Dinutuximab beta

Dinutuximab beta es un anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico ratón-humano producido en una línea celular de mamífero (CHO) mediante tecnología del ADN recombinante. Está dirigido específicamente contra la parte glucídica del disialogangliósido GD2, que se sobreexpresa en las células del neuroblastoma.

Mecanismo de acción

• Unión a la diana: in vitro, el anticuerpo se une a líneas celulares de neuroblastoma de las que se sabe que expresan GD2.
• Destrucción celular: induce citotoxicidad dependiente del complemento y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Con células efectoras humanas (células mononucleares de sangre periférica y granulocitos de donantes sanos), provocó una lisis dependiente de la dosis de líneas celulares humanas de neuroblastoma y melanoma. En un modelo murino suprimió la metástasis hepática.
• Neurotoxicidad: la toxicidad nerviosa del anticuerpo se debe probablemente a una alodinia mecánica, que puede estar mediada por su reacción con GD2 en la superficie de las fibras nerviosas periféricas y la mielina. Pueden producirse trastornos oculares porque se une a células del nervio óptico.
• Evidencia clínica: la eficacia se evaluó en un ensayo controlado aleatorizado de dinutuximab beta con o sin interleucina-2 (IL-2) en el tratamiento de primera línea del neuroblastoma de alto riesgo, y en dos estudios de un solo brazo en la enfermedad en recaída o refractaria (54 pacientes en un programa de uso compasivo y 44 en un estudio de fase II) que administraron una perfusión continua de 10 días con IL-2 subcutánea, seguida de ácido 13-cis-retinoico oral.

Farmacocinética

• Pautas estudiadas: perfusiones de corta duración (5 días de perfusiones de 8 horas a 20 mg/m² al día) y perfusiones de larga duración (10 días de perfusión continua, 100 mg/m² por ciclo).
• Exposición: el anticuerpo se administra únicamente por vía intravenosa. La concentración máxima media al final de la perfusión de larga duración fue de 11,2 mg/l. La exposición aumentó de forma proporcional a la dosis hasta 100 mg/m² por ciclo, y la razón de acumulación de la concentración máxima fue de aproximadamente 1,13 tras cinco ciclos de larga duración.
• Distribución: el volumen de distribución central medio poblacional fue de aproximadamente 2,04 l y el volumen periférico de aproximadamente 2,65 l.
• Metabolismo: no se ha investigado. Al ser una proteína, se espera que las enzimas proteolíticas ubicuas lo degraden en péptidos pequeños y aminoácidos.
• Eliminación: el aclaramiento tras la perfusión de larga duración fue de aproximadamente 0,72 l/día/m², y la semivida terminal aparente de aproximadamente 8,7 días. El aclaramiento aumenta cuando los títulos de anticuerpos antifármaco son altos, tanto si los anticuerpos son neutralizantes como si no.
• Poblaciones especiales: el análisis incluyó pacientes de 1 a 27 años (mediana 6). El volumen y el aclaramiento aumentan con el tamaño corporal, la exposición es comparable entre edades a 100 mg/m², y el sexo no tiene un efecto clínicamente relevante. No hay datos en insuficiencia renal o hepática.

• Neuroblastoma de alto riesgo: pacientes de 12 meses de edad en adelante que han recibido previamente quimioterapia de inducción y han logrado al menos una respuesta parcial, seguida de tratamiento mieloablativo y trasplante de células madre.
• Neuroblastoma en recaída o refractario: pacientes con antecedentes de neuroblastoma en recaída o refractario, con o sin enfermedad residual. Antes de tratar un neuroblastoma en recaída, cualquier enfermedad en progresión activa debe estabilizarse mediante otras medidas adecuadas.
• Combinación con interleucina-2: en pacientes con antecedentes de enfermedad en recaída o refractaria y en pacientes que no han logrado una respuesta completa tras el tratamiento de primera línea, Qarziba debe combinarse con IL-2.

• Hipersensibilidad a dinutuximab beta o a alguno de los excipientes.
• Enfermedad de injerto contra receptor aguda de grado 3 o 4, o enfermedad de injerto contra receptor crónica extensa.

La seguridad de dinutuximab beta se evaluó en 791 pacientes con neuroblastoma de alto riesgo y en recaída o refractario, de los cuales 212 recibieron una perfusión continua y 416 perfusiones diarias repetidas. La mayoría recibió además ácido 13-cis-retinoico y 307 recibieron IL-2. Las reacciones más frecuentes fueron la fiebre (86 %) y el dolor (57 %), que se produjeron a pesar del tratamiento analgésico. Otras reacciones frecuentes fueron hipersensibilidad (74,1 %), vómitos (55 %), diarrea (52 %), síndrome de fuga capilar (36 %), anemia (49 %), neutropenia (46 %), trombocitopenia (42 %) e hipotensión (41 %).

