Dexrazoxano

O dexrazoxano é um derivado cíclico do EDTA que entra facilmente nas células. Pertence ao grupo dos agentes desintoxicantes para tratamentos antineoplásicos. Na UE está autorizado para duas utilizações diferentes: o Savene trata a extravasão de antraciclinas e o Cardioxane previne a cardiotoxicidade cumulativa das antraciclinas. O RCM do Savene refere que são descritas na literatura duas propriedades farmacodinâmicas do dexrazoxano, a prevenção da cardiotoxicidade das antraciclinas e uma ação antineoplásica.

Mecanismo de ação

• Quelação de metais: o dexrazoxano é um pró-fármaco que é hidrolisado no interior das células. De acordo com o RCM do Savene, passa por dois intermediários com um anel aberto até uma forma com dois anéis abertos (ADR-925), um potente quelante do ferro e de catiões divalentes como o cálcio. O RCM do Cardioxane descreve a hidrólise nas células cardíacas até ao produto de anel aberto ICRF-198 e refere que tanto o dexrazoxano (ICRF-187) como o ICRF-198 podem quelar iões metálicos.
• Cardioproteção (Cardioxane): o mecanismo exato não está totalmente esclarecido. A cardiotoxicidade dependente da dose das antraciclinas é atribuída ao stress oxidativo causado por radicais livres gerados por reações dependentes do ferro, induzidas pelas antraciclinas, no músculo cardíaco relativamente desprotegido. Pensa-se que, ao captar iões metálicos, o dexrazoxano e o seu produto de anel aberto impedem o ciclo redox do complexo ferro(III)-antraciclina e a formação de radicais reativos.
• Inibição da topoisomerase II: o segundo mecanismo principal referido no RCM do Savene; o RCM do Cardioxane descreve igualmente o dexrazoxano como um agente citotóxico com atividade inibidora da topoisomerase II.
• Extravasão (Savene): não se sabe em que medida a quelação do ferro e a inibição da topoisomerase II contribuem cada uma para prevenir a destruição tecidular após a extravasão de antraciclinas. A propriedade quelante explica provavelmente também o aumento da excreção urinária de ferro e zinco e a diminuição do cálcio sérico observados em alguns estudos. Dois estudos abertos, de braço único, multicêntricos (TT01 e TT02) avaliaram se o Savene, iniciado nas primeiras 6 horas e repetido às 24 e 48 horas, poderia prevenir a lesão tecidular e assim evitar a excisão cirúrgica; apenas estavam disponíveis dados históricos de comparação, com taxas de cirurgia de 35–50%.
• Evidência clínica de cardioproteção (Cardioxane): o benefício parece aumentar com a dose cumulativa de antraciclinas, e o dexrazoxano não protege contra as toxicidades não cardíacas das antraciclinas. Em dois estudos que utilizaram uma razão de dexrazoxano para doxorrubicina de 20:1, a mortalidade foi superior com dexrazoxano mais quimioterapia do que com quimioterapia isolada ou placebo; a razão foi depois reduzida para 10:1, sem que tenha sido notificada uma diferença significativa na sobrevivência.

