Дексразоксан

Дексразоксан — циклическое производное ЭДТА, легко проникающее в клетки. Он относится к группе дезинтоксикационных средств для противоопухолевой терапии. В ЕС он разрешён для двух разных применений: Savene применяют для лечения экстравазации антрациклинов, а Cardioxane — для предотвращения кумулятивной кардиотоксичности антрациклинов. В SmPC Savene отмечено, что в литературе описаны два фармакодинамических свойства дексразоксана: предотвращение кардиотоксичности антрациклинов и противоопухолевое действие.

Механизм действия

• Хелатирование металлов: дексразоксан является пролекарством, которое гидролизуется внутри клеток. Согласно SmPC Savene, он проходит через два промежуточных соединения с одним раскрытым кольцом и превращается в форму с двумя раскрытыми кольцами (ADR-925) — сильный хелатор железа и двухвалентных катионов, таких как кальций. В SmPC Cardioxane описан гидролиз в клетках сердца до продукта с раскрытым кольцом ICRF-198 и указано, что и дексразоксан (ICRF-187), и ICRF-198 способны хелатировать ионы металлов.
• Кардиопротекция (Cardioxane): точный механизм полностью не выяснен. Дозозависимую кардиотоксичность антрациклинов объясняют окислительным стрессом, вызванным свободными радикалами, которые образуются в результате железозависимых реакций, индуцируемых антрациклинами, в относительно незащищённой сердечной мышце. Считается, что, связывая ионы металлов, дексразоксан и его продукт с раскрытым кольцом предотвращают окислительно-восстановительный цикл комплекса железа(III) с антрациклином и образование реакционноспособных радикалов.
• Ингибирование топоизомеразы II: второй основной механизм, указанный в SmPC Savene; в SmPC Cardioxane дексразоксан также описан как цитотоксическое средство с ингибирующей активностью в отношении топоизомеразы II.
• Экстравазация (Savene): неизвестно, в какой мере хелатирование железа и ингибирование топоизомеразы II по отдельности способствуют предотвращению разрушения тканей после экстравазации антрациклинов. Хелатирующее свойство, вероятно, объясняет и наблюдавшееся в нескольких исследованиях повышенное выведение железа и цинка с мочой и более низкий уровень кальция в сыворотке. В двух открытых одногрупповых многоцентровых исследованиях (TT01 и TT02) проверяли, может ли Savene, начатый в течение 6 часов и повторяемый через 24 и 48 часов, предотвратить повреждение тканей и тем самым избежать хирургического иссечения; были доступны только исторические данные для сравнения, с долей хирургических вмешательств 35–50%.
• Клинические данные о кардиопротекции (Cardioxane): польза, по-видимому, возрастает с увеличением кумулятивной дозы антрациклинов, а дексразоксан не защищает от некардиальной токсичности антрациклинов. В двух исследованиях, в которых использовали соотношение дексразоксана к доксорубицину 20:1, смертность была выше при применении дексразоксана с химиотерапией, чем при одной химиотерапии или плацебо; затем соотношение снизили до 10:1, и значимой разницы в выживаемости не сообщалось.

