Дексразоксан

Дексразоксан — циклічне похідне ЕДТА, яке легко проникає в клітини. Він належить до групи дезінтоксикаційних засобів для протипухлинної терапії. У ЄС він дозволений для двох різних застосувань: Savene застосовують для лікування екстравазації антрациклінів, а Cardioxane — для запобігання кумулятивній кардіотоксичності антрациклінів. У SmPC Savene зазначено, що в літературі описано дві фармакодинамічні властивості дексразоксану: запобігання кардіотоксичності антрациклінів і протипухлинна дія.

Механізм дії

• Хелатування металів: дексразоксан є проліками, які гідролізуються всередині клітин. Згідно з SmPC Savene, він проходить через два проміжні сполуки з одним розкритим кільцем і перетворюється на форму з двома розкритими кільцями (ADR-925) — сильний хелатор заліза та двовалентних катіонів, таких як кальцій. У SmPC Cardioxane описано гідроліз у клітинах серця до продукту з розкритим кільцем ICRF-198 і зазначено, що і дексразоксан (ICRF-187), і ICRF-198 здатні хелатувати іони металів.
• Кардіопротекція (Cardioxane): точний механізм остаточно не з’ясовано. Дозозалежну кардіотоксичність антрациклінів пояснюють окисним стресом, спричиненим вільними радикалами, що утворюються внаслідок залізозалежних реакцій, індукованих антрациклінами, у відносно незахищеному серцевому м’язі. Вважається, що, зв’язуючи іони металів, дексразоксан і його продукт із розкритим кільцем запобігають окисно-відновному циклу комплексу заліза(III) з антрацикліном і утворенню реакційноздатних радикалів.
• Інгібування топоізомерази II: другий основний механізм, указаний у SmPC Savene; у SmPC Cardioxane дексразоксан також описано як цитотоксичний засіб з інгібувальною активністю щодо топоізомерази II.
• Екстравазація (Savene): невідомо, якою мірою хелатування заліза та інгібування топоізомерази II окремо сприяють запобіганню руйнуванню тканин після екстравазації антрациклінів. Хелатувальна властивість, імовірно, пояснює й підвищене виведення заліза та цинку із сечею та нижчий рівень кальцію в сироватці, що спостерігалися в кількох дослідженнях. У двох відкритих одногрупових багатоцентрових дослідженнях (TT01 і TT02) перевіряли, чи може Savene, розпочатий протягом 6 годин і повторюваний через 24 та 48 годин, запобігти пошкодженню тканин і таким чином уникнути хірургічного висічення; були доступні лише історичні дані для порівняння, з частотою хірургічних втручань 35–50%.
• Клінічні дані щодо кардіопротекції (Cardioxane): користь, схоже, зростає зі збільшенням кумулятивної дози антрациклінів, а дексразоксан не захищає від некардіальної токсичності антрациклінів. У двох дослідженнях, де використовували співвідношення дексразоксану до доксорубіцину 20:1, смертність була вищою при застосуванні дексразоксану з хіміотерапією, ніж при самій хіміотерапії або плацебо; потім співвідношення знизили до 10:1, і значущої різниці у виживаності не повідомлялося.

