Dexrazoxaan

Dexrazoxaan is een cyclisch derivaat van EDTA dat gemakkelijk cellen binnendringt. Het behoort tot de groep van ontgiftende middelen bij antineoplastische behandelingen. In de EU is het toegelaten voor twee verschillende toepassingen: Savene behandelt extravasatie van anthracyclines en Cardioxane voorkomt de cumulatieve cardiotoxiciteit van anthracyclines. De SmPC van Savene vermeldt dat in de literatuur twee farmacodynamische eigenschappen van dexrazoxaan worden beschreven: preventie van cardiotoxiciteit van anthracyclines en een antineoplastische werking.

Werkingsmechanisme

• Metaalchelatie: dexrazoxaan is een prodrug dat in cellen wordt gehydrolyseerd. Volgens de SmPC van Savene doorloopt het twee tussenvormen met één geopende ring en komt het uit bij een vorm met twee geopende ringen (ADR-925), een sterke chelator van ijzer en van tweewaardige kationen zoals calcium. De SmPC van Cardioxane beschrijft hydrolyse in hartcellen tot het product met geopende ring ICRF-198 en vermeldt dat zowel dexrazoxaan (ICRF-187) als ICRF-198 metaalionen kunnen chelateren.
• Cardioprotectie (Cardioxane): het exacte mechanisme is niet volledig opgehelderd. De dosisafhankelijke cardiotoxiciteit van anthracyclines wordt toegeschreven aan oxidatieve stress door vrije radicalen die ontstaan door ijzerafhankelijke, door anthracyclines geïnduceerde reacties in de relatief onbeschermde hartspier. Door metaalionen weg te vangen, zouden dexrazoxaan en het product met geopende ring de redoxcyclus van het ijzer(III)-anthracyclinecomplex en de vorming van reactieve radicalen voorkomen.
• Remming van topoisomerase II: het tweede belangrijke mechanisme dat in de SmPC van Savene wordt genoemd; de SmPC van Cardioxane beschrijft dexrazoxaan eveneens als een cytotoxisch middel met een remmende werking op topoisomerase II.
• Extravasatie (Savene): het is niet bekend in hoeverre ijzerchelatie en remming van topoisomerase II elk bijdragen aan het voorkomen van weefselvernietiging na extravasatie van anthracyclines. De chelerende eigenschap verklaart waarschijnlijk ook de verhoogde uitscheiding van ijzer en zink in de urine en het lagere serumcalcium die in enkele onderzoeken werden gezien. In twee open, eenarmige, multicentrische onderzoeken (TT01 en TT02) werd getest of Savene, binnen 6 uur gestart en herhaald na 24 en 48 uur, weefselschade kon voorkomen en zo chirurgische excisie kon vermijden; er waren alleen historische vergelijkingsgegevens beschikbaar, met chirurgische percentages van 35–50%.
• Klinisch bewijs voor cardioprotectie (Cardioxane): het voordeel lijkt toe te nemen met de cumulatieve anthracyclinedosis, en dexrazoxaan beschermt niet tegen de niet-cardiale toxiciteiten van anthracyclines. In twee onderzoeken met een verhouding dexrazoxaan tot doxorubicine van 20:1 was de mortaliteit hoger met dexrazoxaan plus chemotherapie dan met chemotherapie alleen of placebo; de verhouding werd daarna verlaagd tot 10:1, zonder dat een significant verschil in overleving werd gemeld.