Фармакокинетика

• Введение: оба препарата вводят только внутривенно.
• Распределение: для Savene кинетика соответствует открытой двухкамерной модели, не зависящей от схемы и дозы, с кажущимся объёмом распределения 0,13–1,3 л/кг (медиана 0,49 л/кг), быстрым распределением в тканях (наибольшие концентрации в печени и почках) и связыванием с белками около 2%. Для Cardioxane 12–15-минутная инфузия 1 000 мг/м² даёт пиковую концентрацию около 80 мкг/мл (AUC 130 ± 27 мг·ч/л); кажущийся объём распределения составляет 44,0 ± 3,9 л, что указывает на распределение преимущественно в общей воде организма; связывание с белками составляет около 2%; клинически значимое количество в спинномозговую жидкость не проникает.
• Метаболизм: гидролиз до описанных выше форм с раскрытым кольцом. В SmPC Cardioxane в качестве участвующего фермента назван дигидропиримидинамидогидролаза печени и почек. В SmPC Savene сообщается о высокой стабильности в микросомах человека, поэтому значительный метаболизм через цитохром P450 маловероятен.
• Выведение: для Savene характерно двухфазное выведение с терминальным периодом полувыведения 1,9–9,1 часа (медиана 2,8 часа) и выведением неизменённого препарата с мочой 34–60%; клиренс не зависит от дозы. Для Cardioxane период полувыведения составляет 2,2 ± 0,42 часа, общий клиренс у взрослых — около 14,4 ± 2,8 л/ч, и около 40% дозы выводится с мочой в неизменённом виде.
• Особые группы пациентов: при почечной недостаточности средней и тяжёлой степени (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин) экспозиция вдвое выше, чем у лиц с клиренсом выше 80 мл/мин, а моделирование в SmPC Cardioxane показывает, что уменьшение дозы вдвое при клиренсе ниже 40 мл/мин даёт эквивалентную экспозицию. В SmPC Savene данных о возрасте, поле, расе и массе тела недостаточно, межиндивидуальная вариабельность составляет около 30%. В SmPC Cardioxane сообщается об очень ограниченных данных у детей (клиренс, нормализованный на площадь поверхности тела, значимо не отличался от такового у взрослых), об отсутствии исследований у лиц старше 65 лет (клиренс может быть снижен у пожилых пациентов и у пациентов с низким клиренсом креатинина) и об отсутствии исследований при печёночной недостаточности.

• Savene, экстравазация антрациклинов: показан взрослым для лечения экстравазации антрациклинов.
• Cardioxane, предотвращение кардиотоксичности антрациклинов: показан взрослым для предотвращения хронической кумулятивной кардиотоксичности, вызванной применением антрациклинов, у пациентов с распространённым и/или метастатическим раком молочной железы, ранее получивших кумулятивную дозу 300 мг/м² доксорубицина или 540 мг/м² эпирубицина, когда необходимо дальнейшее лечение антрациклинами.

Savene

• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
• Женщины, способные к деторождению, не использующие методы контрацепции.
• Грудное вскармливание.
• Одновременная вакцинация вакциной против жёлтой лихорадки.

Cardioxane

• Гиперчувствительность к дексразоксану.
• Дети и подростки в возрасте от 0 до 18 лет, у которых ожидается получение кумулятивной дозы доксорубицина менее 300 мг/м² или эквивалентной кумулятивной дозы другого антрациклина.
• Грудное вскармливание.
• Одновременная вакцинация вакциной против жёлтой лихорадки.

Savene

В SmPC использованы опубликованные сообщения, охватывающие более 1 000 пациентов и демонстрирующие единообразную картину дозозависимых реакций, а также данные двух клинических исследований (TT01 и TT02, 80 пациентов), в которых Savene назначали пациентам с экстравазацией, уже получавшим циклы химиотерапии. Наиболее частые реакции — тошнота и рвота, угнетение костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения), реакции в месте инъекции, диарея, стоматит и повышение активности печёночных трансаминаз (АЛТ/АСТ); все они быстро проходили. В исследованиях TT01 и TT02 тошнота и рвота возникали примерно у трети пациентов, нейтропения и тромбоцитопения — примерно у половины, а повышение печёночных ферментов — реже.

Очень частые (≥1/10): послеоперационная инфекция, тошнота, боль в месте инъекции.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекция, нейтропеническая инфекция, снижение аппетита, головокружение, потеря чувствительности, обморок, тремор, флебит, поверхностный тромбофлебит, венозный тромбоз конечности, одышка, пневмония, рвота, диарея, стоматит, сухость во рту, алопеция, зуд, миалгия, вагинальное кровотечение, лихорадка, утомляемость, периферические отёки, сонливость, реакции в месте инъекции (флебит, эритема, уплотнение, отёк), снижение массы тела, осложнение раны.

Частота неизвестна: анафилактические реакции, гиперчувствительность.

В исследованиях TT01 и TT02 лабораторные отклонения 3–4 степени включали нейтрофилы (46,2%), лейкоциты (45,0%), тромбоциты (21,3%) и гемоглобин (2,5%). Гематологическая токсичность обратима, с надиром около 11-го и 12-го дней, и суммируется с токсичностью химиотерапии.