Фармакокінетика

• Введення: обидва препарати вводять лише внутрішньовенно.
• Розподіл: для Savene кінетика відповідає відкритій двокамерній моделі, що не залежить від схеми та дози, з уявним об’ємом розподілу 0,13–1,3 л/кг (медіана 0,49 л/кг), швидким розподілом у тканинах (найвищі концентрації в печінці та нирках) і зв’язуванням з білками приблизно 2%. Для Cardioxane 12–15-хвилинна інфузія 1 000 мг/м² дає пікову концентрацію приблизно 80 мкг/мл (AUC 130 ± 27 мг·год/л); уявний об’єм розподілу становить 44,0 ± 3,9 л, що вказує на розподіл переважно в загальній воді організму; зв’язування з білками становить приблизно 2%; клінічно значуща кількість у спинномозкову рідину не проникає.
• Метаболізм: гідроліз до описаних вище форм із розкритим кільцем. У SmPC Cardioxane як залучений фермент названо дигідропіримідинамідогідролазу печінки та нирок. У SmPC Savene повідомляється про високу стабільність у мікросомах людини, тому значний метаболізм через цитохром P450 малоймовірний.
• Виведення: для Savene характерне двофазне виведення з термінальним періодом напіввиведення 1,9–9,1 години (медіана 2,8 години) та виведенням незміненого препарату із сечею 34–60%; кліренс не залежить від дози. Для Cardioxane період напіввиведення становить 2,2 ± 0,42 години, загальний кліренс у дорослих — приблизно 14,4 ± 2,8 л/год, і приблизно 40% дози виводиться із сечею в незміненому вигляді.
• Особливі групи пацієнтів: при нирковій недостатності середнього та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну нижче 50 мл/хв) експозиція вдвічі вища, ніж в осіб із кліренсом понад 80 мл/хв, а моделювання в SmPC Cardioxane свідчить, що зменшення дози вдвічі при кліренсі нижче 40 мл/хв дає еквівалентну експозицію. У SmPC Savene даних щодо віку, статі, раси та маси тіла недостатньо, міжіндивідуальна варіабельність становить приблизно 30%. У SmPC Cardioxane повідомляється про дуже обмежені дані у дітей (кліренс, нормалізований на площу поверхні тіла, значуще не відрізнявся від такого в дорослих), про відсутність досліджень в осіб віком понад 65 років (кліренс може бути знижений у літніх пацієнтів і в пацієнтів із низьким кліренсом креатиніну) та про відсутність досліджень при печінковій недостатності.

• Savene, екстравазація антрациклінів: показаний дорослим для лікування екстравазації антрациклінів.
• Cardioxane, запобігання кардіотоксичності антрациклінів: показаний дорослим для запобігання хронічній кумулятивній кардіотоксичності, спричиненій застосуванням антрациклінів, у пацієнтів із поширеним та/або метастатичним раком молочної залози, які раніше отримали кумулятивну дозу 300 мг/м² доксорубіцину або 540 мг/м² епірубіцину, коли необхідне подальше лікування антрациклінами.

Savene

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Жінки, які можуть завагітніти, що не використовують методи контрацепції.
• Грудне вигодовування.
• Одночасна вакцинація вакциною проти жовтої гарячки.

Cardioxane

• Гіперчутливість до дексразоксану.
• Діти та підлітки віком від 0 до 18 років, у яких очікується отримання кумулятивної дози доксорубіцину менше 300 мг/м² або еквівалентної кумулятивної дози іншого антрацикліну.
• Грудне вигодовування.
• Одночасна вакцинація вакциною проти жовтої гарячки.

Savene

У SmPC використано опубліковані повідомлення, що охоплюють понад 1 000 пацієнтів і демонструють однорідну картину дозозалежних реакцій, а також дані двох клінічних досліджень (TT01 і TT02, 80 пацієнтів), у яких Savene призначали пацієнтам з екстравазацією, що вже отримували цикли хіміотерапії. Найпоширеніші реакції — нудота та блювання, пригнічення кісткового мозку (нейтропенія, тромбоцитопенія), реакції в місці ін’єкції, діарея, стоматит і підвищення активності печінкових трансаміназ (АЛТ/АСТ); усі вони швидко минали. У дослідженнях TT01 і TT02 нудота та блювання виникали приблизно в третини пацієнтів, нейтропенія та тромбоцитопенія — приблизно в половини, а підвищення печінкових ферментів — рідше.

Дуже часті (≥1/10): післяопераційна інфекція, нудота, біль у місці ін’єкції.

Часті (≥1/100 до <1/10): інфекція, нейтропенічна інфекція, зниження апетиту, запаморочення, втрата чутливості, непритомність, тремор, флебіт, поверхневий тромбофлебіт, венозний тромбоз кінцівки, задишка, пневмонія, блювання, діарея, стоматит, сухість у роті, алопеція, свербіж, міалгія, вагінальна кровотеча, гарячка, втома, периферичні набряки, сонливість, реакції в місці ін’єкції (флебіт, еритема, ущільнення, набряк), зниження маси тіла, ускладнення рани.

Частота невідома: анафілактичні реакції, гіперчутливість.

У дослідженнях TT01 і TT02 лабораторні відхилення 3–4 ступеня включали нейтрофіли (46,2%), лейкоцити (45,0%), тромбоцити (21,3%) і гемоглобін (2,5%). Гематологічна токсичність оборотна, з надиром приблизно на 11-й і 12-й дні, і додається до токсичності хіміотерапії.