Farmacokinetiek

• Toediening: beide producten worden alleen intraveneus toegediend.
• Distributie: voor Savene volgt de kinetiek een open tweecompartimentenmodel, onafhankelijk van schema en dosis, met een schijnbaar distributievolume van 0,13–1,3 l/kg (mediaan 0,49 l/kg), snelle weefseldistributie (hoogste concentraties in lever en nieren) en ongeveer 2% eiwitbinding. Voor Cardioxane geeft een infuus van 12–15 minuten met 1.000 mg/m² een piekconcentratie van ongeveer 80 µg/ml (AUC 130 ± 27 mg·h/l); het schijnbare distributievolume is 44,0 ± 3,9 l, wat wijst op distributie voornamelijk in het totale lichaamswater; de eiwitbinding is ongeveer 2%; en er komt geen klinisch significante hoeveelheid in de liquor cerebrospinalis.
• Metabolisme: hydrolyse tot de hierboven beschreven vormen met geopende ring. De SmPC van Cardioxane noemt dihydropyrimidine-amidohydrolase in lever en nier als het betrokken enzym. De SmPC van Savene meldt een hoge stabiliteit in menselijke microsomen, waardoor een belangrijk metabolisme via cytochroom P450 onwaarschijnlijk is.
• Eliminatie: Savene vertoont een bifasische eliminatie met een terminale halfwaardetijd van 1,9–9,1 uur (mediaan 2,8 uur) en een terugvinding van onveranderd geneesmiddel in de urine van 34–60%; de klaring is onafhankelijk van de dosis. Voor Cardioxane is de halfwaardetijd 2,2 ± 0,42 uur, de totale lichaamsklaring bij volwassenen ongeveer 14,4 ± 2,8 l/h, en ongeveer 40% van de dosis wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.
• Speciale populaties: bij matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring lager dan 50 ml/min) is de blootstelling tweemaal zo hoog als bij personen met een klaring hoger dan 80 ml/min, en de modellering in de SmPC van Cardioxane suggereert dat halvering van de dosis bij een klaring lager dan 40 ml/min een gelijkwaardige blootstelling geeft. De SmPC van Savene bevat onvoldoende gegevens over leeftijd, geslacht, ras en gewicht, met een variabiliteit tussen patiënten van ongeveer 30%. De SmPC van Cardioxane meldt zeer beperkte pediatrische gegevens (klaring genormaliseerd naar lichaamsoppervlak niet significant verschillend van die bij volwassenen), geen onderzoeken bij personen ouder dan 65 jaar (de klaring kan verlaagd zijn bij oudere patiënten en bij patiënten met een lage creatinineklaring) en geen onderzoeken bij leverfunctiestoornis.

• Savene, extravasatie van anthracyclines: geïndiceerd bij volwassenen voor de behandeling van extravasatie van anthracyclines.
• Cardioxane, preventie van cardiotoxiciteit van anthracyclines: geïndiceerd bij volwassenen voor de preventie van chronische cumulatieve cardiotoxiciteit veroorzaakt door het gebruik van anthracyclines bij patiënten met gevorderde en/of gemetastaseerde borstkanker die eerder een cumulatieve dosis van 300 mg/m² doxorubicine of 540 mg/m² epirubicine hebben gekregen, wanneer verdere behandeling met anthracyclines nodig is.

Savene

• Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptiemaatregelen gebruiken.
• Borstvoeding.
• Gelijktijdige vaccinatie met gelekoortsvaccin.

Cardioxane

• Overgevoeligheid voor dexrazoxaan.
• Kinderen en adolescenten van 0 tot 18 jaar bij wie naar verwachting een cumulatieve dosis lager dan 300 mg/m² doxorubicine, of de equivalente cumulatieve dosis van een andere anthracycline, zal worden gegeven.
• Borstvoeding.
• Gelijktijdige vaccinatie met gelekoortsvaccin.

Savene

De SmPC is gebaseerd op gepubliceerde rapporten over meer dan 1.000 patiënten, die een uniform patroon van dosisafhankelijke reacties laten zien, en op twee klinische onderzoeken (TT01 en TT02, 80 patiënten) waarin Savene werd gegeven aan patiënten met extravasatie die al chemotherapiekuren kregen. De meest voorkomende reacties zijn misselijkheid en braken, beenmergsuppressie (neutropenie, trombocytopenie), reacties op de injectieplaats, diarree, stomatitis en verhoogde levertransaminasen (ALAT/ASAT); alle waren snel reversibel. In TT01 en TT02 kwamen misselijkheid en braken voor bij ongeveer een derde van de patiënten, neutropenie en trombocytopenie bij ongeveer de helft, en verhoogde leverenzymen minder vaak.