Cardioxane

Cardioxane применяют вместе с антрациклиновой химиотерапией, поэтому относительный вклад каждого из них в реакции может быть неясен. Наиболее частые реакции — гематологические и желудочно-кишечные, главным образом анемия, лейкопения, тошнота, рвота и стоматит, а также астения и алопеция. Миелосупрессивные эффекты могут суммироваться с эффектами химиотерапии. В таблице в SmPC объединены реакции, выявленные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде; спонтанные пострегистрационные сообщения, ранее не выявленные в исследованиях, указаны как «частота неизвестна». Данные исследований получены от 375 пациентов, получавших химиотерапию с Cardioxane (76% лечились по поводу рака молочной железы, 24% — по поводу различных распространённых видов рака), и от 157 пациентов, получавших только химиотерапию.

Очень частые (≥1/10): анемия, лейкопения, тошнота, рвота, стоматит, алопеция, астения.

Частые (≥1/100 до <1/10): нейтропения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, фебрильная аплазия костного мозга, снижение числа лейкоцитов, анорексия, парестезия, головокружение, головная боль, периферическая нейропатия, снижение фракции выброса, тахикардия, флебит, одышка, кашель, фарингит, инфекции дыхательных путей, диарея, запор, боль в животе, диспепсия, повышение активности трансаминаз, нарушения со стороны ногтей, эритема, воспаление слизистых оболочек, лихорадка, утомляемость, недомогание, реакции в месте инъекции (включая боль, отёк, ощущение жжения, эритему, зуд, тромбоз), отёк.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): инфекция, сепсис, острый миелоидный лейкоз, повышение числа эозинофилов, нейтрофилов, тромбоцитов и лейкоцитов, снижение числа лимфоцитов и моноцитов, обморок, вертиго, инфекция уха, венозный тромбоз, лимфедема, гингивит, кандидоз полости рта, целлюлит, жажда.

Частота неизвестна: анафилактическая реакция, гиперчувствительность, эмболия, эмболия лёгочной артерии.

В пострегистрационном периоде у взрослых с раком молочной железы нечасто сообщалось об остром миелоидном лейкозе. У детей вторые первичные злокачественные опухоли (включая острый миелоидный лейкоз и миелодиспластический синдром) отмечались как в группах дексразоксана, так и в контрольных группах, численно чаще при применении дексразоксана, но без статистически значимой разницы. При дозах, близких к максимально переносимой, которые изучали при использовании дексразоксана в качестве цитотоксического средства, реакции включали нейтропению, тромбоцитопению, тошноту, рвоту и повышение печёночных показателей.

Оба SmPC содержат одни и те же предупреждения о вакцинах, фенитоине и иммунодепрессантах; остальные положения взяты из одного из двух SmPC.

