Dexrazoxano

Il dexrazoxano è un derivato ciclico dell’EDTA che entra facilmente nelle cellule. Appartiene al gruppo degli agenti detossificanti per i trattamenti antineoplastici. Nell’UE è autorizzato per due usi diversi: Savene tratta lo stravaso di antracicline e Cardioxane previene la cardiotossicità cumulativa delle antracicline. Il RCP di Savene osserva che in letteratura sono descritte due proprietà farmacodinamiche del dexrazoxano, la prevenzione della cardiotossicità delle antracicline e un’azione antineoplastica.

Meccanismo d’azione

• Chelazione dei metalli: il dexrazoxano è un profarmaco che viene idrolizzato all’interno delle cellule. Secondo il RCP di Savene, attraverso due intermedi con un anello aperto raggiunge una forma con due anelli aperti (ADR-925), un potente chelante del ferro e dei cationi bivalenti come il calcio. Il RCP di Cardioxane descrive l’idrolisi nelle cellule cardiache fino al prodotto ad anello aperto ICRF-198 e afferma che sia il dexrazoxano (ICRF-187) sia l’ICRF-198 possono chelare gli ioni metallici.
• Cardioprotezione (Cardioxane): il meccanismo esatto non è del tutto chiarito. La cardiotossicità dose-dipendente delle antracicline è attribuita allo stress ossidativo dovuto ai radicali liberi generati da reazioni ferro-dipendenti indotte dalle antracicline nel muscolo cardiaco, relativamente poco protetto. Si ritiene che, catturando gli ioni metallici, il dexrazoxano e il suo prodotto ad anello aperto impediscano il ciclo redox del complesso ferro(III)-antraciclina e la formazione di radicali reattivi.
• Inibizione della topoisomerasi II: il secondo meccanismo principale citato nel RCP di Savene; anche il RCP di Cardioxane descrive il dexrazoxano come un agente citotossico con attività inibitoria sulla topoisomerasi II.
• Stravaso (Savene): non è noto in quale misura la chelazione del ferro e l’inibizione della topoisomerasi II contribuiscano ciascuna a prevenire la distruzione tissutale dopo lo stravaso di antracicline. La proprietà chelante spiega probabilmente anche l’aumento dell’escrezione urinaria di ferro e zinco e la riduzione del calcio sierico osservati in alcuni studi. Due studi aperti, a braccio singolo, multicentrici (TT01 e TT02) hanno verificato se Savene, iniziato entro 6 ore e ripetuto dopo 24 e 48 ore, potesse prevenire il danno tissutale e quindi evitare l’asportazione chirurgica; erano disponibili solo dati storici di confronto, con tassi di intervento chirurgico del 35–50%.
• Evidenze cliniche della cardioprotezione (Cardioxane): il beneficio sembra aumentare con la dose cumulativa di antracicline e il dexrazoxano non protegge dalle tossicità non cardiache delle antracicline. In due studi che hanno utilizzato un rapporto dexrazoxano/doxorubicina di 20:1, la mortalità è stata più alta con dexrazoxano più chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia o al placebo; il rapporto è stato quindi ridotto a 10:1, senza che sia stata riportata una differenza significativa di sopravvivenza.