Cardioxane

Cardioxane застосовують разом з антрациклінною хіміотерапією, тому відносний внесок кожного з них у реакції може бути неясним. Найпоширеніші реакції — гематологічні та шлунково-кишкові, переважно анемія, лейкопенія, нудота, блювання та стоматит, а також астенія й алопеція. Мієлосупресивні ефекти можуть додаватися до ефектів хіміотерапії. У таблиці в SmPC об’єднано реакції, виявлені в клінічних дослідженнях і в постреєстраційний період; спонтанні постреєстраційні повідомлення, які раніше не було виявлено в дослідженнях, зазначено як «частота невідома». Дані досліджень отримано від 375 пацієнтів, які отримували хіміотерапію з Cardioxane (76% лікувалися з приводу раку молочної залози, 24% — з приводу різних поширених видів раку), і від 157 пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію.

Дуже часті (≥1/10): анемія, лейкопенія, нудота, блювання, стоматит, алопеція, астенія.

Часті (≥1/100 до <1/10): нейтропенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія, гранулоцитопенія, фебрильна аплазія кісткового мозку, зниження кількості лейкоцитів, анорексія, парестезія, запаморочення, головний біль, периферична нейропатія, зниження фракції викиду, тахікардія, флебіт, задишка, кашель, фарингіт, інфекції дихальних шляхів, діарея, запор, біль у животі, диспепсія, підвищення активності трансаміназ, порушення з боку нігтів, еритема, запалення слизових оболонок, гарячка, втома, нездужання, реакції в місці ін’єкції (включно з болем, набряком, відчуттям печіння, еритемою, свербежем, тромбозом), набряк.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): інфекція, сепсис, гострий мієлоїдний лейкоз, підвищення кількості еозинофілів, нейтрофілів, тромбоцитів і лейкоцитів, зниження кількості лімфоцитів і моноцитів, непритомність, вертиго, інфекція вуха, венозний тромбоз, лімфедема, гінгівіт, кандидоз ротової порожнини, целюліт, спрага.

Частота невідома: анафілактична реакція, гіперчутливість, емболія, емболія легеневої артерії.

У постреєстраційний період у дорослих із раком молочної залози нечасто повідомлялося про гострий мієлоїдний лейкоз. У дітей другі первинні злоякісні новоутворення (включно з гострим мієлоїдним лейкозом і мієлодиспластичним синдромом) відзначалися як у групах дексразоксану, так і в контрольних групах, чисельно частіше при застосуванні дексразоксану, але без статистично значущої різниці. При дозах, близьких до максимально переносимої, які вивчали, коли дексразоксан застосовували як цитотоксичний засіб, реакції включали нейтропенію, тромбоцитопенію, нудоту, блювання та підвищення печінкових показників.

Обидва SmPC містять однакові застереження щодо вакцин, фенітоїну та імунодепресантів; решта положень узята з одного з двох SmPC.

• Вакцина проти жовтої гарячки: протипоказана при застосуванні будь-якого з двох препаратів через ризик смертельного генералізованого вакцинального захворювання.
• Інші живі ослаблені вакцини: не рекомендуються через ризик системного, можливо смертельного захворювання, який вищий у пацієнтів, що вже мають імуносупресію внаслідок основного захворювання (а згідно з SmPC Savene — і внаслідок супутньої хіміотерапії). Якщо існує інактивована вакцина, слід використовувати її (поліомієліт).
• Фенітоїн: цитотоксичні засоби можуть знижувати всмоктування фенітоїну та посилювати судоми, тому дексразоксан не рекомендується застосовувати з фенітоїном.
• Циклоспорин і такролімус: потрібна ретельна оцінка через надмірну імуносупресію з ризиком лімфопроліферативного захворювання.
• Антрацикліни: доксорубіцин (50–60 мг/м²) та епірубіцин (60–100 мг/м²) не чинили значущого впливу на фармакокінетику дексразоксану, а дексразоксан не впливав на фармакокінетику доксорубіцину. Існують обмежені дані про те, що кліренс епірубіцину може збільшуватися, якщо спочатку вводять дексразоксан, при високих дозах епірубіцину (120–135 мг/м²).
• Гематологічна токсичність: дексразоксан може додаватися до токсичності циклу хіміотерапії, під час якого стався інцидент (Savene), або хіміотерапії чи променевої терапії (Cardioxane), тому необхідний ретельний контроль гематологічних показників, а при застосуванні Cardioxane — особливо ретельний контроль протягом перших двох циклів.
• Лише Savene: диметилсульфоксид (ДМСО) не слід застосовувати в пацієнтів, які отримують дексразоксан з приводу екстравазації. За пацієнтами, які приймають антикоагулянти, що часто застосовуються через підвищений ризик тромбозів при злоякісних захворюваннях, слід спостерігати частіше, оскільки цитотоксичні засоби можуть взаємодіяти з пероральними антикоагулянтами. Дексразоксан не інгібував CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 і CYP3A4.
• Лише Cardioxane: він виводиться нирками в незміненому вигляді та метаболізується дигідропіримідинамідогідролазою. Його не можна змішувати з будь-яким іншим лікарським засобом під час інфузії. Дослідження взаємодій проводилися лише в дорослих.

