Dinutuximab bèta

Dinutuximab bèta is een chimeer muis-mens monoklonaal IgG1-antilichaam dat met behulp van recombinant-DNA-technologie wordt geproduceerd in een zoogdiercellijn (CHO). Het is specifiek gericht tegen het koolhydraatgedeelte van het disialoganglioside GD2, dat op neuroblastoomcellen tot overexpressie komt.

Werkingsmechanisme

• Binding aan het doelwit: in vitro bindt het antilichaam aan neuroblastoomcellijnen waarvan bekend is dat ze GD2 tot expressie brengen.
• Celdoding: het induceert complementafhankelijke cytotoxiciteit en antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit. Met menselijke effectorcellen (mononucleaire cellen uit perifeer bloed en granulocyten van gezonde donoren) veroorzaakte het een dosisafhankelijke lysis van menselijke neuroblastoom- en melanoomcellijnen. In een muismodel onderdrukte het levermetastasering.
• Neurotoxiciteit: de zenuwtoxiciteit van het antilichaam is waarschijnlijk te wijten aan mechanische allodynie, die kan worden bemiddeld door de reactie met GD2 op het oppervlak van perifere zenuwvezels en myeline. Oogaandoeningen kunnen optreden doordat het bindt aan cellen van de oogzenuw.
• Klinisch bewijs: de werkzaamheid werd beoordeeld in een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek met dinutuximab bèta met of zonder interleukine-2 (IL-2) bij de eerstelijnsbehandeling van hoogrisico-neuroblastoom, en in twee studies met één arm bij recidiverende of refractaire ziekte (54 patiënten in een compassionate use-programma en 44 in een fase II-studie) waarin een continue infusie van 10 dagen met subcutaan IL-2 werd gegeven, gevolgd door oraal 13-cis-retinoïnezuur.

Farmacokinetiek

• Onderzochte schema’s: kortdurende infusies (5 dagen met infusies van 8 uur van 20 mg/m² per dag) en langdurige infusies (10 dagen continue infusie, 100 mg/m² per cyclus).
• Blootstelling: het antilichaam wordt alleen intraveneus gegeven. De gemiddelde piekconcentratie aan het einde van de langdurige infusie was 11,2 mg/l. De blootstelling nam evenredig met de dosis toe tot 100 mg/m² per cyclus, en de accumulatieratio van de piekconcentratie was ongeveer 1,13 na vijf langdurige cycli.
• Distributie: het gemiddelde centrale distributievolume in de populatie was ongeveer 2,04 l en het perifere volume ongeveer 2,65 l.
• Metabolisme: niet onderzocht. Als eiwit wordt verwacht dat het door alomtegenwoordige proteolytische enzymen wordt afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren.
• Eliminatie: de klaring na de langdurige infusie was ongeveer 0,72 l/dag/m², en de schijnbare terminale halfwaardetijd ongeveer 8,7 dagen. De klaring neemt toe wanneer de titers van anti-geneesmiddelantilichamen hoog zijn, ongeacht of de antilichamen neutraliserend zijn.
• Speciale populaties: de analyse omvatte patiënten van 1 tot 27 jaar (mediaan 6). Volume en klaring nemen toe met de lichaamsgrootte, de blootstelling is bij 100 mg/m² vergelijkbaar over de leeftijden, en geslacht heeft geen klinisch betekenisvol effect. Er zijn geen gegevens bij nier- of leverfunctiestoornis.

• Hoogrisico-neuroblastoom: patiënten van 12 maanden en ouder die eerder inductiechemotherapie hebben gekregen en ten minste een partiële respons hebben bereikt, gevolgd door myeloablatieve behandeling en stamceltransplantatie.
• Recidiverend of refractair neuroblastoom: patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverend of refractair neuroblastoom, met of zonder resterende ziekte. Vóór de behandeling van recidiverend neuroblastoom moet elke actief voortschrijdende ziekte worden gestabiliseerd met andere geschikte maatregelen.
• Combinatie met interleukine-2: bij patiënten met een voorgeschiedenis van recidiverende of refractaire ziekte en bij patiënten die na eerstelijnsbehandeling geen complete respons hebben bereikt, moet Qarziba worden gecombineerd met IL-2.