Farmacocinetica

• Somministrazione: entrambi i prodotti sono somministrati solo per via endovenosa.
• Distribuzione: per Savene, la cinetica segue un modello aperto a due compartimenti indipendente dallo schema e dalla dose, con un volume di distribuzione apparente di 0,13–1,3 l/kg (mediana 0,49 l/kg), rapida distribuzione tissutale (livelli più alti nel fegato e nei reni) e un legame con le proteine di circa il 2%. Per Cardioxane, un’infusione di 12–15 minuti di 1.000 mg/m² dà una concentrazione di picco di circa 80 µg/ml (AUC 130 ± 27 mg·h/l); il volume di distribuzione apparente è 44,0 ± 3,9 l, il che suggerisce una distribuzione principalmente nell’acqua corporea totale; il legame con le proteine è di circa il 2%; e nel liquido cerebrospinale non passa una quantità clinicamente significativa.
• Metabolismo: idrolisi nelle forme ad anello aperto descritte sopra. Il RCP di Cardioxane indica come enzima coinvolto la diidropirimidina amidoidrolasi del fegato e del rene. Il RCP di Savene riporta un’elevata stabilità nei microsomi umani, per cui un metabolismo rilevante attraverso il citocromo P450 è improbabile.
• Eliminazione: Savene mostra un’eliminazione bifasica con un’emivita terminale di 1,9–9,1 ore (mediana 2,8 ore) e un recupero urinario del farmaco immodificato del 34–60%; la clearance è indipendente dalla dose. Per Cardioxane l’emivita è di 2,2 ± 0,42 ore, la clearance corporea totale negli adulti è di circa 14,4 ± 2,8 l/h e circa il 40% della dose viene escreto immodificato nelle urine.
• Popolazioni speciali: nella compromissione renale da moderata a severa (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min), l’esposizione è doppia rispetto a quella dei soggetti con clearance superiore a 80 ml/min, e la modellizzazione riportata nel RCP di Cardioxane suggerisce che dimezzare la dose quando la clearance è inferiore a 40 ml/min dia un’esposizione equivalente. Il RCP di Savene dispone di dati insufficienti su età, sesso, razza e peso, con una variabilità tra pazienti di circa il 30%. Il RCP di Cardioxane riporta dati pediatrici molto limitati (clearance normalizzata alla superficie corporea non significativamente diversa da quella degli adulti), nessuno studio nei soggetti di età superiore a 65 anni (la clearance può essere ridotta nei pazienti anziani e in quelli con bassa clearance della creatinina) e nessuno studio nella compromissione epatica.

• Savene, stravaso di antracicline: indicato negli adulti per il trattamento dello stravaso di antracicline.
• Cardioxane, prevenzione della cardiotossicità delle antracicline: indicato negli adulti per la prevenzione della cardiotossicità cronica cumulativa causata dall’uso di antracicline in pazienti con carcinoma mammario avanzato e/o metastatico che hanno ricevuto una dose cumulativa precedente di 300 mg/m² di doxorubicina o di 540 mg/m² di epirubicina, quando è necessario un ulteriore trattamento con antracicline.

Savene

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Donne in età fertile che non utilizzano misure contraccettive.
• Allattamento.
• Vaccinazione concomitante con il vaccino contro la febbre gialla.

Cardioxane

• Ipersensibilità al dexrazoxano.
• Bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni per i quali si prevede una dose cumulativa inferiore a 300 mg/m² di doxorubicina, o la dose cumulativa equivalente di un’altra antraciclina.
• Allattamento.
• Vaccinazione concomitante con il vaccino contro la febbre gialla.

Savene

Il RCP si basa su segnalazioni pubblicate che riguardano più di 1.000 pazienti, le quali mostrano un quadro uniforme di reazioni dose-dipendenti, e su due studi clinici (TT01 e TT02, 80 pazienti) in cui Savene è stato somministrato a pazienti con stravaso che stavano già ricevendo cicli di chemioterapia. Le reazioni più comuni sono nausea e vomito, soppressione del midollo osseo (neutropenia, trombocitopenia), reazioni in sede di iniezione, diarrea, stomatite e aumento delle transaminasi epatiche (ALT/AST); tutte sono state rapidamente reversibili. In TT01 e TT02, nausea e vomito si sono verificati in circa un terzo dei pazienti, neutropenia e trombocitopenia in circa la metà, e l’aumento degli enzimi epatici più raramente.

Molto comuni (≥1/10): infezione post-operatoria, nausea, dolore in sede di iniezione.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezione, infezione neutropenica, appetito ridotto, capogiro, perdita sensoriale, sincope, tremore, flebite, tromboflebite superficiale, trombosi venosa dell’arto, dispnea, polmonite, vomito, diarrea, stomatite, secchezza delle fauci, alopecia, prurito, mialgia, emorragia vaginale, piressia, affaticamento, edema periferico, sonnolenza, reazioni in sede di iniezione (flebite, eritema, indurimento, gonfiore), peso diminuito, complicanza della ferita.

Non nota: reazioni anafilattiche, ipersensibilità.

In TT01 e TT02, le anomalie di laboratorio di grado 3–4 hanno incluso neutrofili (46,2%), globuli bianchi (45,0%), piastrine (21,3%) ed emoglobina (2,5%). La tossicità ematologica è reversibile, con un nadir intorno ai giorni 11 e 12, e si somma a quella della chemioterapia.