Zeer vaak (≥1/10): postoperatieve infectie, misselijkheid, pijn op de injectieplaats.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): infectie, neutropenische infectie, verminderde eetlust, duizeligheid, verlies van gevoel, syncope, tremor, flebitis, oppervlakkige tromboflebitis, veneuze trombose van een ledemaat, dyspneu, pneumonie, braken, diarree, stomatitis, droge mond, alopecia, pruritus, myalgie, vaginale bloeding, pyrexie, vermoeidheid, perifeer oedeem, somnolentie, reacties op de injectieplaats (flebitis, erytheem, induratie, zwelling), gewichtsafname, wondcomplicatie.

Niet bekend: anafylactische reacties, overgevoeligheid.

In TT01 en TT02 omvatten laboratoriumafwijkingen van graad 3–4 neutrofielen (46,2%), witte bloedcellen (45,0%), bloedplaatjes (21,3%) en hemoglobine (2,5%). De hematologische toxiciteit is reversibel, met een nadir rond dag 11 en 12, en komt bovenop die van de chemotherapie.

Cardioxane

Cardioxane wordt samen met chemotherapie met anthracyclines gegeven, waardoor de relatieve bijdrage van elk aan de reacties mogelijk niet duidelijk is. De meest voorkomende reacties zijn hematologisch en gastro-intestinaal, vooral anemie, leukopenie, misselijkheid, braken en stomatitis, samen met asthenie en alopecia. De myelosuppressieve effecten kunnen bovenop die van de chemotherapie komen. De tabel in de SmPC combineert reacties uit klinische onderzoeken en uit de periode na het in de handel brengen; spontane meldingen na het in de handel brengen die eerder niet in onderzoeken waren vastgesteld, zijn vermeld als ‘niet bekend’. De gegevens uit de onderzoeken zijn afkomstig van 375 patiënten die chemotherapie plus Cardioxane kregen (76% behandeld voor borstkanker, 24% voor diverse gevorderde kankers) en van 157 patiënten die alleen chemotherapie kregen.

Zeer vaak (≥1/10): anemie, leukopenie, misselijkheid, braken, stomatitis, alopecia, asthenie.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): neutropenie, trombocytopenie, febriele neutropenie, granulocytopenie, febriele beenmergaplasie, verlaagd aantal witte bloedcellen, anorexia, paresthesie, duizeligheid, hoofdpijn, perifere neuropathie, verlaagde ejectiefractie, tachycardie, flebitis, dyspneu, hoesten, faryngitis, luchtweginfecties, diarree, constipatie, buikpijn, dyspepsie, verhoogde transaminasen, nagelaandoening, erytheem, slijmvliesontsteking, pyrexie, vermoeidheid, malaise, reacties op de injectieplaats (waaronder pijn, zwelling, branderig gevoel, erytheem, pruritus, trombose), oedeem.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): infectie, sepsis, acute myeloïde leukemie, verhoogd aantal eosinofielen, neutrofielen, bloedplaatjes en witte bloedcellen, verlaagd aantal lymfocyten en monocyten, syncope, vertigo, oorinfectie, veneuze trombose, lymfoedeem, gingivitis, orale candidiasis, cellulitis, dorst.

Niet bekend: anafylactische reactie, overgevoeligheid, embolie, longembolie.

Acute myeloïde leukemie is na het in de handel brengen soms gemeld bij volwassenen met borstkanker. Bij kinderen werden tweede primaire maligniteiten (waaronder acute myeloïde leukemie en myelodysplastisch syndroom) gemeld in zowel de dexrazoxaangroepen als de controlegroepen, numeriek vaker met dexrazoxaan maar zonder statistisch verschil. Bij doses dichtbij de maximaal verdraagbare dosis, onderzocht toen dexrazoxaan als cytotoxisch middel werd gebruikt, omvatten de reacties neutropenie, trombocytopenie, misselijkheid, braken en verhoogde leverwaarden.