Farmacocinética

• Administração: ambos os produtos são administrados apenas por via intravenosa.
• Distribuição: no caso do Savene, a cinética segue um modelo aberto de dois compartimentos, independente do esquema e da dose, com um volume de distribuição aparente de 0,13–1,3 l/kg (mediana 0,49 l/kg), distribuição tecidular rápida (níveis mais elevados no fígado e nos rins) e cerca de 2% de ligação às proteínas. No caso do Cardioxane, uma perfusão de 12–15 minutos de 1000 mg/m² dá uma concentração máxima de cerca de 80 µg/ml (AUC 130 ± 27 mg·h/l); o volume de distribuição aparente é de 44,0 ± 3,9 l, o que sugere distribuição principalmente na água corporal total; a ligação às proteínas é de cerca de 2%; e não passa para o líquido cefalorraquidiano uma quantidade clinicamente significativa.
• Metabolismo: hidrólise para as formas de anel aberto descritas acima. O RCM do Cardioxane refere como enzima envolvida a di-hidropirimidina amidohidrolase no fígado e no rim. O RCM do Savene refere uma elevada estabilidade em microssomas humanos, pelo que é improvável um metabolismo importante através do citocromo P450.
• Eliminação: o Savene apresenta eliminação bifásica com uma semivida terminal de 1,9–9,1 horas (mediana 2,8 horas) e uma recuperação urinária do fármaco inalterado de 34–60%; a depuração é independente da dose. No caso do Cardioxane, a semivida é de 2,2 ± 0,42 horas, a depuração corporal total em adultos é de cerca de 14,4 ± 2,8 l/h, e cerca de 40% da dose é excretada inalterada na urina.
• Populações especiais: na compromissão renal moderada a grave (depuração da creatinina inferior a 50 ml/min), a exposição é o dobro da de indivíduos com depuração superior a 80 ml/min, e a modelização no RCM do Cardioxane sugere que reduzir a dose para metade quando a depuração é inferior a 40 ml/min dá uma exposição equivalente. O RCM do Savene dispõe de dados insuficientes sobre idade, sexo, raça e peso, com uma variabilidade entre doentes de cerca de 30%. O RCM do Cardioxane refere dados pediátricos muito limitados (depuração normalizada para a superfície corporal sem diferença significativa em relação aos adultos), nenhum estudo em pessoas com mais de 65 anos (a depuração pode estar reduzida nos doentes idosos e nos que têm depuração da creatinina baixa) e nenhum estudo na compromissão hepática.

• Savene, extravasão de antraciclinas: indicado em adultos para o tratamento da extravasão de antraciclinas.
• Cardioxane, prevenção da cardiotoxicidade das antraciclinas: indicado em adultos para a prevenção da cardiotoxicidade crónica cumulativa causada pela utilização de antraciclinas em doentes com cancro da mama avançado e/ou metastático que receberam anteriormente uma dose cumulativa de 300 mg/m² de doxorrubicina ou de 540 mg/m² de epirrubicina, quando é necessário mais tratamento com antraciclinas.

Savene

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• Mulheres com potencial para engravidar que não utilizem medidas contracetivas.
• Amamentação.
• Vacinação concomitante com a vacina contra a febre amarela.

Cardioxane

• Hipersensibilidade ao dexrazoxano.
• Crianças e adolescentes dos 0 aos 18 anos nos quais se prevê uma dose cumulativa inferior a 300 mg/m² de doxorrubicina, ou a dose cumulativa equivalente de outra antraciclina.
• Amamentação.
• Vacinação concomitante com a vacina contra a febre amarela.

Savene

O RCM baseia-se em relatos publicados que abrangem mais de 1000 doentes, os quais mostram um padrão uniforme de reações dependentes da dose, e em dois estudos clínicos (TT01 e TT02, 80 doentes) em que o Savene foi administrado a doentes com extravasão que já estavam a receber ciclos de quimioterapia. As reações mais comuns são náuseas e vómitos, supressão da medula óssea (neutropenia, trombocitopenia), reações no local de injeção, diarreia, estomatite e aumento das transaminases hepáticas (ALT/AST); todas foram rapidamente reversíveis. No TT01 e no TT02, as náuseas e os vómitos ocorreram em cerca de um terço dos doentes, a neutropenia e a trombocitopenia em cerca de metade, e o aumento das enzimas hepáticas com menos frequência.

Muito frequentes (≥1/10): infeção pós-operatória, náuseas, dor no local de injeção.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeção, infeção neutropénica, diminuição do apetite, tonturas, perda sensorial, síncope, tremor, flebite, tromboflebite superficial, trombose venosa de um membro, dispneia, pneumonia, vómitos, diarreia, estomatite, boca seca, alopecia, prurido, mialgia, hemorragia vaginal, pirexia, fadiga, edema periférico, sonolência, reações no local de injeção (flebite, eritema, induração, tumefação), diminuição de peso, complicação da ferida.

Desconhecido: reações anafiláticas, hipersensibilidade.

No TT01 e no TT02, as alterações laboratoriais de grau 3–4 incluíram neutrófilos (46,2%), leucócitos (45,0%), plaquetas (21,3%) e hemoglobina (2,5%). A toxicidade hematológica é reversível, com um nadir por volta dos dias 11 e 12, e soma-se à da quimioterapia.