Cardioxane

Cardioxane viene somministrato insieme alla chemioterapia con antracicline, per cui il contributo relativo di ciascuno alle reazioni può non essere chiaro. Le reazioni più comuni sono ematologiche e gastrointestinali, principalmente anemia, leucopenia, nausea, vomito e stomatite, insieme ad astenia e alopecia. Gli effetti mielosoppressivi possono sommarsi a quelli della chemioterapia. La tabella del RCP combina le reazioni degli studi clinici e quelle successive alla commercializzazione; le segnalazioni spontanee successive alla commercializzazione non identificate in precedenza negli studi sono elencate come «non nota». I dati degli studi provengono da 375 pazienti che hanno ricevuto chemioterapia più Cardioxane (76% trattati per carcinoma mammario, 24% per vari tumori avanzati) e da 157 pazienti che hanno ricevuto la sola chemioterapia.

Molto comuni (≥1/10): anemia, leucopenia, nausea, vomito, stomatite, alopecia, astenia.

Comuni (≥1/100, <1/10): neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febbrile, granulocitopenia, aplasia midollare febbrile, conta dei globuli bianchi diminuita, anoressia, parestesia, capogiro, cefalea, neuropatia periferica, frazione di eiezione diminuita, tachicardia, flebite, dispnea, tosse, faringite, infezioni delle vie respiratorie, diarrea, stipsi, dolore addominale, dispepsia, transaminasi aumentate, disturbo dell’unghia, eritema, infiammazione della mucosa, piressia, affaticamento, malessere, reazioni in sede di iniezione (inclusi dolore, gonfiore, sensazione di bruciore, eritema, prurito, trombosi), edema.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): infezione, sepsi, leucemia mieloide acuta, conta di eosinofili, neutrofili, piastrine e globuli bianchi aumentata, conta di linfociti e monociti diminuita, sincope, vertigine, infezione dell’orecchio, trombosi venosa, linfedema, gengivite, candidosi orale, cellulite, sete.

Non nota: reazione anafilattica, ipersensibilità, embolia, embolia polmonare.

Dopo la commercializzazione è stata segnalata non comunemente leucemia mieloide acuta in adulti con carcinoma mammario. Nei bambini sono stati segnalati secondi tumori maligni primari (inclusi leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica) sia nei gruppi trattati con dexrazoxano sia nei gruppi di controllo, numericamente più spesso con dexrazoxano ma senza differenza statistica. A dosi vicine alla dose massima tollerata, studiate quando il dexrazoxano veniva utilizzato come agente citotossico, le reazioni includevano neutropenia, trombocitopenia, nausea, vomito e aumento dei parametri epatici.

Entrambi i RCP riportano le stesse avvertenze su vaccini, fenitoina e immunosoppressori; gli altri punti provengono ciascuno da un solo RCP.

• Vaccino contro la febbre gialla: controindicato con entrambi i prodotti, a causa del rischio di malattia vaccinale generalizzata fatale.
• Altri vaccini vivi attenuati: non raccomandati, a causa del rischio di malattia sistemica, possibilmente fatale, che è maggiore nei pazienti già immunodepressi dalla malattia di base (e, nel RCP di Savene, dalla chemioterapia concomitante). Se esiste un vaccino inattivato, questo deve essere utilizzato (poliomielite).
• Fenitoina: gli agenti citotossici possono ridurre l’assorbimento della fenitoina e peggiorare le convulsioni, per cui il dexrazoxano non è raccomandato con la fenitoina.
• Ciclosporina e tacrolimus: da valutare con attenzione, a causa di un’eccessiva immunosoppressione con rischio di malattia linfoproliferativa.
• Antracicline: doxorubicina (50–60 mg/m²) ed epirubicina (60–100 mg/m²) non hanno modificato in modo significativo la farmacocinetica del dexrazoxano, e il dexrazoxano non ha modificato la farmacocinetica della doxorubicina. Esistono evidenze limitate che la clearance dell’epirubicina possa aumentare quando il dexrazoxano viene somministrato per primo, a dosi elevate di epirubicina (120–135 mg/m²).
• Tossicità ematologica: il dexrazoxano può sommarsi alla tossicità del ciclo di chemioterapia durante il quale si è verificato l’incidente (Savene) o della chemioterapia o della radioterapia (Cardioxane), per cui i parametri ematologici richiedono un monitoraggio attento, e un monitoraggio accurato durante i primi due cicli con Cardioxane.
• Solo Savene: il dimetilsolfossido (DMSO) non deve essere usato nei pazienti che ricevono dexrazoxano per stravaso. I pazienti in terapia con anticoagulanti, spesso utilizzati a causa dell’aumentato rischio trombotico nelle neoplasie, devono essere monitorati più spesso, poiché gli agenti citotossici possono interagire con gli anticoagulanti orali. Il dexrazoxano non ha inibito CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4.
• Solo Cardioxane: viene escreto immodificato dai reni e metabolizzato dalla diidropirimidina amidoidrolasi. Non deve essere miscelato con altri medicinali durante l’infusione. Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Savene deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Entrambi i prodotti sono somministrati come infusioni endovenose dopo ricostituzione e diluizione (vedere paragrafo 6.6 di ciascun RCP).