• Overgevoeligheid voor dinutuximab bèta of voor een van de hulpstoffen.
• Acute graft-versus-hostziekte graad 3 of 4, of uitgebreide chronische graft-versus-hostziekte.

De veiligheid van dinutuximab bèta werd beoordeeld bij 791 patiënten met hoogrisico-neuroblastoom en recidiverend of refractair neuroblastoom, van wie 212 een continue infusie en 416 herhaalde dagelijkse infusies kregen. De meeste patiënten kregen ook 13-cis-retinoïnezuur en 307 kregen IL-2. De meest voorkomende reacties waren koorts (86%) en pijn (57%), die optraden ondanks pijnstillende behandeling. Andere frequente reacties waren overgevoeligheid (74,1%), braken (55%), diarree (52%), capillairlekkagesyndroom (36%), anemie (49%), neutropenie (46%), trombocytopenie (42%) en hypotensie (41%).

Zeer vaak (≥1/10): Infecties: infectie (waaronder pneumonie, huidinfectie, herpesvirusinfectie, myelitis en encefalomyelitis), hulpmiddelgerelateerde infectie; Bloed en lymfestelsel: anemie, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie; Immuunsysteem: overgevoeligheid, cytokinevrijgavesyndroom; Stofwisseling: vochtretentie; Zenuwstelsel: hoofdpijn; Oog: mydriasis, pupillotonie, oogoedeem (ooglid, periorbitaal); Hart: tachycardie; Bloedvaten: hypotensie, capillairlekkagesyndroom; Ademhaling: hypoxie, hoesten; Maagdarmstelsel: braken, diarree, constipatie, stomatitis; Huid: pruritus, huiduitslag, urticaria; Algemeen: koorts, rillingen, pijn, perifeer oedeem, gezichtsoedeem; Onderzoeken: gewichtstoename, verhoogde waarden van transaminasen, gamma-glutamyltransferase, bilirubine in het bloed en creatinine in het bloed.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): Infecties: sepsis; Bloed en lymfestelsel: lymfopenie; Immuunsysteem: anafylactische reactie; Stofwisseling: verminderde eetlust, hypoalbuminemie, hyponatriëmie, hypokaliëmie, hypofosfatemie, hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, dehydratie; Psychisch: agitatie, angst; Zenuwstelsel: perifere neuropathie, epileptische aanval, paresthesie, duizeligheid, tremor; Oog: oftalmoplegie, papiloedeem, accommodatiestoornis, wazig zien, fotofobie; Hart: hartfalen, linkerventrikeldisfunctie, pericardiale effusie; Bloedvaten: hypertensie; Ademhaling: bronchospasme, dyspneu, ademhalingsfalen, longinfiltratie, longoedeem, pleurale effusie, tachypneu, laryngospasme; Maagdarmstelsel: misselijkheid, lipoedeem, ascites, opgezette buik, ileus, droge lippen; Huid: dermatitis (waaronder exfoliatieve), erytheem, droge huid, hyperhidrose, petechiën, fotosensitiviteitsreactie; Skeletspierstelsel: spierspasmen; Nieren en urinewegen: oligurie, urineretentie, hyperfosfaturie, hematurie, proteïnurie; Algemeen: reactie op de injectieplaats; Onderzoeken: gewichtsverlies, verlaagde glomerulaire filtratiesnelheid, hypertriglyceridemie, verlengde geactiveerde partiële tromboplastinetijd, verlengde protrombinetijd, verlengde trombinetijd.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): Bloed en lymfestelsel: gedissemineerde intravasale stolling, eosinofilie; Immuunsysteem: serumziekte; Zenuwstelsel: verhoogde intracraniale druk, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom; Bloedvaten: hypovolemische shock, veno-occlusieve ziekte; Maagdarmstelsel: enterocolitis; Lever en galwegen: hepatocellulaire schade; Nieren en urinewegen: nierfalen.

Niet bekend: Bloed en lymfestelsel: atypisch hemolytisch-uremisch syndroom.

