Динутуксимаб бета

Динутуксимаб бета — химерное мышино-человеческое моноклональное антитело класса IgG1, продуцируемое в клеточной линии млекопитающих (CHO) с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Оно специфически направлено против углеводной части дисиалоганглиозида GD2, который гиперэкспрессируется на клетках нейробластомы.

Механизм действия

• Связывание с мишенью: in vitro антитело связывается с линиями клеток нейробластомы, о которых известно, что они экспрессируют GD2.
• Уничтожение клеток: оно вызывает комплемент-зависимую цитотоксичность и антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность. С эффекторными клетками человека (мононуклеарными клетками периферической крови и гранулоцитами от здоровых доноров) оно вызывало дозозависимый лизис линий клеток нейробластомы и меланомы человека. На мышиной модели оно подавляло метастазирование в печень.
• Нейротоксичность: нервная токсичность антитела, вероятно, связана с механической аллодинией, которая может опосредоваться его реакцией с GD2 на поверхности периферических нервных волокон и миелина. Нарушения со стороны глаз могут возникать, потому что оно связывается с клетками зрительного нерва.
• Клинические данные: эффективность оценивали в рандомизированном контролируемом исследовании динутуксимаба бета с интерлейкином-2 (IL-2) или без него при терапии первой линии нейробластомы высокого риска, а также в двух одногрупповых исследованиях при рецидивирующем или рефрактерном заболевании (54 пациента в программе сострадательного использования и 44 в исследовании II фазы), в которых проводили непрерывную 10-дневную инфузию с подкожным введением IL-2 с последующим приёмом внутрь 13-цис-ретиноевой кислоты.

Фармакокинетика

• Изученные режимы: краткосрочные инфузии (5 дней по 8-часовой инфузии в дозе 20 мг/м² в сутки) и длительные инфузии (10 дней непрерывной инфузии, 100 мг/м² на курс).
• Экспозиция: антитело вводят только внутривенно. Средняя максимальная концентрация в конце длительной инфузии составила 11,2 мг/л. Экспозиция росла пропорционально дозе до 100 мг/м² на курс, а коэффициент накопления максимальной концентрации составил около 1,13 после пяти длительных курсов.
• Распределение: средний популяционный центральный объём распределения составил около 2,04 л, а периферический объём — около 2,65 л.
• Метаболизм: не изучался. Как белок, оно, как ожидается, расщепляется вездесущими протеолитическими ферментами до небольших пептидов и аминокислот.
• Выведение: клиренс после длительной инфузии составил около 0,72 л/сут/м², а кажущийся терминальный период полувыведения — около 8,7 суток. Клиренс возрастает при высоких титрах антител к препарату независимо от того, являются ли антитела нейтрализующими.
• Особые группы пациентов: анализ охватывал пациентов в возрасте от 1 до 27 лет (медиана 6). Объём и клиренс увеличиваются с размером тела, экспозиция при 100 мг/м² сопоставима в разных возрастных группах, а пол не оказывает клинически значимого влияния. Данных при почечной или печёночной недостаточности нет.

• Нейробластома высокого риска: пациенты в возрасте от 12 месяцев и старше, ранее получившие индукционную химиотерапию и достигшие как минимум частичного ответа, с последующей миелоаблативной терапией и трансплантацией стволовых клеток.
• Рецидивирующая или рефрактерная нейробластома: пациенты с рецидивирующей или рефрактерной нейробластомой в анамнезе, с остаточным заболеванием или без него. Перед лечением рецидивирующей нейробластомы любое активно прогрессирующее заболевание следует стабилизировать другими подходящими мерами.
• Комбинация с интерлейкином-2: у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием в анамнезе и у пациентов, не достигших полного ответа после терапии первой линии, Qarziba следует комбинировать с IL-2.

• Гиперчувствительность к динутуксимабу бета или к любому из вспомогательных веществ.
• Острая болезнь «трансплантат против хозяина» 3-й или 4-й степени либо распространённая хроническая болезнь «трансплантат против хозяина».

Безопасность динутуксимаба бета оценивали у 791 пациента с нейробластомой высокого риска и рецидивирующей или рефрактерной нейробластомой, из которых 212 получали непрерывную инфузию, а 416 — повторные ежедневные инфузии. Большинство также получали 13-цис-ретиноевую кислоту, а 307 — IL-2. Наиболее частыми реакциями были лихорадка (86 %) и боль (57 %), которые возникали несмотря на обезболивающее лечение. Другими частыми реакциями были гиперчувствительность (74,1 %), рвота (55 %), диарея (52 %), синдром капиллярной утечки (36 %), анемия (49 %), нейтропения (46 %), тромбоцитопения (42 %) и артериальная гипотензия (41 %).