Savene: dose raccomandata

Il trattamento viene somministrato una volta al giorno per 3 giorni consecutivi:

• Giorno 1: 1.000 mg/m²
• Giorno 2: 1.000 mg/m²
• Giorno 3: 500 mg/m²

La prima infusione deve iniziare il prima possibile, entro le prime 6 ore dall’incidente. Le infusioni del giorno 2 e del giorno 3 iniziano alla stessa ora (±3 ore) del giorno 1. Per una superficie corporea superiore a 2 m², una singola dose non deve superare 2.000 mg.

Savene: modo di somministrazione

• La polvere viene ricostituita con i 25 ml di solvente di Savene forniti, ottenendo 20 mg/ml, e poi diluita.
• Ogni dose viene infusa in 1–2 ore in una vena di grosso calibro di un’estremità o di una zona diversa da quella interessata dallo stravaso.
• Le procedure di raffreddamento, come le borse del ghiaccio, devono essere rimosse dalla zona interessata almeno 15 minuti prima dell’infusione, in modo che il flusso sanguigno sia sufficiente.

Savene: popolazioni speciali

• Compromissione renale: nella compromissione moderata o severa (clearance della creatinina inferiore a 40 ml/min), la dose di Savene viene ridotta del 50%.
• Compromissione epatica: non studiata, e l’uso non è raccomandato.
• Anziani: sicurezza ed efficacia non sono state valutate, e l’uso non è raccomandato.
• Bambini e adolescenti: sicurezza ed efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite e non sono disponibili dati.

Cardioxane: dose raccomandata

• Cardioxane viene somministrato come breve infusione endovenosa di 15 minuti, iniziando circa 30 minuti prima dell’antraciclina.
• La dose è 10 volte la dose equivalente di doxorubicina o 10 volte la dose equivalente di epirubicina: 500 mg/m² con il consueto schema di doxorubicina di 50 mg/m², oppure 600 mg/m² con il consueto schema di epirubicina di 60 mg/m².
• Preparazione: ogni flaconcino viene sciolto in 25 ml di acqua per preparazioni iniettabili e la soluzione viene diluita prima dell’infusione, per evitare il rischio di tromboflebite in sede di iniezione, con soluzione di Ringer lattato o soluzione di sodio lattato 0,16 M (da 25 a 100 ml per flaconcino; volumi maggiori aumentano il pH). Cardioxane è monouso.

Cardioxane: popolazioni speciali

• Compromissione renale: nella compromissione moderata o severa (clearance della creatinina inferiore a 40 ml/min), la dose di dexrazoxano viene ridotta del 50%.
• Compromissione epatica: il rapporto tra le dosi viene mantenuto, per cui se la dose di antraciclina viene ridotta, la dose di dexrazoxano viene ridotta di conseguenza.
• Anziani: il RCP non fornisce alcun aggiustamento specifico della dose; si raccomanda cautela (vedere Avvertenze speciali).
• Bambini e adolescenti: sicurezza ed efficacia da 0 a 18 anni non sono state stabilite, e Cardioxane è controindicato nei bambini per i quali si prevede una dose cumulativa di doxorubicina inferiore a 300 mg/m² (o l’equivalente di un’altra antraciclina).