• Вакцина против жёлтой лихорадки: противопоказана при применении любого из двух препаратов из-за риска смертельного генерализованного вакцинального заболевания.
• Другие живые ослабленные вакцины: не рекомендуются из-за риска системного, возможно смертельного заболевания, который выше у пациентов, уже имеющих иммуносупрессию вследствие основного заболевания (а согласно SmPC Savene — и вследствие сопутствующей химиотерапии). Если существует инактивированная вакцина, следует использовать её (полиомиелит).
• Фенитоин: цитотоксические средства могут снижать всасывание фенитоина и усиливать судороги, поэтому дексразоксан не рекомендуется применять с фенитоином.
• Циклоспорин и такролимус: требуется тщательная оценка из-за избыточной иммуносупрессии с риском лимфопролиферативного заболевания.
• Антрациклины: доксорубицин (50–60 мг/м²) и эпирубицин (60–100 мг/м²) не оказывали значимого влияния на фармакокинетику дексразоксана, а дексразоксан не влиял на фармакокинетику доксорубицина. Есть ограниченные данные о том, что клиренс эпирубицина может увеличиваться, если сначала вводят дексразоксан, при высоких дозах эпирубицина (120–135 мг/м²).
• Гематологическая токсичность: дексразоксан может суммироваться с токсичностью цикла химиотерапии, во время которого произошёл инцидент (Savene), или химиотерапии либо лучевой терапии (Cardioxane), поэтому необходим тщательный контроль гематологических показателей, а при применении Cardioxane — особенно тщательный контроль в течение первых двух циклов.
• Только Savene: диметилсульфоксид (ДМСО) не следует применять у пациентов, получающих дексразоксан по поводу экстравазации. За пациентами, принимающими антикоагулянты, которые часто применяются из-за повышенного риска тромбозов при злокачественных заболеваниях, следует наблюдать чаще, так как цитотоксические средства могут взаимодействовать с пероральными антикоагулянтами. Дексразоксан не ингибировал CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4.
• Только Cardioxane: он выводится почками в неизменённом виде и метаболизируется дигидропиримидинамидогидролазой. Его нельзя смешивать с каким-либо другим лекарственным препаратом во время инфузии. Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Savene должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт использования противоопухолевых лекарственных препаратов. Оба препарата вводят в виде внутривенных инфузий после восстановления и разведения (см. раздел 6.6 каждого SmPC).

Savene: рекомендуемая доза

Лечение проводят один раз в сутки в течение 3 последовательных дней:

• День 1: 1 000 мг/м²
• День 2: 1 000 мг/м²
• День 3: 500 мг/м²

Первую инфузию следует начать как можно скорее, в течение первых 6 часов после инцидента. Инфузии в день 2 и день 3 начинают в то же время (±3 часа), что и в день 1. При площади поверхности тела более 2 м² разовая доза не должна превышать 2 000 мг.

Savene: способ введения

• Порошок растворяют в 25 мл прилагаемого растворителя Savene, получая 20 мг/мл, после чего разводят.
• Каждую дозу вводят путём инфузии в течение 1–2 часов в крупную вену конечности или области, отличной от той, где произошла экстравазация.
• Охлаждающие процедуры, такие как пакеты со льдом, следует убрать с поражённой области не менее чем за 15 минут до инфузии, чтобы кровоток был достаточным.

Savene: особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: при почечной недостаточности средней и тяжёлой степени (клиренс креатинина ниже 40 мл/мин) доза Savene уменьшается на 50%.
• Печёночная недостаточность: не изучалась, применение не рекомендуется.
• Пожилые пациенты: безопасность и эффективность не оценивались, применение не рекомендуется.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Cardioxane: рекомендуемая доза

• Cardioxane вводят в виде короткой внутривенной инфузии в течение 15 минут, начиная примерно за 30 минут до введения антрациклина.
• Доза в 10 раз превышает эквивалентную дозу доксорубицина или в 10 раз превышает эквивалентную дозу эпирубицина: 500 мг/м² при обычной схеме с доксорубицином 50 мг/м² или 600 мг/м² при обычной схеме с эпирубицином 60 мг/м².
• Приготовление: содержимое каждого флакона растворяют в 25 мл воды для инъекций, а раствор перед инфузией разводят, чтобы избежать риска тромбофлебита в месте инъекции, раствором Рингера-лактата или 0,16 М раствором лактата натрия (от 25 до 100 мл на флакон; большие объёмы повышают pH). Cardioxane предназначен для однократного применения.

Cardioxane: особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: при почечной недостаточности средней и тяжёлой степени (клиренс креатинина ниже 40 мл/мин) доза дексразоксана уменьшается на 50%.
• Печёночная недостаточность: соотношение доз сохраняется, поэтому при уменьшении дозы антрациклина доза дексразоксана уменьшается соответственно.
• Пожилые пациенты: в SmPC нет указаний на специальную коррекцию дозы; рекомендуется осторожность (см. раздел «Особые указания»).
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, и Cardioxane противопоказан детям, у которых ожидается получение кумулятивной дозы доксорубицина менее 300 мг/м² (или эквивалентной дозы другого антрациклина).