Cardioxane

O Cardioxane é administrado juntamente com quimioterapia com antraciclinas, pelo que a contribuição relativa de cada um para as reações pode não ser clara. As reações mais comuns são hematológicas e gastrointestinais, principalmente anemia, leucopenia, náuseas, vómitos e estomatite, juntamente com astenia e alopecia. Os efeitos mielossupressores podem somar-se aos da quimioterapia. A tabela do RCM combina as reações de ensaios clínicos e da pós-comercialização; as notificações espontâneas da pós-comercialização não identificadas anteriormente nos ensaios são listadas como «desconhecido». Os dados dos ensaios provêm de 375 doentes que receberam quimioterapia mais Cardioxane (76% tratados por cancro da mama, 24% por vários cancros avançados) e de 157 doentes que receberam apenas quimioterapia.

Muito frequentes (≥1/10): anemia, leucopenia, náuseas, vómitos, estomatite, alopecia, astenia.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febril, granulocitopenia, aplasia medular febril, diminuição da contagem de leucócitos, anorexia, parestesia, tonturas, cefaleia, neuropatia periférica, diminuição da fração de ejeção, taquicardia, flebite, dispneia, tosse, faringite, infeções do trato respiratório, diarreia, obstipação, dor abdominal, dispepsia, aumento das transaminases, afeção das unhas, eritema, inflamação das mucosas, pirexia, fadiga, mal-estar, reações no local de injeção (incluindo dor, tumefação, sensação de queimadura, eritema, prurido, trombose), edema.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): infeção, sépsis, leucemia mieloide aguda, aumento da contagem de eosinófilos, neutrófilos, plaquetas e leucócitos, diminuição da contagem de linfócitos e monócitos, síncope, vertigens, infeção do ouvido, trombose venosa, linfedema, gengivite, candidíase oral, celulite, sede.

Desconhecido: reação anafilática, hipersensibilidade, embolia, embolia pulmonar.

Foi notificada leucemia mieloide aguda de forma pouco frequente, após a comercialização, em adultos com cancro da mama. Em crianças, foram notificadas segundas neoplasias malignas primárias (incluindo leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásica) tanto nos grupos de dexrazoxano como nos grupos de controlo, numericamente mais vezes com dexrazoxano, mas sem diferença estatística. A doses próximas da dose máxima tolerada, estudadas quando o dexrazoxano era utilizado como agente citotóxico, as reações incluíram neutropenia, trombocitopenia, náuseas, vómitos e aumento dos parâmetros hepáticos.

Ambos os RCM apresentam as mesmas advertências sobre vacinas, fenitoína e imunossupressores; os restantes pontos provêm cada um de um único RCM.

• Vacina contra a febre amarela: contraindicada com qualquer um dos produtos, devido ao risco de doença vacinal generalizada fatal.
• Outras vacinas vivas atenuadas: não recomendadas, devido ao risco de doença sistémica, possivelmente fatal, que é mais elevado em doentes já imunodeprimidos pela doença subjacente (e, no RCM do Savene, pela quimioterapia concomitante). Deve ser utilizada uma vacina inativada quando existir (poliomielite).
• Fenitoína: os agentes citotóxicos podem reduzir a absorção da fenitoína e agravar as convulsões, pelo que o dexrazoxano não é recomendado com fenitoína.
• Ciclosporina e tacrolímus: a avaliar cuidadosamente, devido a imunossupressão excessiva com risco de doença linfoproliferativa.
• Antraciclinas: a doxorrubicina (50–60 mg/m²) e a epirrubicina (60–100 mg/m²) não alteraram significativamente a farmacocinética do dexrazoxano, e o dexrazoxano não alterou a farmacocinética da doxorrubicina. Existe evidência limitada de que a depuração da epirrubicina possa aumentar quando o dexrazoxano é administrado primeiro, com doses elevadas de epirrubicina (120–135 mg/m²).
• Toxicidade hematológica: o dexrazoxano pode somar-se à toxicidade do ciclo de quimioterapia durante o qual ocorreu o acidente (Savene) ou da quimioterapia ou radioterapia (Cardioxane), pelo que os parâmetros hematológicos requerem monitorização cuidadosa, e monitorização rigorosa durante os dois primeiros ciclos com Cardioxane.
• Apenas Savene: o dimetilsulfóxido (DMSO) não deve ser utilizado em doentes a receber dexrazoxano para extravasão. Os doentes medicados com anticoagulantes, que são frequentemente utilizados devido ao aumento do risco trombótico na doença maligna, devem ser monitorizados com mais frequência, uma vez que os agentes citotóxicos podem interagir com os anticoagulantes orais. O dexrazoxano não inibiu CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nem CYP3A4.
• Apenas Cardioxane: é excretado inalterado pelos rins e metabolizado pela di-hidropirimidina amidohidrolase. Não deve ser misturado com qualquer outro medicamento durante a perfusão. Os estudos de interação foram realizados apenas em adultos.