Savene: controllo locale e altri vescicanti

Dopo il trattamento deve essere eseguito regolarmente un esame locale fino alla risoluzione dello stravaso. Se un altro vescicante, come vincristina, mitomicina o vinorelbina, può essere fuoriuscito dallo stesso accesso endovenoso, Savene non sarebbe efficace contro i suoi effetti.

Savene: tossicità ematologica, funzionalità epatica e renale

Savene ha un proprio potenziale citotossico, con tossicità ematologica reversibile e un nadir nei giorni 11 e 12, che si somma a quella della chemioterapia con antracicline, per cui l’emocromo deve essere monitorato regolarmente. Può verificarsi disfunzione epatica (aumento delle transaminasi e della bilirubina), soprattutto dopo dosi superiori a 1.000 mg/m², e si raccomandano test di funzionalità epatica di routine prima di ogni somministrazione nei pazienti con disturbi noti della funzionalità epatica. Poiché la disfunzione renale rallenta l’eliminazione del dexrazoxano, i pazienti con funzionalità renale compromessa devono essere monitorati per segni di tossicità ematologica.

Cardioxane: mielosoppressione

Gli effetti mielosoppressivi di Cardioxane possono sommarsi a quelli della chemioterapia, e le conte cellulari al nadir possono essere più basse nei pazienti trattati, per cui è necessario il monitoraggio ematologico. Leucopenia e trombocitopenia di solito si risolvono rapidamente dopo la sospensione del trattamento. Con dosi più elevate di chemioterapia (superiori a 1.000 mg/m²), la mielosoppressione può aumentare in modo significativo.

Cardioxane: secondi tumori maligni primari ed efficacia della chemioterapia

Il dexrazoxano è un agente citotossico con attività inibitoria sulla topoisomerasi II, e la sua associazione alla chemioterapia può aumentare il rischio di secondi tumori maligni primari, sebbene i pazienti oncologici abbiano un rischio più alto qualunque sia il trattamento. Poiché il dexrazoxano e la doxorubicina sono entrambi inibitori della topoisomerasi, è stato ipotizzato che il dexrazoxano possa interferire con l’efficacia antitumorale delle antracicline. La maggior parte degli studi negli adulti non ha trovato differenze significative nel tasso di risposta o nella sopravvivenza globale. Uno studio nel carcinoma mammario avanzato ha riportato un tasso di risposta tumorale significativamente più basso con doxorubicina più dexrazoxano rispetto a doxorubicina più placebo (il tasso di risposta con placebo era alto, pari al 60,5%), senza differenza significativa nel tempo alla progressione o nella sopravvivenza globale. Nessuno studio pediatrico ha riportato una differenza negli esiti oncologici (sopravvivenza libera da eventi).

Cardioxane: cuore, fegato, rene e tromboembolia

Il monitoraggio cardiaco standard per il trattamento con doxorubicina o epirubicina deve essere mantenuto. Non esistono dati a sostegno dell’uso del dexrazoxano nei pazienti che hanno avuto un infarto del miocardio negli ultimi 12 mesi, o che hanno insufficienza cardiaca preesistente (compresa l’insufficienza cardiaca clinica secondaria al trattamento con antracicline), angina pectoris non controllata o valvulopatia sintomatica. Poiché è stata osservata occasionalmente disfunzione epatica, si raccomandano test di funzionalità epatica prima e durante il trattamento nei pazienti con disturbi noti della funzionalità epatica. La clearance del dexrazoxano e dei suoi metaboliti attivi può diminuire nei pazienti con clearance della creatinina ridotta. L’associazione del dexrazoxano alla chemioterapia può aumentare il rischio di tromboembolia.

Cardioxane: pazienti anziani

Non esistono studi clinici che confrontino l’efficacia o la sicurezza nei pazienti più anziani e più giovani. In generale è necessaria cautela a causa del maggior uso di altri medicinali, delle malattie concomitanti più frequenti e della possibile riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca.

Reazioni anafilattiche

Con entrambi i prodotti sono state osservate reazioni anafilattiche, tra cui angioedema, reazioni cutanee, broncospasmo, problemi respiratori, ipotensione e perdita di coscienza, in pazienti trattati con dexrazoxano e antracicline. Qualsiasi precedente allergia al dexrazoxano deve essere attentamente considerata prima della somministrazione.