Van de overgevoeligheidsreacties trad hypotensie op bij 42,2%, urticaria bij 7% en bronchospasme bij 1%; cytokinevrijgavesyndroom werd gemeld bij 32% en ernstige anafylactische reacties bij 3,5%. Pijn treedt meestal op tijdens de eerste infusie en neemt in de loop van de cycli af. Ongeveer 10% van de gevallen van capillairlekkagesyndroom was ernstig (graad 3–4), en deze werden in de loop van de cycli minder frequent. Oogproblemen (verminderde accommodatie die met een bril te corrigeren is, mydriasis 2%, periorbitaal of ooglidoedeem 3%, wazig zien 3%, fotofobie 3%) waren meestal omkeerbaar na stopzetting van de behandeling, maar er werden ook oftalmoplegie (2%) en optische atrofie gemeld. Motorische en sensorische perifere neuropathie trad op bij 9% van de patiënten, meestal graad 1–2 en herstellend. Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (0,7%) en epileptische aanvallen (1,7%) werden gemeld. De combinatie van Qarziba met IL-2 verhoogt het risico, met name op koorts (94% versus 80% zonder IL-2), capillairlekkagesyndroom (45% versus 20%), pijn (70% versus 62%), hypotensie (44% versus 27%) en perifere neuropathie (9% versus 5%).

Er zijn geen interactiestudies uitgevoerd. Hogere TNF-α- en IL-6-spiegels zouden de CYP-activiteit indirect kunnen verminderen, dus interacties met andere geneesmiddelen kunnen niet worden uitgesloten.

• Corticosteroïden: gelijktijdige behandeling wordt niet aanbevolen vanaf 2 weken vóór de eerste cyclus tot 1 week na de laatste cyclus, vanwege hun immunosuppressieve werking, behalve bij levensbedreigende aandoeningen.
• Vaccinaties: moeten worden vermeden tijdens de behandeling en tot 10 weken na de laatste cyclus, vanwege immuunstimulatie door dinutuximab bèta en een mogelijk risico op zeldzame neurologische toxiciteit.
• Intraveneuze immunoglobulinen: gelijktijdig gebruik wordt niet aanbevolen, omdat ze de antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit kunnen verstoren waarvan dinutuximab bèta afhankelijk is.
• Interleukine-2: gebruikt met Qarziba bij recidiverende of refractaire ziekte, verhoogt het de kans op bijwerkingen (zie ‘Bijwerkingen’).

Qarziba is beperkt tot ziekenhuisgebruik en moet worden gegeven onder toezicht van een arts met ervaring in oncologische therapieën. Het moet worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg die is voorbereid op het behandelen van ernstige allergische reacties, waaronder anafylaxie, in een omgeving waar volledige reanimatievoorzieningen onmiddellijk beschikbaar zijn. Het wordt gegeven als intraveneuze infusie via een perifere of centrale lijn; andere intraveneuze geneesmiddelen worden via een aparte infusielijn gegeven. Premedicatie moet altijd worden overwogen vóór elke infusie (zie ‘Bijzondere voorzorgsmaatregelen’). Voor verdunning, zie rubriek 6.6 van de SmPC.

Aanbevolen dosis

• De behandeling bestaat uit 5 opeenvolgende cycli van elk 35 dagen. De dosis is gebaseerd op het lichaamsoppervlak, tot een totaal van 100 mg/m² per cyclus.
• Continue infusie: 10 mg/m² per dag gedurende de eerste 10 dagen van elke cyclus (240 uur in totaal), met 2 ml per uur (48 ml per dag) met behulp van een infusiepomp.
• Dagelijkse infusies: 20 mg/m² gedurende 8 uur op elk van de eerste 5 dagen van elke cyclus, met ongeveer 13 ml per uur.
• Met IL-2: subcutane injecties van 6×10⁶ IE/m² per dag gedurende twee perioden van 5 opeenvolgende dagen, in totaal 60×10⁶ IE/m² per cyclus. De eerste periode van 5 dagen begint 7 dagen vóór de eerste infusie van dinutuximab bèta en de tweede begint samen met de infusie (dag 1 tot 5 van elke cyclus).