Очень частые (≥1/10): Инфекции: инфекция (включая пневмонию, инфекцию кожи, герпесвирусную инфекцию, миелит и энцефаломиелит), инфекция, связанная с устройством; Кровь и лимфатическая система: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; Иммунная система: гиперчувствительность, синдром высвобождения цитокинов; Метаболизм: задержка жидкости; Нервная система: головная боль; Орган зрения: мидриаз, пупиллотония, отёк глаза (века, периорбитальный); Сердце: тахикардия; Сосуды: артериальная гипотензия, синдром капиллярной утечки; Дыхательная система: гипоксия, кашель; Желудочно-кишечный тракт: рвота, диарея, запор, стоматит; Кожа: зуд, сыпь, крапивница; Общие: лихорадка, озноб, боль, периферические отёки, отёк лица; Лабораторные и инструментальные данные: увеличение массы тела, повышение уровня трансаминаз, гамма-глутамилтрансферазы, билирубина и креатинина в крови.

Частые (≥1/100 до <1/10): Инфекции: сепсис; Кровь и лимфатическая система: лимфопения; Иммунная система: анафилактическая реакция; Метаболизм: снижение аппетита, гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, гипокальциемия, обезвоживание; Психика: возбуждение, тревога; Нервная система: периферическая нейропатия, судороги, парестезия, головокружение, тремор; Орган зрения: офтальмоплегия, отёк диска зрительного нерва, нарушение аккомодации, нечёткость зрения, светобоязнь; Сердце: сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, перикардиальный выпот; Сосуды: артериальная гипертензия; Дыхательная система: бронхоспазм, одышка, дыхательная недостаточность, лёгочная инфильтрация, отёк лёгких, плевральный выпот, тахипноэ, ларингоспазм; Желудочно-кишечный тракт: тошнота, отёк губ, асцит, вздутие живота, илеус, сухость губ; Кожа: дерматит (включая эксфолиативный), эритема, сухость кожи, гипергидроз, петехии, реакция фоточувствительности; Скелетно-мышечная система: мышечные спазмы; Почки и мочевыводящие пути: олигурия, задержка мочи, гиперфосфатурия, гематурия, протеинурия; Общие: реакция в месте инъекции; Лабораторные и инструментальные данные: снижение массы тела, снижение скорости клубочковой фильтрации, гипертриглицеридемия, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение протромбинового времени, удлинение тромбинового времени.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): Кровь и лимфатическая система: диссеминированное внутрисосудистое свёртывание, эозинофилия; Иммунная система: сывороточная болезнь; Нервная система: повышение внутричерепного давления, синдром задней обратимой энцефалопатии; Сосуды: гиповолемический шок, веноокклюзионная болезнь; Желудочно-кишечный тракт: энтероколит; Печень и желчевыводящие пути: гепатоцеллюлярное повреждение; Почки и мочевыводящие пути: почечная недостаточность.

Частота неизвестна: Кровь и лимфатическая система: атипичный гемолитико-уремический синдром.

Среди реакций гиперчувствительности артериальная гипотензия отмечалась у 42,2 %, крапивница — у 7 % и бронхоспазм — у 1 %; синдром высвобождения цитокинов был зарегистрирован у 32 %, а серьёзные анафилактические реакции — у 3,5 %. Боль обычно возникает во время первой инфузии и ослабевает от курса к курсу. Около 10 % случаев синдрома капиллярной утечки были тяжёлыми (3–4 степени), и с каждым курсом они становились реже. Нарушения со стороны глаз (нарушение аккомодации, корригируемое очками, мидриаз 2 %, периорбитальный отёк или отёк век 3 %, нечёткость зрения 3 %, светобоязнь 3 %) обычно были обратимыми после прекращения лечения, но также сообщалось об офтальмоплегии (2 %) и атрофии зрительного нерва. Двигательная и сенсорная периферическая нейропатия отмечалась у 9 % пациентов, чаще всего 1–2 степени, с разрешением. Сообщалось о синдроме задней обратимой энцефалопатии (0,7 %) и судорогах (1,7 %). Комбинация Qarziba с IL-2 повышает риск, особенно лихорадки (94 % против 80 % без IL-2), синдрома капиллярной утечки (45 % против 20 %), боли (70 % против 62 %), артериальной гипотензии (44 % против 27 %) и периферической нейропатии (9 % против 5 %).