Savene слід застосовувати під наглядом лікаря, який має досвід використання протипухлинних лікарських засобів. Обидва препарати вводять у вигляді внутрішньовенних інфузій після відновлення та розведення (див. розділ 6.6 кожного SmPC).

Savene: рекомендована доза

Лікування проводять один раз на добу протягом 3 послідовних днів:

• День 1: 1 000 мг/м²
• День 2: 1 000 мг/м²
• День 3: 500 мг/м²

Першу інфузію слід розпочати якомога швидше, протягом перших 6 годин після інциденту. Інфузії в день 2 і день 3 розпочинають у той самий час (±3 години), що й у день 1. При площі поверхні тіла понад 2 м² разова доза не повинна перевищувати 2 000 мг.

Savene: спосіб введення

• Порошок розчиняють у 25 мл розчинника Savene, що додається, отримуючи 20 мг/мл, після чого розводять.
• Кожну дозу вводять інфузійно протягом 1–2 годин у велику вену кінцівки або ділянки, відмінної від тієї, де сталася екстравазація.
• Охолоджувальні процедури, такі як пакети з льодом, слід прибрати з ураженої ділянки не менш ніж за 15 хвилин до інфузії, щоб кровотік був достатнім.

Savene: особливі групи пацієнтів

• Ниркова недостатність: при нирковій недостатності середнього та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну нижче 40 мл/хв) дозу Savene зменшують на 50%.
• Печінкова недостатність: не вивчалася, застосування не рекомендується.
• Літні пацієнти: безпеку та ефективність не оцінювали, застосування не рекомендується.
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у віці до 18 років не встановлено, дані відсутні.

Cardioxane: рекомендована доза

• Cardioxane вводять у вигляді короткої внутрішньовенної інфузії протягом 15 хвилин, починаючи приблизно за 30 хвилин до введення антрацикліну.
• Доза в 10 разів перевищує еквівалентну дозу доксорубіцину або в 10 разів перевищує еквівалентну дозу епірубіцину: 500 мг/м² при звичайній схемі з доксорубіцином 50 мг/м² або 600 мг/м² при звичайній схемі з епірубіцином 60 мг/м².
• Приготування: вміст кожного флакона розчиняють у 25 мл води для ін’єкцій, а розчин перед інфузією розводять, щоб уникнути ризику тромбофлебіту в місці ін’єкції, розчином Рінгера-лактату або 0,16 М розчином лактату натрію (від 25 до 100 мл на флакон; більші об’єми підвищують pH). Cardioxane призначений для одноразового застосування.

Cardioxane: особливі групи пацієнтів

• Ниркова недостатність: при нирковій недостатності середнього та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну нижче 40 мл/хв) дозу дексразоксану зменшують на 50%.
• Печінкова недостатність: співвідношення доз зберігається, тому при зменшенні дози антрацикліну дозу дексразоксану зменшують відповідно.
• Літні пацієнти: у SmPC немає вказівок щодо спеціальної корекції дози; рекомендується обережність (див. розділ «Особливі застереження»).
• Діти та підлітки: безпеку та ефективність у віці від 0 до 18 років не встановлено, і Cardioxane протипоказаний дітям, у яких очікується отримання кумулятивної дози доксорубіцину менше 300 мг/м² (або еквівалентної дози іншого антрацикліну).