Vóór elke cyclus

Het volgende wordt gecontroleerd en de behandeling wordt uitgesteld totdat aan deze voorwaarden is voldaan: pulsoximetrie boven 94% bij kamerlucht; absoluut aantal neutrofielen van ten minste 500/µl, bloedplaatjes van ten minste 20.000/µl en hemoglobine boven 8,0 g/dl; ALAT/ASAT onder 5 maal de bovengrens van normaal; en creatinineklaring of glomerulaire filtratiesnelheid boven 60 ml/min/1,73 m².

Dosisaanpassingen

• Afhankelijk van de beoordeling van de ernst door de arts kan de dosis met 50% worden verlaagd of de infusie tijdelijk worden onderbroken. De infusieduur wordt dan verlengd of, als de patiënt het verdraagt, wordt de snelheid verhoogd tot 3 ml per uur (continue infusie), zodat toch de volledige dosis wordt gegeven.
• Volgens de tabel in de SmPC wordt bij reacties van graad 1–2 de infusiesnelheid verlaagd tot 50% en teruggebracht naar de oorspronkelijke snelheid zodra de reactie is verdwenen. Bij reacties van graad 3 of hoger wordt de infusie onderbroken met ondersteunende maatregelen, hervat met 50% van de snelheid wanneer de reactie verdwijnt of verbetert tot graad 1–2, en vervolgens teruggebracht naar de oorspronkelijke snelheid. Als een reactie terugkeert, wordt de infusie gestaakt en de volgende dag hervat als de reactie is verdwenen.
• De tabel geeft ook specifieke instructies voor overgevoeligheidsreacties, verwijde pupillen met een trage lichtreflex (met of zonder fotofobie), capillairlekkagesyndroom en centrale neurotoxiciteit, die moeten worden gevolgd.
• Definitieve stopzetting is vereist bij: anafylaxie van graad 3 of 4; langdurige motorische perifere neuropathie van graad 2; perifere neuropathie van graad 3; visustoxiciteit van het oog van graad 3; hyponatriëmie van graad 4 (onder 120 mEq/l) ondanks adequaat vochtbeleid; terugkerend capillairlekkagesyndroom of capillairlekkagesyndroom van graad 4 (waarvoor beademingsondersteuning nodig is); ernstige centrale neurotoxiciteit (graad 3 of 4 met aanzienlijk langdurig neurologisch deficit zonder aantoonbare oorzaak, terugkerende neurotoxiciteit van graad 1–3, of blijvend neurologisch deficit); en elke graad van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom of myelitis transversa.

Speciale populaties

• Nier- en leverfunctiestoornis: er zijn geen gegevens.
• Kinderen: de veiligheid en werkzaamheid van Qarziba bij kinderen jonger dan 12 maanden zijn niet vastgesteld en er zijn geen gegevens beschikbaar.

Traceerbaarheid

Om de traceerbaarheid van biologische geneesmiddelen te verbeteren, moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product duidelijk worden vastgelegd.

Pijnbestrijding

Neuropathische pijn treedt meestal aan het begin van de behandeling op, en vóór elke infusie is premedicatie met analgetica, waaronder intraveneuze opioïden, vereist. De SmPC beveelt een drievoudige therapie aan met niet-opioïde analgetica (volgens de WHO-richtlijnen), gabapentine en opioïden; de individuele dosis kan sterk variëren.