Beide SmPC’s bevatten dezelfde waarschuwingen over vaccins, fenytoïne en immunosuppressiva; de overige punten komen elk uit één SmPC.

• Gelekoortsvaccin: gecontra-indiceerd bij beide producten, vanwege het risico op fatale gegeneraliseerde vaccinziekte.
• Andere levende verzwakte vaccins: niet aanbevolen, vanwege het risico op systemische, mogelijk fatale ziekte, dat hoger is bij patiënten die al immuungecompromitteerd zijn door hun onderliggende ziekte (en, in de SmPC van Savene, door gelijktijdige chemotherapie). Waar een geïnactiveerd vaccin bestaat, moet dat worden gebruikt (poliomyelitis).
• Fenytoïne: cytotoxische middelen kunnen de absorptie van fenytoïne verminderen en convulsies verergeren, daarom wordt dexrazoxaan niet aanbevolen samen met fenytoïne.
• Ciclosporine en tacrolimus: zorgvuldig af te wegen, vanwege overmatige immunosuppressie met een risico op lymfoproliferatieve ziekte.
• Anthracyclines: doxorubicine (50–60 mg/m²) en epirubicine (60–100 mg/m²) veranderden de farmacokinetiek van dexrazoxaan niet significant, en dexrazoxaan veranderde de farmacokinetiek van doxorubicine niet. Er is beperkt bewijs dat de klaring van epirubicine kan toenemen wanneer dexrazoxaan eerst wordt gegeven, bij hoge epirubicinedoses (120–135 mg/m²).
• Hematologische toxiciteit: dexrazoxaan kan bovenop de toxiciteit komen van de chemotherapiekuur waarin het ongeval plaatsvond (Savene) of van chemotherapie of bestraling (Cardioxane), waardoor de hematologische parameters zorgvuldig moeten worden gecontroleerd, en bij Cardioxane grondig tijdens de eerste twee kuren.
• Alleen Savene: dimethylsulfoxide (DMSO) mag niet worden gebruikt bij patiënten die dexrazoxaan krijgen voor extravasatie. Patiënten die anticoagulantia gebruiken, die vaak worden toegepast vanwege het verhoogde trombotische risico bij maligniteit, moeten vaker worden gecontroleerd, aangezien cytotoxische middelen kunnen interageren met orale anticoagulantia. Dexrazoxaan remde CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A4 niet.
• Alleen Cardioxane: het wordt onveranderd door de nieren uitgescheiden en gemetaboliseerd door dihydropyrimidine-amidohydrolase. Het mag tijdens het infuus niet met een ander geneesmiddel worden gemengd. Interactieonderzoeken zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd.

Savene moet worden toegediend onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Beide producten worden na reconstitutie en verdunning als intraveneuze infusies toegediend (zie rubriek 6.6 van elke SmPC).

Savene: aanbevolen dosis

De behandeling wordt eenmaal daags gedurende 3 opeenvolgende dagen gegeven:

• Dag 1: 1.000 mg/m²
• Dag 2: 1.000 mg/m²
• Dag 3: 500 mg/m²

Het eerste infuus moet zo snel mogelijk beginnen, binnen de eerste 6 uur na het ongeval. De infusen op dag 2 en dag 3 beginnen op hetzelfde tijdstip (±3 uur) als op dag 1. Bij een lichaamsoppervlak van meer dan 2 m² mag een enkele dosis niet meer dan 2.000 mg bedragen.

Savene: wijze van toediening

• Het poeder wordt gereconstitueerd met de meegeleverde 25 ml Savene-oplosmiddel, wat 20 mg/ml oplevert, en vervolgens verdund.
• Elke dosis wordt gedurende 1–2 uur als infuus toegediend in een grote ader van een ledemaat of gebied anders dan het gebied dat door de extravasatie is getroffen.
• Koelmaatregelen zoals ijskompressen moeten ten minste 15 minuten vóór het infuus van het getroffen gebied worden verwijderd, zodat de bloedstroom voldoende is.