Muy frecuentes (≥1/10): Infecciones: infección (incluidas neumonía, infección cutánea, infección por virus del herpes, mielitis y encefalomielitis), infección relacionada con el dispositivo; Sangre y sistema linfático: anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia; Sistema inmunitario: hipersensibilidad, síndrome de liberación de citocinas; Metabolismo: retención de líquidos; Sistema nervioso: cefalea; Ocular: midriasis, pupilotonía, edema ocular (párpado, periorbitario); Cardiaco: taquicardia; Vascular: hipotensión, síndrome de fuga capilar; Respiratorio: hipoxia, tos; Gastrointestinal: vómitos, diarrea, estreñimiento, estomatitis; Cutáneo: prurito, erupción cutánea, urticaria; General: fiebre, escalofríos, dolor, edema periférico, edema facial; Exploraciones complementarias: aumento de peso, de transaminasas, de gamma-glutamiltransferasa, de bilirrubina en sangre y de creatinina en sangre.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): Infecciones: sepsis; Sangre y sistema linfático: linfopenia; Sistema inmunitario: reacción anafiláctica; Metabolismo: disminución del apetito, hipoalbuminemia, hiponatremia, hipopotasemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, deshidratación; Psiquiátrico: agitación, ansiedad; Sistema nervioso: neuropatía periférica, convulsiones, parestesia, mareo, temblor; Ocular: oftalmoplejía, papiledema, trastorno de la acomodación, visión borrosa, fotofobia; Cardiaco: insuficiencia cardiaca, disfunción ventricular izquierda, derrame pericárdico; Vascular: hipertensión; Respiratorio: broncoespasmo, disnea, insuficiencia respiratoria, infiltración pulmonar, edema pulmonar, derrame pleural, taquipnea, laringoespasmo; Gastrointestinal: náuseas, edema labial, ascitis, distensión abdominal, íleo, labios secos; Cutáneo: dermatitis (incluida la exfoliativa), eritema, piel seca, hiperhidrosis, petequias, reacción de fotosensibilidad; Musculoesquelético: espasmos musculares; Renal y urinario: oliguria, retención urinaria, hiperfosfaturia, hematuria, proteinuria; General: reacción en el lugar de inyección; Exploraciones complementarias: disminución de peso, disminución de la tasa de filtración glomerular, hipertrigliceridemia, prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, prolongación del tiempo de protrombina, prolongación del tiempo de trombina.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): Sangre y sistema linfático: coagulación intravascular diseminada, eosinofilia; Sistema inmunitario: enfermedad del suero; Sistema nervioso: aumento de la presión intracraneal, síndrome de encefalopatía posterior reversible; Vascular: shock hipovolémico, enfermedad venooclusiva; Gastrointestinal: enterocolitis; Hepatobiliar: lesión hepatocelular; Renal y urinario: insuficiencia renal.

Frecuencia no conocida: Sangre y sistema linfático: síndrome hemolítico urémico atípico.

Entre las reacciones de hipersensibilidad, la hipotensión se produjo en el 42,2 %, la urticaria en el 7 % y el broncoespasmo en el 1 %; el síndrome de liberación de citocinas se notificó en el 32 % y las reacciones anafilácticas graves en el 3,5 %. El dolor suele aparecer durante la primera perfusión y disminuye a lo largo de los ciclos. Aproximadamente el 10 % de los casos de síndrome de fuga capilar fueron graves (grado 3–4), y se hicieron menos frecuentes a lo largo de los ciclos. Los problemas oculares (alteración de la acomodación corregible con gafas, midriasis 2 %, edema periorbitario o palpebral 3 %, visión borrosa 3 %, fotofobia 3 %) fueron habitualmente reversibles tras suspender el tratamiento, pero también se notificaron oftalmoplejía (2 %) y atrofia óptica. La neuropatía periférica motora y sensitiva se produjo en el 9 % de los pacientes, en su mayoría de grado 1–2 y con resolución. Se notificaron el síndrome de encefalopatía posterior reversible (0,7 %) y convulsiones (1,7 %). La combinación de Qarziba con IL-2 aumenta el riesgo, especialmente de fiebre (94 % frente al 80 % sin IL-2), síndrome de fuga capilar (45 % frente al 20 %), dolor (70 % frente al 62 %), hipotensión (44 % frente al 27 %) y neuropatía periférica (9 % frente al 5 %).