• Niet-opioïde analgetica, bijvoorbeeld paracetamol of ibuprofen, worden gedurende de hele behandeling gebruikt.
• Gabapentine: begin met 10 mg/kg/dag, 3 dagen vóór de infusie van dinutuximab bèta. Verhoog de volgende dag tot 2×10 mg/kg/dag oraal en de dag vóór aanvang van de infusie en daarna tot 3×10 mg/kg/dag oraal. De maximale enkelvoudige dosis is 300 mg. Het schema wordt aangehouden zolang de patiënt het nodig heeft. Orale gabapentine wordt afgebouwd nadat intraveneuze morfine is afgebouwd, en uiterlijk nadat de infusies zijn gestopt.
• Opioïden zijn de standaard, en de eerste infusiedag en de eerste cyclus vereisen meestal een hogere dosis dan latere. Vóór een continue intraveneuze morfine-infusie wordt een morfinebolus van 0,02 tot 0,05 mg/kg/uur gestart 2 uur vóór de infusie van dinutuximab bèta; de snelheid is daarna 0,03 mg/kg/uur naast de infusie. Bij dagelijkse infusies wordt morfine voortgezet met een lagere snelheid (bijvoorbeeld 0,01 mg/kg/uur) gedurende 4 uur nadat de infusie is beëindigd. Bij continue infusie kan morfine over 5 dagen worden afgebouwd door de snelheid stapsgewijs te verlagen (bijvoorbeeld tot 0,02, 0,01 en 0,005 mg/kg/uur). Als continue morfine langer dan 5 dagen nodig is, wordt het na de laatste dag van de antilichaaminfusie met 20% per dag verminderd.
• Nadat de intraveneuze morfine is afgebouwd, kan ernstige neuropathische pijn zo nodig worden behandeld met oraal morfinesulfaat (0,2 tot 0,4 mg/kg om de 4 tot 6 uur), en matige neuropathische pijn met oraal tramadol.

Overgevoeligheidsreacties en cytokinevrijgavesyndroom

Ondanks premedicatie kunnen ernstige infusiegerelateerde reacties optreden, waaronder cytokinevrijgavesyndroom, anafylactische reacties en overgevoeligheidsreacties. Een ernstige reactie (waaronder cytokinevrijgavesyndroom) vereist onmiddellijke stopzetting van de behandeling en kan spoedeisende behandeling vereisen. Cytokinevrijgavesyndroom begint vaak binnen minuten tot uren na de eerste infusie, met koorts, lage bloeddruk en urticaria. Anafylaxie kan binnen enkele minuten na de eerste infusie optreden, meestal met bronchospasme en urticaria.

• Premedicatie: een intraveneus antihistaminicum (bijvoorbeeld difenhydramine) ongeveer 20 minuten vóór elke infusie, tijdens de infusie zo nodig om de 4 tot 6 uur herhaald.
• Controle: patiënten worden nauwlettend gecontroleerd op anafylaxie en allergische reacties, met name in de eerste en tweede cyclus.
• Behandeling: een intraveneus antihistaminicum, adrenaline en intraveneus prednisolon moeten direct aan het bed beschikbaar zijn. De aanbevolen behandeling is een intraveneuze prednisolonbolus en intraveneuze adrenalinebolussen om de 3 tot 5 minuten zo nodig. Bij een bronchiale of pulmonale reactie wordt geïnhaleerde adrenaline aanbevolen, om de 2 uur herhaald naargelang de respons.

Capillairlekkagesyndroom

Capillairlekkagesyndroom is een verlies van vasculaire tonus met lekkage van plasma-eiwitten en vocht naar de extravasculaire ruimte. Het ontwikkelt zich meestal binnen enkele uren na aanvang van de behandeling, met symptomen zoals hypotensie en tachycardie die na 2 tot 12 uur optreden. De circulatoire en respiratoire functie moet zorgvuldig worden gecontroleerd.

Oogaandoeningen

Oogaandoeningen kunnen optreden doordat het antilichaam bindt aan cellen van de oogzenuw. Voor een verminderde accommodatie die met een bril wordt gecorrigeerd is geen dosisaanpassing nodig, als dit verdraaglijk is. De behandeling moet worden onderbroken bij visustoxiciteit van graad 3 (subtotaal verlies van het gezichtsvermogen), en rubriek 4.2 van de SmPC noemt visustoxiciteit van graad 3 onder de redenen voor definitieve stopzetting. Elk oogprobleem vereist onmiddellijke verwijzing naar een specialist in de oogheelkunde.

Perifere neuropathie

Motorische of sensorische neuropathie die langer dan 4 dagen duurt moet worden onderzocht, en niet-inflammatoire oorzaken zoals ziekteprogressie, infectie, metabole syndromen en gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen moeten worden uitgesloten. De behandeling wordt definitief gestaakt bij elke objectieve langdurige zwakte die aan het antilichaam kan worden toegeschreven. Bij matige (graad 2) neuropathie wordt de behandeling onderbroken en kan deze worden hervat zodra de neurologische symptomen zijn verdwenen.