Savene: местное наблюдение и другие везиканты

После лечения следует регулярно проводить местный осмотр до тех пор, пока экстравазация не разрешится. Если через тот же внутривенный доступ мог попасть другой везикант, например винкристин, митомицин или винорелбин, Savene не будет эффективен в отношении его действия.

Savene: гематологическая токсичность, функция печени и почек

Savene обладает собственным цитотоксическим потенциалом с обратимой гематологической токсичностью и надиром на 11-й и 12-й дни, которая суммируется с токсичностью химиотерапии антрациклинами, поэтому показатели крови следует регулярно контролировать. Может возникать печёночная дисфункция (повышение уровня трансаминаз и билирубина), особенно после доз выше 1 000 мг/м²; у пациентов с известными нарушениями функции печени рекомендуется проводить рутинные печёночные пробы перед каждым введением. Поскольку нарушение функции почек замедляет выведение дексразоксана, за пациентами с нарушенной функцией почек следует наблюдать на предмет признаков гематологической токсичности.

Cardioxane: миелосупрессия

Миелосупрессивные эффекты Cardioxane могут суммироваться с эффектами химиотерапии, а количество клеток в надире у пациентов, получающих препарат, может быть ниже, поэтому необходим гематологический контроль. Лейкопения и тромбоцитопения обычно быстро проходят после прекращения лечения. При более высоких дозах химиотерапии (выше 1 000 мг/м²) миелосупрессия может значительно усиливаться.

Cardioxane: вторые первичные злокачественные опухоли и эффективность химиотерапии

Дексразоксан — цитотоксическое средство с ингибирующей активностью в отношении топоизомеразы II, и его сочетание с химиотерапией может повышать риск вторых первичных злокачественных опухолей, хотя у онкологических пациентов этот риск выше независимо от лечения. Поскольку дексразоксан и доксорубицин являются ингибиторами топоизомеразы, было высказано предположение, что дексразоксан может влиять на противоопухолевую эффективность антрациклинов. В большинстве исследований у взрослых значимой разницы в частоте ответа или общей выживаемости не обнаружено. В одном исследовании при распространённом раке молочной железы сообщалось о значимо более низкой частоте опухолевого ответа при применении доксорубицина с дексразоксаном, чем доксорубицина с плацебо (частота ответа в группе плацебо была высокой — 60,5%), без значимой разницы во времени до прогрессирования или общей выживаемости. Ни в одном педиатрическом исследовании не сообщалось о различиях в онкологических исходах (бессобытийной выживаемости).

Cardioxane: сердце, печень, почки и тромбоэмболия

Необходимо сохранять стандартный кардиологический контроль при лечении доксорубицином или эпирубицином. Данных, подтверждающих применение дексразоксана у пациентов, перенёсших инфаркт миокарда в течение последних 12 месяцев или имеющих сердечную недостаточность (включая клиническую сердечную недостаточность вследствие лечения антрациклинами), неконтролируемую стенокардию или симптомные пороки клапанов сердца, нет. Поскольку иногда наблюдалась печёночная дисфункция, у пациентов с известными нарушениями функции печени рекомендуется проводить печёночные пробы до и во время лечения. Клиренс дексразоксана и его активных метаболитов может снижаться у пациентов со сниженным клиренсом креатинина. Сочетание дексразоксана с химиотерапией может повышать риск тромбоэмболии.

Cardioxane: пожилые пациенты

Клинических исследований, сравнивающих эффективность или безопасность у пожилых и более молодых пациентов, нет. Осторожность, как правило, необходима из-за более частого применения других лекарств, большего числа сопутствующих заболеваний и возможного снижения функции печени, почек или сердца.

Анафилактические реакции

При применении обоих препаратов у пациентов, получавших дексразоксан и антрациклины, наблюдались анафилактические реакции, включая ангионевротический отёк, кожные реакции, бронхоспазм, нарушения дыхания, артериальную гипотензию и потерю сознания. Перед введением дексразоксана необходимо тщательно учитывать любую ранее перенесённую аллергию на него.

