation de la gravité par le médecin, la dose peut être réduite de 50 % ou la perfusion interrompue temporairement. La durée de la perfusion est alors prolongée ou, si le patient la tolère, le débit est augmenté jusqu’à 3 ml par heure (perfusion continue) afin que la dose complète soit tout de même administrée.
• Selon le tableau du RCP, pour les réactions de grade 1–2, le débit de perfusion est réduit à 50 % et ramené au débit initial une fois la réaction résolue. Pour les réactions de grade 3 ou plus, la perfusion est interrompue avec des mesures de soutien, reprise à 50 % du débit lorsque la réaction se résout ou s’améliore au grade 1–2, puis ramenée au débit initial. Si une réaction réapparaît, la perfusion est arrêtée et reprise le lendemain si la réaction est résolue.
• Le tableau donne également des instructions spécifiques pour les réactions d’hypersensibilité, les pupilles dilatées avec un réflexe photomoteur lent (avec ou sans photophobie), le syndrome de fuite capillaire et la neurotoxicité centrale, qui doivent être suivies.
• Un arrêt définitif est nécessaire en cas de : anaphylaxie de grade 3 ou 4 ; neuropathie motrice périphérique de grade 2 prolongée ; neuropathie périphérique de grade 3 ; toxicité visuelle oculaire de grade 3 ; hyponatrémie de grade 4 (inférieure à 120 mEq/l) malgré une prise en charge hydrique appropriée ; syndrome de fuite capillaire récidivant ou de grade 4 (nécessitant une assistance ventilatoire) ; neurotoxicité centrale sévère (grade 3 ou 4 avec déficit neurologique important et prolongé sans cause détectable, neurotoxicité récidivante de grade 1–3, ou déficit neurologique permanent) ; et syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible ou myélite transverse de tout grade.

Populations particulières

• Insuffisance rénale et hépatique : il n’existe pas de données.
• Enfants : la sécurité et l’efficacité de Qarziba chez les enfants de moins de 12 mois n’ont pas été établies, et aucune donnée n’est disponible.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Prise en charge de la douleur

Les douleurs neuropathiques surviennent généralement au début du traitement, et une prémédication par analgésiques, y compris des opioïdes par voie intraveineuse, est requise avant chaque perfusion. Le RCP recommande une trithérapie associant des analgésiques non opioïdes (conformément aux recommandations de l’OMS), la gabapentine et des opioïdes ; la dose individuelle peut varier considérablement.

• Les analgésiques non opioïdes, par exemple le paracétamol ou l’ibuprofène, sont utilisés pendant tout le traitement.
• Gabapentine : commencer à 10 mg/kg/jour, 3 jours avant la perfusion de dinutuximab bêta. Augmenter à 2×10 mg/kg/jour par voie orale le lendemain, puis à 3×10 mg/kg/jour par voie orale la veille du début de la perfusion et par la suite. La dose unique maximale est de 300 mg. Le schéma est maintenu aussi longtemps que le patient en a besoin. La gabapentine orale est diminuée progressivement après le sevrage de la morphine intraveineuse, et au plus tard après l’arrêt des perfusions.
• Les opioïdes sont la référence, et le premier jour de perfusion et le premier cycle nécessitent généralement une dose plus élevée que les suivants. Avant une perfusion continue de morphine intraveineuse, un bolus de morphine de 0,02 à 0,05 mg/kg/h est débuté 2 heures avant la perfusion de dinutuximab bêta ; le débit est ensuite de 0,03 mg/kg/h parallèlement à la perfusion. Avec les perfusions quotidiennes, la morphine est poursuivie à un débit plus faible (par exemple 0,01 mg/kg/h) pendant 4 heures après la fin de la perfusion. Avec la perfusion continue, la morphine peut être sevrée en 5 jours en diminuant le débit par paliers (par exemple à 0,02, 0,01 et 0,005 mg/kg/h). Si une morphine continue est nécessaire pendant plus de 5 jours, elle est réduite de 20 % par jour après le dernier jour de la perfusion de l’anticorps.
• Après le sevrage de la morphine intraveineuse, les douleurs neuropathiques sévères peuvent être traitées par du sulfate de morphine par voie orale à la demande (0,2 à 0,4 mg/kg toutes les 4 à 6 heures), et les douleurs neuropathiques modérées par du tramadol par voie orale.

Réactions d’hypersensibilité et syndrome de relargage des cytokines

Des réactions sévères liées à la perfusion, notamment un syndrome de relargage des cytokines, des réactions anaphylactiques et des réactions d’hypersensibilité, peuvent survenir malgré la prémédication. Une réaction sévère (y compris un syndrome de relargage des cytokines) impose l’arrêt immédiat du traitement et peut nécessiter un traitement d’urgence. Le syndrome de relargage des cytokines débute souvent dans les minutes à heures suivant la première perfusion, avec de la fièvre, une hypotension et une urticaire. L’anaphylaxie peut survenir dans les quelques minutes suivant la première perfusion, le plus souvent avec un bronchospasme et une urticaire.