O Savene tem de ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. Ambos os produtos são administrados em perfusões intravenosas após reconstituição e diluição (ver secção 6.6 de cada RCM).

Savene: dose recomendada

O tratamento é administrado uma vez por dia durante 3 dias consecutivos:

• Dia 1: 1000 mg/m²
• Dia 2: 1000 mg/m²
• Dia 3: 500 mg/m²

A primeira perfusão deve começar o mais rapidamente possível, nas primeiras 6 horas após o acidente. As perfusões do dia 2 e do dia 3 começam à mesma hora (±3 horas) que a do dia 1. Para uma superfície corporal superior a 2 m², uma dose única não deve exceder 2000 mg.

Savene: modo de administração

• O pó é reconstituído com os 25 ml de solvente de Savene fornecidos, obtendo-se 20 mg/ml, e depois diluído.
• Cada dose é perfundida durante 1–2 horas numa veia de grande calibre de um membro ou zona diferente daquela afetada pela extravasão.
• Os procedimentos de arrefecimento, como as bolsas de gelo, devem ser retirados da zona afetada pelo menos 15 minutos antes da perfusão, para que o fluxo sanguíneo seja suficiente.

Savene: populações especiais

• Compromisso renal: no compromisso moderado a grave (depuração da creatinina inferior a 40 ml/min), a dose de Savene é reduzida em 50%.
• Compromisso hepático: não estudado, e a utilização não é recomendada.
• Idosos: a segurança e a eficácia não foram avaliadas, e a utilização não é recomendada.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não foram estabelecidas e não existem dados disponíveis.

Cardioxane: dose recomendada

• O Cardioxane é administrado em perfusão intravenosa curta de 15 minutos, começando cerca de 30 minutos antes da antraciclina.
• A dose é 10 vezes a dose equivalente de doxorrubicina ou 10 vezes a dose equivalente de epirrubicina: 500 mg/m² com o esquema habitual de doxorrubicina de 50 mg/m², ou 600 mg/m² com o esquema habitual de epirrubicina de 60 mg/m².
• Preparação: cada frasco para injetáveis é dissolvido em 25 ml de água para preparações injetáveis, e a solução é diluída antes da perfusão, para evitar o risco de tromboflebite no local de injeção, com solução de lactato de Ringer ou solução de lactato de sódio 0,16 M (25 a 100 ml por frasco para injetáveis; volumes maiores aumentam o pH). O Cardioxane é de utilização única.

Cardioxane: populações especiais

• Compromisso renal: no compromisso moderado a grave (depuração da creatinina inferior a 40 ml/min), a dose de dexrazoxano é reduzida em 50%.
• Compromisso hepático: a razão das doses é mantida, pelo que, se a dose de antraciclina for reduzida, a dose de dexrazoxano é reduzida em conformidade.
• Idosos: o RCM não indica ajuste de dose específico; recomenda-se precaução (ver Advertências e precauções especiais).
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia dos 0 aos 18 anos não foram estabelecidas, e o Cardioxane está contraindicado em crianças nas quais se prevê uma dose cumulativa de doxorrubicina inferior a 300 mg/m² (ou o equivalente de outra antraciclina).

Savene: seguimento local e outros vesicantes

Deve ser feito regularmente um exame local após o tratamento até a extravasão estar resolvida. Se outro vesicante, como a vincristina, a mitomicina ou a vinorrelbina, puder ter extravasado pelo mesmo acesso intravenoso, o Savene não seria eficaz contra os seus efeitos.