Контрацепция, беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: поскольку дексразоксан обладает мутагенным действием и применяется с антрациклинами, которые являются цитотоксическими, мутагенными и эмбриотоксичными, в SmPC Savene сексуально активным мужчинам и женщинам, способным к деторождению, рекомендуется не зачинать ребёнка и не беременеть и использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 6 месяцев после него; женщины должны немедленно сообщить врачу, если они забеременели. В SmPC Cardioxane также требуется эффективная контрацепция у сексуально активных мужчин и женщин во время лечения и не менее 6 месяцев после его окончания.
• Беременность: адекватных данных нет. Savene может причинять вред плоду и вызывал репродуктивную токсичность у животных, поэтому его не следует назначать беременным женщинам, если это не является явно необходимым. Cardioxane оказывал эмбриотоксическое и тератогенное действие у животных, риск для человека неизвестен, и его не следует применять во время беременности, если это не является явно необходимым.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли дексразоксан или его метаболиты в грудное молоко. Грудное вскармливание противопоказано во время лечения любым из двух препаратов из-за возможности серьёзных реакций у младенца.
• Фертильность: ограниченные данные на животных свидетельствуют об изменениях в яичках после многократного введения (у крыс и кроликов для Savene; у крыс и собак для Cardioxane). Влияние Cardioxane на фертильность у человека не изучалось.

Калий и натрий в растворителе Savene

Растворитель Savene содержит 98 мг калия на бутылку объёмом 500 мл. Пациентам со сниженной функцией почек или находящимся на диете с контролируемым содержанием калия следует это учитывать, а у пациентов с риском гиперкалиемии необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме. Растворитель также содержит 1,61 г натрия на бутылку объёмом 500 мл, что эквивалентно 81% рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы натрия для взрослого — 2 г. Порошок Cardioxane не содержит вспомогательных веществ.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Savene оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами; в исследованиях Savene у нескольких пациентов сообщалось о головокружении, сонливости и обмороке. Cardioxane оказывает умеренное влияние, и пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами, если они ощущают утомление во время лечения.

Savene: хранить при температуре ниже 25 °C, флаконы и бутылки хранить в наружной картонной упаковке для защиты от света. Поставляется в виде экстренного набора из 10 флаконов с порошком (флаконы из янтарного стекла объёмом 36 мл) и 3 бутылок растворителя по 500 мл с 3 подвесами для бутылок.

Cardioxane: не хранить при температуре выше 25 °C, хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Поставляется во флаконах из янтарного стекла типа I с 500 мг порошка в картонной коробке, в упаковках по 1 и 4 флакона (не все размеры упаковок могут находиться в продаже).

Ни один из препаратов не требует хранения в холодильнике до использования. Хранение после восстановления и разведения — см. раздел «Срок годности».

Savene (порошок и растворитель): 3 года. После восстановления и разведения химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 4 часов при температуре 2–8 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно; в противном случае ответственность за условия и сроки хранения в процессе использования несёт пользователь, и они не должны превышать 4 часов при температуре 2–8 °C.

Cardioxane: 3 года до вскрытия. После восстановления и дальнейшего разведения химическая и физическая стабильность при использовании составляет 4 часа при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно; в противном случае ответственность за сроки хранения несёт пользователь, и они не должны превышать 4 часов при температуре 2–8 °C (холодильник) с защитой от света.

Только по рецепту (Rx).

Savene подлежит ограниченному рецептурному назначению врачом и должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт использования противоопухолевых лекарственных препаратов. Он поставляется в виде экстренного набора в больницу или клинику, где его вводят, и первая инфузия должна быть начата в течение 6 часов после инцидента.

Cardioxane — препарат, разрешённый на национальном уровне, который вводят вместе с антрациклиновой химиотерапией в виде короткой (15-минутной) внутривенной инфузии примерно за 30 минут до каждой дозы антрациклина, поэтому его поставляют в больницу или клинику, проводящую химиотерапию. В его SmPC врачам, назначающим препарат, предписано следовать национальным или общепризнанным рекомендациям по обращению с цитотоксическими средствами, а также указано, что восстановление должно проводиться только обученным персоналом в специально отведённой зоне для цитотоксических препаратов и что беременные женщины не должны работать с препаратом.