• Prémédication : un antihistaminique par voie intraveineuse (par exemple la diphénhydramine) environ 20 minutes avant chaque perfusion, répété toutes les 4 à 6 heures selon les besoins pendant la perfusion.
• Surveillance : les patients sont étroitement surveillés à la recherche d’une anaphylaxie et de réactions allergiques, en particulier au cours du premier et du deuxième cycle.
• Traitement : un antihistaminique intraveineux, de l’adrénaline et de la prednisolone intraveineuse doivent être immédiatement disponibles au chevet du patient. Le traitement recommandé est un bolus intraveineux de prednisolone et des bolus intraveineux d’adrénaline toutes les 3 à 5 minutes selon les besoins. En cas de réaction bronchique ou pulmonaire, l’adrénaline en inhalation est recommandée, répétée toutes les 2 heures selon la réponse.

Syndrome de fuite capillaire

Le syndrome de fuite capillaire correspond à une perte du tonus vasculaire avec fuite de protéines plasmatiques et de liquide dans l’espace extravasculaire. Il se développe généralement dans les heures suivant le début du traitement, avec des symptômes tels qu’hypotension et tachycardie apparaissant après 2 à 12 heures. La fonction circulatoire et respiratoire doit être surveillée attentivement.

Troubles oculaires

Des troubles oculaires peuvent survenir parce que l’anticorps se lie aux cellules du nerf optique. Aucun changement de dose n’est nécessaire en cas de trouble de l’accommodation corrigé par des lunettes, s’il est tolérable. Le traitement doit être interrompu en cas de toxicité visuelle de grade 3 (perte de vision subtotale), et la rubrique 4.2 du RCP cite la toxicité visuelle de grade 3 parmi les motifs d’arrêt définitif. Tout problème oculaire nécessite une orientation rapide vers un spécialiste en ophtalmologie.

Neuropathie périphérique

Une neuropathie motrice ou sensitive durant plus de 4 jours doit être évaluée, et les causes non inflammatoires telles que la progression de la maladie, l’infection, les syndromes métaboliques et les médicaments concomitants doivent être exclues. Le traitement est arrêté définitivement en cas de toute faiblesse objective prolongée attribuable à l’anticorps. En cas de neuropathie modérée (grade 2), le traitement est interrompu et peut être repris une fois les symptômes neurologiques résolus.

Neurotoxicité centrale

En cas de neurotoxicité centrale, la perfusion est immédiatement interrompue et le patient est traité de façon symptomatique, après avoir écarté d’autres facteurs tels qu’une infection active, une extension du neuroblastome au système nerveux central et des médicaments concomitants neurotoxiques. Les critères d’arrêt définitif sont indiqués dans « Ajustements de dose ».

Infections et numération sanguine

Les patients sont susceptibles d’être immunodéprimés après les traitements antérieurs et ont généralement un cathéter veineux central, ce qui les expose à un risque d’infection systémique. Il ne doit pas y avoir de signe d’infection systémique, et toute infection doit être contrôlée, avant le début du traitement. Une érythropénie, une thrombopénie et une neutropénie ont été rapportées ; une toxicité hématologique de grade 4 qui s’améliore jusqu’au grade 2 au moins ou jusqu’à la valeur initiale au début du cycle suivant ne nécessite pas de modification de la dose. La fonction hépatique et les électrolytes doivent être surveillés régulièrement.

Syndrome hémolytique et urémique atypique

Un syndrome hémolytique et urémique atypique a été rapporté, d’issue fatale dans certains cas. Les signes et symptômes doivent être surveillés. S’il est diagnostiqué, un traitement rapide est nécessaire et le dinutuximab bêta doit être arrêté définitivement.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte ni de données chez l’animal sur la tératogénicité ou l’embryotoxicité. GD2 est exprimé dans les tissus neuronaux, en particulier pendant le développement embryo-fœtal, et l’anticorps peut traverser le placenta ; Qarziba peut donc être nocif pour le fœtus. Il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
• Contraception : Qarziba ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception, et une contraception est recommandée pendant 6 mois après l’arrêt du traitement.
• Allaitement : il n’existe pas de données, et on ignore si le dinutuximab bêta passe dans le lait maternel. L’allaitement doit être arrêté pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose.
• Fertilité : les effets chez l’être humain sont inconnus. Aucune étude spécifique de la fertilité n’a été réalisée, mais des études de toxicité chez le cobaye et le singe cynomolgus n’ont montré aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs.

Effet sur la conduite

Le dinutuximab bêta a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines pendant le traitement.

Conserver au réfrigérateur à 2–8 °C, avec le flacon conservé dans son emballage extérieur à l’abri de la lumière. Qarziba est un produit de la chaîne du froid : la température de 2–8 °C est maintenue depuis la livraison jusqu’à la préparation du flacon pour la perfusion. Il est fourni en flacon de verre transparent de type I de 6 ml muni d’un bouchon en caoutchouc halobutyle et d’une capsule en aluminium de type flip-off, contenant un volume extractible minimal de 4,5 ml ; chaque boîte contient un flacon. Pour la conservation après dilution, voir « Durée de conservation ».

Flacon non ouvert : 4 ans. Solution diluée : la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 48 heures au maximum à 25 °C (seringue de 50 ml) et pendant 7 jours au maximum à 37 °C (poche de perfusion de 250 ml), après un stockage cumulé au réfrigérateur (2–8 °C) de 72 heures. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée de conservation en cours d’utilisation relève de la responsabilité de l’utilisateur et ne dépasserait normalement pas 24 heures à 2–8 °C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Sur ordonnance uniquement (Rx). Qarziba est soumis à prescription médicale restreinte et est réservé exclusivement à l’usage hospitalier, sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans les traitements oncologiques. Il est fourni à l’hôpital qui l’administre, dans la chaîne du froid à 2–8 °C.