Savene: toxicidade hematológica, função hepática e renal

O Savene tem um potencial citotóxico próprio, com toxicidade hematológica reversível e um nadir nos dias 11 e 12, que se soma à da quimioterapia com antraciclinas, pelo que os hemogramas devem ser monitorizados regularmente. Pode ocorrer disfunção hepática (aumento das transaminases e da bilirrubina), especialmente após doses superiores a 1000 mg/m², e recomendam-se testes de função hepática de rotina antes de cada administração em doentes com alterações conhecidas da função hepática. Como a disfunção renal atrasa a eliminação do dexrazoxano, os doentes com a função renal comprometida devem ser monitorizados quanto a sinais de toxicidade hematológica.

Cardioxane: mielossupressão

Os efeitos mielossupressores do Cardioxane podem somar-se aos da quimioterapia, e as contagens celulares no nadir podem ser mais baixas nos doentes tratados, pelo que é necessária monitorização hematológica. A leucopenia e a trombocitopenia geralmente resolvem-se rapidamente após a suspensão do tratamento. Com doses mais elevadas de quimioterapia (superiores a 1000 mg/m²), a mielossupressão pode aumentar significativamente.

Cardioxane: segundas neoplasias malignas primárias e eficácia da quimioterapia

O dexrazoxano é um agente citotóxico com atividade inibidora da topoisomerase II, e a sua associação com quimioterapia pode aumentar o risco de segundas neoplasias malignas primárias, embora os doentes com cancro tenham um risco mais elevado independentemente do tratamento. Como o dexrazoxano e a doxorrubicina são ambos inibidores da topoisomerase, foi sugerido que o dexrazoxano poderia interferir com a eficácia antitumoral das antraciclinas. A maioria dos estudos em adultos não encontrou diferença significativa na taxa de resposta ou na sobrevivência global. Um estudo no cancro da mama avançado notificou uma taxa de resposta tumoral significativamente mais baixa com doxorrubicina mais dexrazoxano do que com doxorrubicina mais placebo (a taxa de resposta com placebo foi elevada, de 60,5%), sem diferença significativa no tempo até à progressão ou na sobrevivência global. Nenhum estudo pediátrico notificou uma diferença nos resultados oncológicos (sobrevivência livre de eventos).

Cardioxane: coração, fígado, rim e tromboembolismo

A monitorização cardíaca padrão do tratamento com doxorrubicina ou epirrubicina tem de ser mantida. Não existem dados que apoiem a utilização do dexrazoxano em doentes que tenham tido um enfarte do miocárdio nos últimos 12 meses ou que tenham insuficiência cardíaca preexistente (incluindo insuficiência cardíaca clínica secundária ao tratamento com antraciclinas), angina de peito não controlada ou doença valvular cardíaca sintomática. Como foi ocasionalmente observada disfunção hepática, recomendam-se testes de função hepática antes e durante o tratamento em doentes com alterações conhecidas da função hepática. A depuração do dexrazoxano e dos seus metabolitos ativos pode diminuir em doentes com depuração da creatinina reduzida. A associação do dexrazoxano com quimioterapia pode aumentar o risco de tromboembolismo.

Cardioxane: doentes idosos

Não existem ensaios clínicos que comparem a eficácia ou a segurança em doentes mais velhos e mais novos. Geralmente é necessária precaução devido à maior utilização de outros medicamentos, às doenças concomitantes mais frequentes e à possível redução da função hepática, renal ou cardíaca.

Reações anafiláticas

Com ambos os produtos, foram observadas reações anafiláticas, incluindo angioedema, reações cutâneas, broncospasmo, problemas respiratórios, hipotensão e perda de consciência, em doentes tratados com dexrazoxano e antraciclinas. Qualquer alergia prévia ao dexrazoxano tem de ser cuidadosamente considerada antes da sua administração.