No se han realizado estudios de interacciones. Unos niveles más altos de TNF-α e IL-6 podrían reducir indirectamente la actividad del CYP, por lo que no pueden excluirse interacciones con otros medicamentos.

• Corticosteroides: no se recomienda el tratamiento concomitante desde 2 semanas antes del primer ciclo hasta 1 semana después del último ciclo, debido a su actividad inmunosupresora, salvo en situaciones potencialmente mortales.
• Vacunaciones: deben evitarse durante el tratamiento y hasta 10 semanas después del último ciclo, debido a la estimulación inmunitaria por dinutuximab beta y a un posible riesgo de toxicidades neurológicas raras.
• Inmunoglobulinas intravenosas: no se recomienda su uso concomitante, ya que pueden interferir con la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos de la que depende dinutuximab beta.
• Interleucina-2: utilizada con Qarziba en la enfermedad en recaída o refractaria, aumenta el riesgo de reacciones adversas (véase «Efectos adversos»).

Qarziba está restringido al uso hospitalario y debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en tratamientos oncológicos. Debe ser administrado por un profesional sanitario preparado para tratar reacciones alérgicas graves, incluida la anafilaxia, en un entorno donde se disponga de inmediato de servicios completos de reanimación. Se administra en perfusión intravenosa a través de una vía periférica o central; los demás medicamentos intravenosos se administran por una línea de perfusión distinta. Siempre debe considerarse la premedicación antes de cada perfusión (véase «Precauciones especiales»). Para la dilución, véase la sección 6.6 de la ficha técnica.

Dosis recomendada

• El tratamiento consiste en 5 ciclos consecutivos de 35 días cada uno. La dosis se basa en la superficie corporal, hasta un total de 100 mg/m² por ciclo.
• Perfusión continua: 10 mg/m² al día durante los primeros 10 días de cada ciclo (240 horas en total), a 2 ml por hora (48 ml al día) mediante una bomba de perfusión.
• Perfusiones diarias: 20 mg/m² durante 8 horas en cada uno de los primeros 5 días de cada ciclo, a unos 13 ml por hora.
• Con IL-2: inyecciones subcutáneas de 6×10⁶ UI/m² al día durante dos períodos de 5 días consecutivos, un total de 60×10⁶ UI/m² por ciclo. El primer período de 5 días comienza 7 días antes de la primera perfusión de dinutuximab beta, y el segundo comienza junto con la perfusión (días 1 a 5 de cada ciclo).

Antes de cada ciclo

Se comprueba lo siguiente y el tratamiento se retrasa hasta que se cumpla: pulsioximetría superior al 94 % con aire ambiente; recuento absoluto de neutrófilos de al menos 500/µl, plaquetas de al menos 20.000/µl y hemoglobina superior a 8,0 g/dl; ALT/AST inferior a 5 veces el límite superior de la normalidad; y aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular superior a 60 ml/min/1,73 m².

Ajustes de dosis

• Según la valoración de la gravedad por parte del médico, la dosis puede reducirse un 50 % o interrumpirse temporalmente la perfusión. A continuación se prolonga el período de perfusión o, si el paciente lo tolera, se aumenta la velocidad hasta 3 ml por hora (perfusión continua) para que aun así se administre la dosis completa.
• Según la tabla de la ficha técnica, en las reacciones de grado 1–2 se reduce la velocidad de perfusión al 50 % y se vuelve a la velocidad original cuando la reacción se resuelve. En las reacciones de grado 3 o superior, se interrumpe la perfusión con medidas de soporte, se reanuda al 50 % de la velocidad cuando la reacción se resuelve o mejora a grado 1–2 y después se vuelve a la velocidad original. Si la reacción reaparece, se suspende la perfusión y se reanuda al día siguiente si se resuelve.
• La tabla también da instrucciones específicas para las reacciones de hipersensibilidad, las pupilas dilatadas con reflejo fotomotor lento (con o sin fotofobia), el síndrome de fuga capilar y la neurotoxicidad central, que deben seguirse.
• Se requiere la interrupción permanente en caso de: anafilaxia de grado 3 o 4; neuropatía motora periférica de grado 2 prolongada; neuropatía periférica de grado 3; toxicidad visual ocular de grado 3; hiponatremia de grado 4 (por debajo de 120 mEq/l) a pesar de un manejo adecuado de líquidos; síndrome de fuga capilar recurrente o de grado 4 (que requiera soporte ventilatorio); neurotoxicidad central grave (grado 3 o 4 con déficit neurológico prolongado importante sin causa detectable, neurotoxicidad recurrente de grado 1–3 o déficit neurológico permanente); y cualquier grado de síndrome de encefalopatía posterior reversible o de mielitis transversa.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal y hepática: no hay datos.
• Niños: no se ha establecido la seguridad y eficacia de Qarziba en niños menores de 12 meses, y no se dispone de datos.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Tratamiento del dolor