Savene: місцевий нагляд та інші везиканти

Після лікування слід регулярно проводити місцевий огляд, доки екстравазація не минеться. Якщо через той самий внутрішньовенний доступ міг потрапити інший везикант, наприклад вінкристин, мітоміцин або вінорелбін, Savene не буде ефективним щодо його дії.

Savene: гематологічна токсичність, функція печінки та нирок

Savene має власний цитотоксичний потенціал з оборотною гематологічною токсичністю та надиром на 11-й і 12-й дні, яка додається до токсичності хіміотерапії антрациклінами, тому показники крові слід регулярно контролювати. Може виникати печінкова дисфункція (підвищення рівня трансаміназ і білірубіну), особливо після доз понад 1 000 мг/м²; у пацієнтів з відомими порушеннями функції печінки перед кожним введенням рекомендується проводити рутинні печінкові проби. Оскільки порушення функції нирок уповільнює виведення дексразоксану, за пацієнтами з порушеною функцією нирок слід спостерігати щодо ознак гематологічної токсичності.

Cardioxane: мієлосупресія

Мієлосупресивні ефекти Cardioxane можуть додаватися до ефектів хіміотерапії, а кількість клітин у надирі в пацієнтів, які отримують препарат, може бути нижчою, тому необхідний гематологічний контроль. Лейкопенія та тромбоцитопенія зазвичай швидко минають після припинення лікування. При вищих дозах хіміотерапії (понад 1 000 мг/м²) мієлосупресія може значно посилюватися.

Cardioxane: другі первинні злоякісні новоутворення та ефективність хіміотерапії

Дексразоксан — цитотоксичний засіб з інгібувальною активністю щодо топоізомерази II, і його поєднання з хіміотерапією може підвищувати ризик других первинних злоякісних новоутворень, хоча в онкологічних пацієнтів цей ризик вищий незалежно від лікування. Оскільки дексразоксан і доксорубіцин є інгібіторами топоізомерази, було висловлено припущення, що дексразоксан може впливати на протипухлинну ефективність антрациклінів. У більшості досліджень у дорослих значущої різниці у частоті відповіді або загальній виживаності не виявлено. В одному дослідженні при поширеному раку молочної залози повідомлялося про значно нижчу частоту відповіді пухлини при застосуванні доксорубіцину з дексразоксаном, ніж доксорубіцину з плацебо (частота відповіді в групі плацебо була високою — 60,5%), без значущої різниці в часі до прогресування чи загальній виживаності. Жодне педіатричне дослідження не повідомляло про різницю в онкологічних наслідках (виживаності без подій).

Cardioxane: серце, печінка, нирки та тромбоемболія

Слід зберігати стандартний кардіологічний контроль при лікуванні доксорубіцином або епірубіцином. Даних, що підтверджують застосування дексразоксану в пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда протягом останніх 12 місяців або мають серцеву недостатність (включно з клінічною серцевою недостатністю внаслідок лікування антрациклінами), неконтрольовану стенокардію чи симптомні вади серцевих клапанів, немає. Оскільки іноді спостерігалася печінкова дисфункція, у пацієнтів з відомими порушеннями функції печінки рекомендується проводити печінкові проби до та під час лікування. Кліренс дексразоксану та його активних метаболітів може знижуватися в пацієнтів зі зниженим кліренсом креатиніну. Поєднання дексразоксану з хіміотерапією може підвищувати ризик тромбоемболії.

Cardioxane: літні пацієнти

Клінічних досліджень, які порівнювали б ефективність або безпеку в літніх і молодших пацієнтів, немає. Обережність загалом необхідна через частіше застосування інших ліків, більшу кількість супутніх захворювань і можливе зниження функції печінки, нирок або серця.

Анафілактичні реакції

При застосуванні обох препаратів у пацієнтів, які отримували дексразоксан і антрацикліни, спостерігалися анафілактичні реакції, включно з ангіоневротичним набряком, шкірними реакціями, бронхоспазмом, порушеннями дихання, артеріальною гіпотензією та втратою свідомості. Перед введенням дексразоксану необхідно ретельно враховувати будь-яку попередню алергію на нього.