Savene: speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: bij matige tot ernstige stoornis (creatinineklaring lager dan 40 ml/min) wordt de dosis Savene met 50% verlaagd.
• Leverfunctiestoornis: niet onderzocht, en gebruik wordt niet aanbevolen.
• Ouderen: veiligheid en werkzaamheid zijn niet beoordeeld, en gebruik wordt niet aanbevolen.
• Kinderen en adolescenten: veiligheid en werkzaamheid onder de 18 jaar zijn niet vastgesteld, en er zijn geen gegevens beschikbaar.

Cardioxane: aanbevolen dosis

• Cardioxane wordt gegeven als een kort intraveneus infuus gedurende 15 minuten, te beginnen ongeveer 30 minuten vóór de anthracycline.
• De dosis is 10 keer de equivalente doxorubicinedosis of 10 keer de equivalente epirubicinedosis: 500 mg/m² bij het gebruikelijke doxorubicineschema van 50 mg/m², of 600 mg/m² bij het gebruikelijke epirubicineschema van 60 mg/m².
• Bereiding: elke injectieflacon wordt opgelost in 25 ml water voor injecties, en de oplossing wordt vóór het infuus verdund, om het risico op tromboflebitis op de injectieplaats te vermijden, met Ringer-lactaat of 0,16 M natriumlactaatoplossing (25 tot 100 ml per injectieflacon; grotere volumes verhogen de pH). Cardioxane is voor eenmalig gebruik.

Cardioxane: speciale populaties

• Nierfunctiestoornis: bij matige tot ernstige stoornis (creatinineklaring lager dan 40 ml/min) wordt de dosis dexrazoxaan met 50% verlaagd.
• Leverfunctiestoornis: de dosisverhouding wordt gehandhaafd, dus als de anthracyclinedosis wordt verlaagd, wordt de dexrazoxaandosis dienovereenkomstig verlaagd.
• Ouderen: de SmPC geeft geen specifieke dosisaanpassing; voorzichtigheid wordt geadviseerd (zie Bijzondere voorzorgsmaatregelen).
• Kinderen en adolescenten: veiligheid en werkzaamheid bij 0 tot 18 jaar zijn niet vastgesteld, en Cardioxane is gecontra-indiceerd bij kinderen bij wie naar verwachting een cumulatieve doxorubicinedosis lager dan 300 mg/m² (of het equivalent van een andere anthracycline) zal worden gegeven.

Savene: lokale follow-up en andere vesicantia

Na de behandeling moet regelmatig een lokaal onderzoek worden gedaan totdat de extravasatie is verdwenen. Als een ander vesicans, zoals vincristine, mitomycine of vinorelbine, via dezelfde intraveneuze toegang kan zijn gelekt, zou Savene niet werkzaam zijn tegen de effecten ervan.

Savene: hematologische toxiciteit, lever- en nierfunctie

Savene heeft een eigen cytotoxisch potentieel, met reversibele hematologische toxiciteit en een nadir op dag 11 en 12, die bovenop die van de chemotherapie met anthracyclines komt, daarom moet het bloedbeeld regelmatig worden gecontroleerd. Leverdisfunctie (stijging van transaminasen en bilirubine) kan optreden, vooral na doses boven 1.000 mg/m², en routinematige leverfunctietests worden aanbevolen vóór elke toediening bij patiënten met bekende leverfunctiestoornissen. Omdat nierdisfunctie de eliminatie van dexrazoxaan vertraagt, moeten patiënten met een verminderde nierfunctie worden gecontroleerd op tekenen van hematologische toxiciteit.

Cardioxane: myelosuppressie

De myelosuppressieve effecten van Cardioxane kunnen bovenop die van chemotherapie komen, en het aantal cellen op het nadir kan lager zijn bij behandelde patiënten, daarom is hematologische controle nodig. Leukopenie en trombocytopenie verdwijnen gewoonlijk snel nadat de behandeling is gestopt. Bij hogere chemotherapiedoses (boven 1.000 mg/m²) kan de myelosuppressie aanzienlijk toenemen.