Исследования лекарственных взаимодействий не проводились. Более высокие уровни TNF-α и IL-6 могут опосредованно снижать активность CYP, поэтому взаимодействия с другими лекарственными препаратами исключить нельзя.

• Кортикостероиды: одновременное лечение не рекомендуется с 2 недель до первого курса и до 1 недели после последнего курса из-за их иммуносупрессивной активности, за исключением угрожающих жизни состояний.
• Вакцинации: следует избегать во время лечения и до 10 недель после последнего курса из-за иммунной стимуляции динутуксимабом бета и возможного риска редких неврологических токсических эффектов.
• Внутривенные иммуноглобулины: одновременное применение не рекомендуется, так как они могут препятствовать антителозависимой клеточной цитотоксичности, от которой зависит действие динутуксимаба бета.
• Интерлейкин-2: при применении с Qarziba при рецидивирующем или рефрактерном заболевании повышает риск нежелательных реакций (см. «Побочные эффекты»).

Применение Qarziba ограничено условиями больницы; препарат должен вводиться под наблюдением врача, имеющего опыт проведения онкологической терапии. Его должен вводить медицинский работник, подготовленный к лечению тяжёлых аллергических реакций, включая анафилаксию, в условиях, где немедленно доступна полноценная реанимационная помощь. Препарат вводят в виде внутривенной инфузии через периферический или центральный венозный доступ; другие внутривенные лекарственные препараты вводят через отдельную инфузионную линию. Перед каждой инфузией всегда следует рассматривать возможность премедикации (см. «Особые указания»). О разведении см. раздел 6.6 SmPC.

Рекомендуемая доза

• Лечение состоит из 5 последовательных курсов по 35 дней каждый. Доза рассчитывается на основании площади поверхности тела и составляет в общей сложности 100 мг/м² на курс.
• Непрерывная инфузия: 10 мг/м² в сутки в течение первых 10 дней каждого курса (всего 240 часов) со скоростью 2 мл в час (48 мл в сутки) с помощью инфузионного насоса.
• Ежедневные инфузии: 20 мг/м² в течение 8 часов в каждый из первых 5 дней каждого курса со скоростью около 13 мл в час.
• С IL-2: подкожные инъекции по 6×10⁶ МЕ/м² в сутки в течение двух периодов по 5 последовательных дней, всего 60×10⁶ МЕ/м² на курс. Первый 5-дневный период начинается за 7 дней до первой инфузии динутуксимаба бета, а второй начинается одновременно с инфузией (дни 1–5 каждого курса).

Перед каждым курсом

Проверяют следующее, и лечение откладывают до выполнения этих условий: пульсоксиметрия выше 94 % при дыхании комнатным воздухом; абсолютное число нейтрофилов не менее 500/мкл, тромбоциты не менее 20 000/мкл и гемоглобин выше 8,0 г/дл; АЛТ/АСТ ниже 5-кратного значения верхней границы нормы; клиренс креатинина или скорость клубочковой фильтрации выше 60 мл/мин/1,73 м².

Коррекция дозы

• В зависимости от оценки врачом степени тяжести дозу можно уменьшить на 50 % или временно прервать инфузию. Затем период инфузии удлиняют либо, если пациент её переносит, скорость повышают до 3 мл в час (непрерывная инфузия), чтобы полная доза всё же была введена.
• Согласно таблице SmPC, при реакциях 1–2 степени скорость инфузии снижают до 50 % и возвращают к исходной скорости после разрешения реакции. При реакциях 3-й степени или выше инфузию прерывают, проводя поддерживающие меры, возобновляют со скоростью 50 % от прежней, когда реакция разрешилась или уменьшилась до 1–2 степени, затем возвращают к исходной скорости. Если реакция повторяется, инфузию прекращают и возобновляют на следующий день, если реакция разрешилась.
• В таблице также приведены особые указания при реакциях гиперчувствительности, расширении зрачков с вялой реакцией на свет (с фотофобией или без неё), синдроме капиллярной утечки и центральной нейротоксичности, которым следует следовать.
• Полное прекращение лечения требуется при: анафилаксии 3-й или 4-й степени; длительной периферической двигательной нейропатии 2-й степени; периферической нейропатии 3-й степени; зрительной токсичности со стороны глаз 3-й степени; гипонатриемии 4-й степени (ниже 120 мЭкв/л) несмотря на надлежащую коррекцию водного баланса; рецидивирующем синдроме капиллярной утечки или синдроме капиллярной утечки 4-й степени (требующем респираторной поддержки); тяжёлой центральной нейротоксичности (3-й или 4-й степени с выраженным длительным неврологическим дефицитом без выявляемой причины, рецидивирующая нейротоксичность 1–3 степени или стойкий неврологический дефицит); а также любой степени синдроме задней обратимой энцефалопатии или поперечном миелите.