Contraccezione, gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: poiché il dexrazoxano è mutageno ed è usato con antracicline citotossiche, mutagene ed embriotossiche, il RCP di Savene consiglia agli uomini e alle donne in età fertile sessualmente attivi di non concepire un figlio né iniziare una gravidanza e di usare una contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo; le donne devono informare immediatamente il medico se iniziano una gravidanza. Anche il RCP di Cardioxane richiede una contraccezione efficace negli uomini e nelle donne sessualmente attivi durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la sua conclusione.
• Gravidanza: non esistono dati adeguati. Savene può causare danno fetale e ha mostrato tossicità riproduttiva negli animali, per cui non deve essere somministrato a donne in gravidanza se non chiaramente necessario. Cardioxane ha mostrato effetti embriotossici e teratogeni negli animali, il rischio per l’uomo è sconosciuto e non deve essere usato durante la gravidanza se non chiaramente necessario.
• Allattamento: non è noto se il dexrazoxano o i suoi metaboliti passino nel latte materno. L’allattamento è controindicato durante il trattamento con entrambi i prodotti, per la possibilità di reazioni gravi nel lattante.
• Fertilità: dati limitati negli animali mostrano alterazioni testicolari dopo somministrazione ripetuta (nei ratti e nei conigli per Savene; nei ratti e nei cani per Cardioxane). L’effetto di Cardioxane sulla fertilità umana non è stato studiato.

Potassio e sodio nel solvente di Savene

Il solvente di Savene contiene 98 mg di potassio per flacone da 500 ml. I pazienti con funzionalità renale ridotta o con una dieta a contenuto controllato di potassio devono tenerne conto, e il potassio plasmatico deve essere monitorato attentamente nei pazienti a rischio di iperkaliemia. Il solvente contiene inoltre 1,61 g di sodio per flacone da 500 ml, pari all’81% dell’assunzione giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per un adulto. La polvere di Cardioxane non contiene eccipienti.

Effetto sulla guida

Savene ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari; capogiro, sonnolenza e sincope sono stati segnalati in pochi pazienti negli studi su Savene. Cardioxane ha un’influenza moderata, e i pazienti devono prestare attenzione quando guidano o usano macchinari se si sentono affaticati durante il trattamento.

Savene: conservare al di sotto di 25 °C e tenere i flaconcini e i flaconi nell’astuccio esterno per proteggerli dalla luce. È fornito come kit di emergenza di 10 flaconcini di polvere (flaconcini di vetro ambrato da 36 ml) e 3 flaconi da 500 ml di solvente, con 3 supporti per flaconi.

Cardioxane: non conservare a temperatura superiore a 25 °C e tenere nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. È fornito in flaconcini di vetro ambrato di tipo I da 500 mg di polvere in un astuccio, in confezioni da 1 e 4 flaconcini (non tutte le confezioni possono essere commercializzate).

Nessuno dei due prodotti richiede refrigerazione prima dell’uso. Per la conservazione dopo ricostituzione e diluizione, vedere Durata di conservazione.

Savene (polvere e solvente): 3 anni. Dopo ricostituzione e diluizione, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 4 ore a 2–8 °C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente; in caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione in uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare 4 ore a 2–8 °C.

Cardioxane: 3 anni prima dell’apertura. Dopo ricostituzione e ulteriore diluizione, la stabilità chimica e fisica in uso è di 4 ore a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, deve essere usato immediatamente; in caso contrario, l’utilizzatore è responsabile dei tempi di conservazione, che non devono superare 4 ore a 2–8 °C (frigorifero), al riparo dalla luce.

Solo su prescrizione medica (Rx).

Savene è soggetto a prescrizione medica limitativa e deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. È fornito come kit di emergenza all’ospedale o alla clinica che lo somministra, e la prima infusione deve iniziare entro 6 ore dall’incidente.

Cardioxane è un prodotto autorizzato a livello nazionale che viene somministrato con la chemioterapia con antracicline, come breve infusione endovenosa (di 15 minuti) circa 30 minuti prima di ogni dose di antraciclina, per cui viene fornito all’ospedale o alla clinica che somministra la chemioterapia. Il suo RCP indica ai medici prescrittori di seguire le linee guida nazionali o riconosciute sulla manipolazione degli agenti citotossici, e afferma che la ricostituzione deve essere eseguita solo da personale addestrato in un’area designata per i citotossici e che le donne in gravidanza non devono manipolare il preparato.