Контрацепція, вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Контрацепція: оскільки дексразоксан має мутагенну дію та застосовується з антрациклінами, які є цитотоксичними, мутагенними й ембріотоксичними, у SmPC Savene статевоактивним чоловікам і жінкам, які можуть завагітніти, рекомендується не зачинати дитину та не вагітніти й використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та протягом 6 місяців після нього; жінки повинні негайно повідомити лікаря, якщо вони завагітніли. У SmPC Cardioxane також вимагається ефективна контрацепція в статевоактивних чоловіків і жінок під час лікування та щонайменше 6 місяців після його завершення.
• Вагітність: адекватних даних немає. Savene може завдавати шкоди плоду та виявляв репродуктивну токсичність у тварин, тому його не слід призначати вагітним жінкам, якщо це не є явно необхідним. Cardioxane виявляв ембріотоксичну та тератогенну дію в тварин, ризик для людини невідомий, і його не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є явно необхідним.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникають дексразоксан або його метаболіти в грудне молоко. Грудне вигодовування протипоказане під час лікування будь-яким із двох препаратів через можливість серйозних реакцій у немовляти.
• Фертильність: обмежені дані на тваринах свідчать про зміни у яєчках після багаторазового введення (у щурів і кролів для Savene; у щурів і собак для Cardioxane). Вплив Cardioxane на фертильність у людини не вивчався.

Калій і натрій у розчиннику Savene

Розчинник Savene містить 98 мг калію на пляшку об’ємом 500 мл. Пацієнтам зі зниженою функцією нирок або на дієті з контрольованим вмістом калію слід це враховувати, а в пацієнтів із ризиком гіперкаліємії необхідно ретельно контролювати рівень калію в плазмі. Розчинник також містить 1,61 г натрію на пляшку об’ємом 500 мл, що еквівалентно 81% рекомендованої ВООЗ максимальної добової дози натрію для дорослого — 2 г. Порошок Cardioxane не містить допоміжних речовин.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами

Savene має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами; у дослідженнях Savene в кількох пацієнтів повідомлялося про запаморочення, сонливість і непритомність. Cardioxane має помірний вплив, і пацієнтам слід бути обережними під час керування транспортними засобами або роботи з механізмами, якщо вони відчувають втому під час лікування.

Savene: зберігати за температури нижче 25 °C, флакони та пляшки зберігати в зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Постачається у вигляді екстреного набору з 10 флаконів із порошком (флакони з бурштинового скла об’ємом 36 мл) і 3 пляшок розчинника по 500 мл із 3 підвісами для пляшок.

Cardioxane: не зберігати за температури вище 25 °C, зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Постачається у флаконах із бурштинового скла типу I з 500 мг порошку в картонній коробці, в упаковках по 1 і 4 флакони (не всі розміри упаковок можуть бути в продажу).

Жоден із препаратів не потребує зберігання в холодильнику до використання. Щодо зберігання після відновлення та розведення див. розділ «Термін придатності».

Savene (порошок і розчинник): 3 роки. Після відновлення та розведення хімічну та фізичну стабільність при використанні підтверджено протягом 4 годин за температури 2–8 °C. З мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно; в іншому разі відповідальність за умови та терміни зберігання під час використання несе користувач, і вони не повинні перевищувати 4 годин за температури 2–8 °C.

Cardioxane: 3 роки до відкриття. Після відновлення та подальшого розведення хімічна та фізична стабільність при використанні становить 4 години за температури 25 °C. З мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно; в іншому разі відповідальність за терміни зберігання несе користувач, і вони не повинні перевищувати 4 годин за температури 2–8 °C (холодильник) із захистом від світла.

Лише за рецептом (Rx).

Savene підлягає обмеженому рецептурному призначенню лікарем і має застосовуватися під наглядом лікаря, який має досвід використання протипухлинних лікарських засобів. Він постачається у вигляді екстреного набору до лікарні чи клініки, де його вводять, і першу інфузію необхідно розпочати протягом 6 годин після інциденту.

Cardioxane — препарат, дозволений на національному рівні, який вводять разом з антрациклінною хіміотерапією у вигляді короткої (15-хвилинної) внутрішньовенної інфузії приблизно за 30 хвилин до кожної дози антрацикліну, тому його постачають до лікарні чи клініки, що проводить хіміотерапію. У його SmPC лікарям, які призначають препарат, вказано дотримуватися національних або загальновизнаних рекомендацій щодо поводження з цитотоксичними засобами, а також зазначено, що відновлення має проводитися лише навченим персоналом у спеціально відведеній зоні для цитотоксичних препаратів і що вагітні жінки не повинні працювати з препаратом.