Особые группы пациентов

• Почечная и печёночная недостаточность: данных нет.
• Дети: безопасность и эффективность Qarziba у детей младше 12 месяцев не установлены, данных нет.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует чётко фиксировать название и номер серии вводимого препарата.

Обезболивание

Нейропатическая боль обычно возникает в начале лечения, поэтому перед каждой инфузией необходима премедикация анальгетиками, включая внутривенные опиоиды. SmPC рекомендует тройную терапию с неопиоидными анальгетиками (в соответствии с рекомендациями ВОЗ), габапентином и опиоидами; индивидуальная доза может сильно различаться.

• Неопиоидные анальгетики, например парацетамол или ибупрофен, применяют на протяжении всего лечения.
• Габапентин: начинают с 10 мг/кг/сут за 3 дня до инфузии динутуксимаба бета. На следующий день увеличивают до 2×10 мг/кг/сут внутрь, а за день до начала инфузии и далее — до 3×10 мг/кг/сут внутрь. Максимальная разовая доза составляет 300 мг. Схему сохраняют так долго, как это необходимо пациенту. Приём габапентина внутрь постепенно прекращают после отмены внутривенного морфина и не позднее чем после завершения инфузий.
• Опиоиды являются стандартом, при этом в первый день инфузии и в первом курсе обычно требуется более высокая доза, чем в последующих. Перед непрерывной внутривенной инфузией морфина болюс морфина 0,02–0,05 мг/кг/ч начинают за 2 часа до инфузии динутуксимаба бета; затем скорость составляет 0,03 мг/кг/ч параллельно с инфузией. При ежедневных инфузиях морфин продолжают с меньшей скоростью (например, 0,01 мг/кг/ч) в течение 4 часов после окончания инфузии. При непрерывной инфузии морфин можно отменять в течение 5 дней, ступенчато снижая скорость (например, до 0,02, 0,01 и 0,005 мг/кг/ч). Если непрерывный морфин требуется более 5 дней, его снижают на 20 % в сутки после последнего дня инфузии антитела.
• После отмены внутривенного морфина тяжёлую нейропатическую боль можно лечить пероральным морфина сульфатом по требованию (0,2–0,4 мг/кг каждые 4–6 часов), а умеренную нейропатическую боль — пероральным трамадолом.

Реакции гиперчувствительности и синдром высвобождения цитокинов

Тяжёлые инфузионные реакции, включая синдром высвобождения цитокинов, анафилактические реакции и реакции гиперчувствительности, могут возникать несмотря на премедикацию. Тяжёлая реакция (включая синдром высвобождения цитокинов) требует немедленного прекращения лечения и может потребовать неотложной помощи. Синдром высвобождения цитокинов часто начинается в течение нескольких минут или часов после первой инфузии с лихорадки, снижения артериального давления и крапивницы. Анафилаксия может развиться в течение нескольких минут после первой инфузии, обычно с бронхоспазмом и крапивницей.

• Премедикация: антигистаминный препарат внутривенно (например, дифенгидрамин) примерно за 20 минут до каждой инфузии, при необходимости повторно каждые 4–6 часов во время инфузии.
• Наблюдение: за пациентами внимательно наблюдают на предмет анафилаксии и аллергических реакций, особенно в первом и втором курсах.
• Лечение: у постели больного должны быть немедленно доступны внутривенный антигистаминный препарат, адреналин и внутривенный преднизолон. Рекомендуемое лечение — внутривенный болюс преднизолона и внутривенные болюсы адреналина каждые 3–5 минут по мере необходимости. При бронхиальной или лёгочной реакции рекомендуется ингаляционный адреналин, повторяемый каждые 2 часа в зависимости от ответа.

Синдром капиллярной утечки

Синдром капиллярной утечки — это потеря сосудистого тонуса с выходом белков плазмы и жидкости во внесосудистое пространство. Обычно он развивается в течение нескольких часов после начала лечения, а такие симптомы, как артериальная гипотензия и тахикардия, появляются через 2–12 часов. Необходимо тщательно контролировать функцию кровообращения и дыхания.