El dolor neuropático suele aparecer al inicio del tratamiento, y es necesaria una premedicación con analgésicos, incluidos opioides intravenosos, antes de cada perfusión. La ficha técnica recomienda una triple terapia con analgésicos no opioides (según las directrices de la OMS), gabapentina y opioides; la dosis individual puede variar mucho.

• Los analgésicos no opioides, por ejemplo paracetamol o ibuprofeno, se utilizan durante todo el tratamiento.
• Gabapentina: iniciar con 10 mg/kg/día, 3 días antes de la perfusión de dinutuximab beta. Aumentar a 2×10 mg/kg/día por vía oral al día siguiente, y a 3×10 mg/kg/día por vía oral el día anterior al inicio de la perfusión y a partir de entonces. La dosis única máxima es de 300 mg. La pauta se mantiene mientras el paciente la necesite. La gabapentina oral se retira de forma gradual después de retirar la morfina intravenosa y, como muy tarde, después de finalizar las perfusiones.
• Los opioides son el tratamiento estándar, y el primer día de perfusión y el primer ciclo suelen requerir una dosis más alta que los siguientes. Antes de una perfusión continua de morfina intravenosa, se inicia un bolo de morfina de 0,02 a 0,05 mg/kg/h 2 horas antes de la perfusión de dinutuximab beta; después la velocidad es de 0,03 mg/kg/h junto con la perfusión. Con las perfusiones diarias, la morfina continúa a una velocidad menor (por ejemplo 0,01 mg/kg/h) durante 4 horas después de que termine la perfusión. Con la perfusión continua, la morfina puede retirarse en 5 días reduciendo la velocidad por pasos (por ejemplo a 0,02, 0,01 y 0,005 mg/kg/h). Si se necesita morfina continua durante más de 5 días, se reduce un 20 % al día después del último día de la perfusión del anticuerpo.
• Después de retirar la morfina intravenosa, el dolor neuropático intenso puede tratarse con sulfato de morfina oral a demanda (0,2 a 0,4 mg/kg cada 4 a 6 horas), y el dolor neuropático moderado con tramadol oral.

Reacciones de hipersensibilidad y síndrome de liberación de citocinas

Pueden producirse reacciones graves relacionadas con la perfusión, incluidos el síndrome de liberación de citocinas y las reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad, a pesar de la premedicación. Una reacción grave (incluido el síndrome de liberación de citocinas) requiere la interrupción inmediata del tratamiento y puede necesitar tratamiento de urgencia. El síndrome de liberación de citocinas suele comenzar entre minutos y horas después de la primera perfusión, con fiebre, hipotensión y urticaria. La anafilaxia puede producirse a los pocos minutos de la primera perfusión, habitualmente con broncoespasmo y urticaria.

• Premedicación: un antihistamínico intravenoso (por ejemplo difenhidramina) unos 20 minutos antes de cada perfusión, repetido cada 4 a 6 horas según sea necesario durante la perfusión.
• Monitorización: se vigila estrechamente a los pacientes por si aparecen anafilaxia y reacciones alérgicas, en particular en el primer y el segundo ciclo.
• Tratamiento: deben estar disponibles de inmediato a pie de cama un antihistamínico intravenoso, adrenalina y prednisolona intravenosa. El tratamiento recomendado es un bolo de prednisolona intravenosa y bolos de adrenalina intravenosa cada 3 a 5 minutos según sea necesario. En una reacción bronquial o pulmonar se recomienda adrenalina inhalada, repetida cada 2 horas según la respuesta.

Síndrome de fuga capilar

El síndrome de fuga capilar es una pérdida del tono vascular con fuga de proteínas plasmáticas y líquido al espacio extravascular. Suele desarrollarse en las horas siguientes al inicio del tratamiento, con síntomas como hipotensión y taquicardia que aparecen a las 2 a 12 horas. La función circulatoria y respiratoria debe vigilarse con atención.