Contraceção, gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: dado que o dexrazoxano é mutagénico e é utilizado com antraciclinas citotóxicas, mutagénicas e embriotóxicas, o RCM do Savene aconselha os homens e as mulheres com potencial para engravidar sexualmente ativos a não conceberem um filho nem engravidarem e a utilizarem contraceção eficaz durante o tratamento e até 6 meses depois; as mulheres têm de informar imediatamente o médico se engravidarem. O RCM do Cardioxane exige igualmente contraceção eficaz em homens e mulheres sexualmente ativos durante o tratamento e durante pelo menos 6 meses após o seu fim.
• Gravidez: não existem dados adequados. O Savene pode causar dano fetal e demonstrou toxicidade reprodutiva em animais, pelo que não deve ser administrado a mulheres grávidas, a menos que seja claramente necessário. O Cardioxane demonstrou efeitos embriotóxicos e teratogénicos em animais, o risco para o ser humano é desconhecido, e não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário.
• Amamentação: desconhece-se se o dexrazoxano ou os seus metabolitos passam para o leite humano. A amamentação está contraindicada durante o tratamento com qualquer um dos produtos, devido ao potencial de reações graves no lactente.
• Fertilidade: dados limitados em animais mostram alterações testiculares após administração repetida (em ratos e coelhos para o Savene; em ratos e cães para o Cardioxane). O efeito do Cardioxane na fertilidade humana não foi estudado.

Potássio e sódio no solvente de Savene

O solvente de Savene contém 98 mg de potássio por frasco de 500 ml. Os doentes com função renal reduzida ou em dieta controlada em potássio devem ter isto em consideração, e o potássio plasmático tem de ser monitorizado de perto em doentes em risco de hipercaliemia. O solvente contém também 1,61 g de sódio por frasco de 500 ml, equivalente a 81% da ingestão diária máxima recomendada pela OMS de 2 g de sódio para um adulto. O pó de Cardioxane não contém excipientes.

Efeito sobre a condução

O Savene tem uma influência reduzida sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas; foram notificadas tonturas, sonolência e síncope em alguns doentes nos estudos do Savene. O Cardioxane tem uma influência moderada, e os doentes devem ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas se se sentirem cansados durante o tratamento.

Savene: conservar abaixo de 25 °C e manter os frascos para injetáveis e os frascos na embalagem exterior para proteger da luz. É fornecido como um kit de emergência com 10 frascos para injetáveis de pó (frascos para injetáveis de vidro âmbar de 36 ml) e 3 frascos de 500 ml de solvente, com 3 suportes para frascos.

Cardioxane: não conservar acima de 25 °C e manter na embalagem original para proteger da luz. É fornecido em frascos para injetáveis de vidro âmbar de tipo I com 500 mg de pó, numa embalagem de cartão, em embalagens de 1 e 4 frascos para injetáveis (podem não estar comercializadas todas as apresentações).

Nenhum dos produtos necessita de refrigeração antes da utilização. Para a conservação após reconstituição e diluição, ver Prazo de validade.

Savene (pó e solvente): 3 anos. Após reconstituição e diluição, foi demonstrada estabilidade química e física em utilização durante 4 horas a 2–8 °C. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem exceder 4 horas a 2–8 °C.

Cardioxane: 3 anos antes de aberto. Após reconstituição e posterior diluição, a estabilidade química e física em utilização é de 4 horas a 25 °C. Do ponto de vista microbiológico, deve ser utilizado imediatamente; caso contrário, o utilizador é responsável pelos tempos de conservação, que não devem exceder 4 horas a 2–8 °C (frigorífico), ao abrigo da luz.

Apenas mediante receita médica (Rx).

O Savene está sujeito a receita médica restrita e tem de ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de medicamentos anticancerígenos. É fornecido como um kit de emergência ao hospital ou à clínica que o administra, e a primeira perfusão tem de começar nas 6 horas seguintes ao acidente.

O Cardioxane é um produto autorizado a nível nacional, administrado com quimioterapia com antraciclinas, em perfusão intravenosa curta (de 15 minutos) cerca de 30 minutos antes de cada dose de antraciclina, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que administra a quimioterapia. O seu RCM indica aos prescritores que sigam as orientações nacionais ou reconhecidas sobre o manuseamento de agentes citotóxicos, e refere que a reconstituição só deve ser realizada por pessoal formado numa área designada para citotóxicos e que as mulheres grávidas não devem manusear a preparação.