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения со стороны глаз могут возникать, поскольку антитело связывается с клетками зрительного нерва. Изменения дозы не требуется при нарушении аккомодации, которое корригируется очками, если оно переносимо. Лечение необходимо прервать при зрительной токсичности 3-й степени (субтотальная потеря зрения), а раздел 4.2 SmPC включает зрительную токсичность 3-й степени в число причин для полного прекращения лечения. При любых проблемах со зрением необходимо незамедлительно направить пациента к офтальмологу.

Периферическая нейропатия

Двигательную или сенсорную нейропатию длительностью более 4 дней необходимо обследовать и исключить невоспалительные причины, такие как прогрессирование заболевания, инфекция, метаболические синдромы и сопутствующие лекарственные препараты. Лечение прекращают навсегда при любой объективной длительной слабости, которую можно связать с антителом. При умеренной (2-й степени) нейропатии лечение прерывают, и его можно возобновить после разрешения неврологических симптомов.

Центральная нейротоксичность

При возникновении центральной нейротоксичности инфузию немедленно прерывают и проводят симптоматическое лечение пациента, предварительно исключив другие факторы, такие как активная инфекция, распространение нейробластомы на центральную нервную систему и нейротоксичные сопутствующие лекарственные препараты. Критерии полного прекращения лечения перечислены в подразделе «Коррекция дозы».

Инфекции и показатели крови

У пациентов после предшествующей терапии, вероятно, имеется иммунодефицит, и обычно у них есть центральный венозный катетер, поэтому они подвержены риску системной инфекции. До начала лечения не должно быть признаков системной инфекции, а любая инфекция должна находиться под контролем. Сообщалось об эритропении, тромбоцитопении и нейтропении; гематологическая токсичность 4-й степени, которая к началу следующего курса уменьшается как минимум до 2-й степени или до исходного уровня, не требует изменения дозы. Функцию печени и электролиты следует регулярно контролировать.

Атипичный гемолитико-уремический синдром

Сообщалось об атипичном гемолитико-уремическом синдроме, в некоторых случаях с летальным исходом. Следует следить за признаками и симптомами. При установлении диагноза требуется незамедлительное лечение, а динутуксимаб бета необходимо навсегда отменить.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: данных у беременных женщин и данных у животных о тератогенности или эмбриотоксичности нет. GD2 экспрессируется в нервных тканях, особенно в период эмбриофетального развития, а антитело может проникать через плаценту, поэтому Qarziba может причинить вред плоду. Его не следует применять во время беременности.
• Контрацепция: Qarziba не следует применять у женщин с сохранённым репродуктивным потенциалом, не использующих контрацепцию, а контрацепция рекомендуется в течение 6 месяцев после прекращения лечения.
• Грудное вскармливание: данных нет, и неизвестно, проникает ли динутуксимаб бета в грудное молоко. Грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и на 6 месяцев после последней дозы.
• Фертильность: влияние на человека неизвестно. Специальных исследований фертильности не проводилось, но исследования токсичности на морских свинках и обезьянах циномолгус не выявили неблагоприятного влияния на репродуктивные органы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Динутуксимаб бета оказывает значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Во время лечения пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Хранить в холодильнике при температуре 2–8 °C, флакон держать во внешней картонной пачке для защиты от света. Qarziba относится к препаратам холодовой цепи: температура 2–8 °C поддерживается от поставки до подготовки флакона к инфузии. Препарат поставляется во флаконе из прозрачного стекла типа I объёмом 6 мл с галобутиловой резиновой пробкой и алюминиевым колпачком типа flip-off, содержащем минимальный извлекаемый объём 4,5 мл; в каждой пачке один флакон. О хранении после разведения см. «Срок годности».

Невскрытый флакон: 4 года. Разведённый раствор: химическая и физическая стабильность при использовании показана в течение до 48 часов при 25 °C (шприц объёмом 50 мл) и до 7 дней при 37 °C (инфузионный пакет объёмом 250 мл) после совокупного хранения в холодильнике (2–8 °C) в течение 72 часов. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если он не используется сразу, ответственность за время хранения при использовании несёт пользователь, и оно, как правило, не должно превышать 24 часов при 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Только по рецепту (Rx). Qarziba подлежит ограниченному отпуску по рецепту врача и ограничен исключительно применением в больнице под наблюдением врача, имеющего опыт проведения онкологической терапии. Он поставляется в больницу, где его вводят, по холодовой цепи при 2–8 °C.