Trastornos oculares

Pueden producirse trastornos oculares porque el anticuerpo se une a las células del nervio óptico. No es necesario cambiar la dosis si la alteración de la acomodación se corrige con gafas, siempre que sea tolerable. El tratamiento debe interrumpirse ante una toxicidad visual de grado 3 (pérdida de visión subtotal), y la sección 4.2 de la ficha técnica incluye la toxicidad visual de grado 3 entre los motivos de interrupción permanente. Cualquier problema ocular requiere la derivación inmediata a un especialista en oftalmología.

Neuropatía periférica

La neuropatía motora o sensitiva que dure más de 4 días debe evaluarse, descartando causas no inflamatorias como la progresión de la enfermedad, la infección, los síndromes metabólicos y los medicamentos concomitantes. El tratamiento se suspende definitivamente ante cualquier debilidad objetiva prolongada atribuible al anticuerpo. En la neuropatía moderada (grado 2), el tratamiento se interrumpe y puede reanudarse cuando se resuelvan los síntomas neurológicos.

Neurotoxicidad central

Si se produce neurotoxicidad central, la perfusión se interrumpe de inmediato y el paciente recibe tratamiento sintomático, tras descartar otros factores como una infección activa, la diseminación del neuroblastoma al sistema nervioso central y medicamentos concomitantes neurotóxicos. Los criterios de interrupción permanente se enumeran en «Ajustes de dosis».

Infecciones y recuentos sanguíneos

Es probable que los pacientes estén inmunodeprimidos tras el tratamiento previo, y suelen tener un catéter venoso central, por lo que corren riesgo de infección sistémica. No debe haber signos de infección sistémica, y cualquier infección debe estar controlada, antes de iniciar el tratamiento. Se han notificado eritropenia, trombocitopenia y neutropenia; la toxicidad hematológica de grado 4 que mejora a al menos grado 2 o al valor basal al inicio del siguiente ciclo no requiere un cambio de dosis. La función hepática y los electrolitos deben vigilarse con regularidad.

Síndrome hemolítico urémico atípico

Se ha notificado síndrome hemolítico urémico atípico, en algunos casos mortal. Deben vigilarse los signos y síntomas. Si se diagnostica, se requiere tratamiento inmediato y dinutuximab beta debe suspenderse de forma permanente.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas ni datos en animales sobre teratogenicidad o embriotoxicidad. GD2 se expresa en tejidos neuronales, especialmente durante el desarrollo embriofetal, y el anticuerpo puede atravesar la placenta, por lo que Qarziba puede causar daño fetal. No debe utilizarse durante el embarazo.
• Anticoncepción: Qarziba no debe utilizarse en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción, y se recomienda la anticoncepción durante los 6 meses siguientes a la finalización del tratamiento.
• Lactancia: no hay datos, y se desconoce si dinutuximab beta pasa a la leche materna. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento y durante los 6 meses siguientes a la última dosis.
• Fertilidad: se desconocen los efectos en humanos. No se realizaron estudios específicos de fertilidad, pero los estudios de toxicidad en cobayas y monos cynomolgus no mostraron efectos adversos sobre los órganos reproductores.

Efecto sobre la conducción

Dinutuximab beta tiene una gran influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas durante el tratamiento.

Conservar en nevera a 2–8 °C, con el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Qarziba es un producto de cadena de frío: la temperatura de 2–8 °C se mantiene desde el suministro hasta que el vial se prepara para la perfusión. Se suministra en un vial de vidrio transparente de tipo I de 6 ml con tapón de goma de halobutilo y cápsula de aluminio con cierre flip-off, que contiene un volumen mínimo extraíble de 4,5 ml; cada caja contiene un vial. Para la conservación tras la dilución, véase «Período de validez».

Vial sin abrir: 4 años. Solución diluida: se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso hasta 48 horas a 25 °C (jeringa de 50 ml) y hasta 7 días a 37 °C (bolsa de perfusión de 250 ml), tras un almacenamiento acumulado en nevera (2–8 °C) de 72 horas. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza de inmediato, el tiempo de conservación durante el uso es responsabilidad del usuario y normalmente no superaría las 24 horas a 2–8 °C, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Solo con receta médica (Rx). Qarziba está sujeto a prescripción médica restringida y su uso está restringido exclusivamente al ámbito hospitalario, bajo la supervisión de un médico con experiencia en tratamientos oncológicos. Se suministra al hospital que lo administra, en cadena de frío a 2–8 °C.