Centrale neurotoxiciteit

Als centrale neurotoxiciteit optreedt, wordt de infusie onmiddellijk onderbroken en wordt de patiënt symptomatisch behandeld, na uitsluiting van andere factoren zoals een actieve infectie, uitzaaiing van het neuroblastoom naar het centrale zenuwstelsel en neurotoxische gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen. De criteria voor definitieve stopzetting staan onder ‘Dosisaanpassingen’.

Infecties en bloedwaarden

Patiënten zijn na eerdere therapie waarschijnlijk immuungecompromitteerd en hebben meestal een centraal veneuze katheter, waardoor ze risico lopen op een systemische infectie. Er mag geen aanwijzing voor een systemische infectie zijn, en elke infectie moet onder controle zijn, voordat de behandeling begint. Erytropenie, trombocytopenie en neutropenie zijn gemeld; hematologische toxiciteit van graad 4 die vóór het begin van de volgende cyclus verbetert tot ten minste graad 2 of tot de uitgangswaarde, vereist geen dosisaanpassing. Leverfunctie en elektrolyten moeten regelmatig worden gecontroleerd.

Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom

Atypisch hemolytisch-uremisch syndroom is gemeld, in sommige gevallen met fatale afloop. Op tekenen en symptomen moet worden gelet. Als het wordt vastgesteld, is snelle behandeling nodig en moet dinutuximab bèta definitief worden gestaakt.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: er zijn geen gegevens bij zwangere vrouwen en geen dierstudies naar teratogeniteit of embryotoxiciteit. GD2 komt tot expressie in neuronaal weefsel, met name tijdens de embryofoetale ontwikkeling, en het antilichaam kan de placenta passeren, dus Qarziba kan foetale schade veroorzaken. Het mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.
• Anticonceptie: Qarziba mag niet worden gebruikt bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken, en anticonceptie wordt aanbevolen tot 6 maanden nadat de behandeling is gestopt.
• Borstvoeding: er zijn geen gegevens, en het is niet bekend of dinutuximab bèta in de moedermelk terechtkomt. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na de laatste dosis.
• Vruchtbaarheid: de effecten bij mensen zijn onbekend. Er zijn geen specifieke vruchtbaarheidsstudies uitgevoerd, maar toxiciteitsstudies bij cavia’s en cynomolgusapen toonden geen nadelige effecten op de voortplantingsorganen.

Effect op de rijvaardigheid

Dinutuximab bèta heeft een grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten mogen tijdens de behandeling niet rijden of machines bedienen.

Bewaren in een koelkast bij 2–8 °C, met de injectieflacon in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Qarziba is een koudeketenproduct: de temperatuur van 2–8 °C wordt gehandhaafd vanaf de levering tot de injectieflacon wordt voorbereid voor infusie. Het wordt geleverd als een heldere injectieflacon van 6 ml van type I-glas met een halobutylrubberen stop en een aluminium flip-offdop, met een minimaal extraheerbaar volume van 4,5 ml; elke doos bevat één injectieflacon. Voor bewaring na verdunning, zie ‘Houdbaarheid’.

Ongeopende injectieflacon: 4 jaar. Verdunde oplossing: chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond tot 48 uur bij 25 °C (spuit van 50 ml) en tot 7 dagen bij 37 °C (infusiezak van 250 ml), na cumulatieve bewaring in een koelkast (2–8 °C) gedurende 72 uur. Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, valt de bewaartijd tijdens gebruik onder de verantwoordelijkheid van de gebruiker en zou deze normaal gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2–8 °C, tenzij de verdunning onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden plaatsvond.

Uitsluitend op recept (Rx). Qarziba valt onder beperkt medisch voorschrift en is uitsluitend beperkt tot ziekenhuisgebruik, onder toezicht van een arts met ervaring in oncologische therapieën. Het wordt geleverd aan het ziekenhuis dat het toedient, in de koudeketen bij 2–8 °C.