Cardioxane: tweede primaire maligniteiten en werkzaamheid van chemotherapie

Dexrazoxaan is een cytotoxisch middel met een remmende werking op topoisomerase II, en combinatie met chemotherapie kan het risico op tweede primaire maligniteiten verhogen, hoewel kankerpatiënten ongeacht hun behandeling een hoger risico lopen. Omdat dexrazoxaan en doxorubicine beide topoisomeraseremmers zijn, is gesuggereerd dat dexrazoxaan de antitumorwerking van anthracyclines kan verstoren. De meeste onderzoeken bij volwassenen vonden geen significant verschil in responspercentage of totale overleving. Eén onderzoek bij gevorderde borstkanker meldde een significant lager tumorresponspercentage met doxorubicine plus dexrazoxaan dan met doxorubicine plus placebo (het responspercentage met placebo was hoog, namelijk 60,5%), zonder significant verschil in tijd tot progressie of totale overleving. Geen pediatrisch onderzoek heeft een verschil in oncologische uitkomsten (gebeurtenisvrije overleving) gemeld.

Cardioxane: hart, lever, nier en trombo-embolie

De standaard hartcontrole bij behandeling met doxorubicine of epirubicine moet worden gehandhaafd. Er zijn geen gegevens die het gebruik van dexrazoxaan ondersteunen bij patiënten die in de afgelopen 12 maanden een myocardinfarct hebben gehad, of die reeds bestaand hartfalen hebben (waaronder klinisch hartfalen als gevolg van behandeling met anthracyclines), ongecontroleerde angina pectoris of symptomatische hartklepaandoening. Omdat af en toe leverdisfunctie is waargenomen, worden leverfunctietests aanbevolen vóór en tijdens de behandeling bij patiënten met bekende leverfunctiestoornissen. De klaring van dexrazoxaan en zijn actieve metabolieten kan dalen bij patiënten met een verlaagde creatinineklaring. Combinatie van dexrazoxaan met chemotherapie kan het risico op trombo-embolie verhogen.

Cardioxane: oudere patiënten

Er zijn geen klinische onderzoeken die werkzaamheid of veiligheid bij oudere en jongere patiënten vergelijken. Voorzichtigheid is over het algemeen geboden vanwege het vaker gebruik van andere geneesmiddelen, meer bijkomende ziekten en mogelijk verminderde lever-, nier- of hartfunctie.

Anafylactische reacties

Bij beide producten zijn anafylactische reacties, waaronder angio-oedeem, huidreacties, bronchospasme, ademhalingsproblemen, hypotensie en bewustzijnsverlies, waargenomen bij patiënten die met dexrazoxaan en anthracyclines werden behandeld. Elke eerdere allergie voor dexrazoxaan moet zorgvuldig worden overwogen voordat het wordt gegeven.

Anticonceptie, zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Anticonceptie: omdat dexrazoxaan mutageen is en wordt gebruikt met anthracyclines die cytotoxisch, mutageen en embryotoxisch zijn, adviseert de SmPC van Savene seksueel actieve mannen en vrouwen die zwanger kunnen worden geen kind te verwekken of zwanger te worden en effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en tot 6 maanden daarna; vrouwen moeten hun arts onmiddellijk inlichten als zij zwanger worden. De SmPC van Cardioxane vereist eveneens effectieve anticonceptie bij seksueel actieve mannen en vrouwen tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na afloop daarvan.
• Zwangerschap: er zijn geen adequate gegevens. Savene kan schade aan de foetus veroorzaken en heeft reproductietoxiciteit bij dieren aangetoond, daarom mag het niet aan zwangere vrouwen worden gegeven tenzij duidelijk noodzakelijk. Cardioxane heeft embryotoxische en teratogene effecten bij dieren aangetoond, het risico voor de mens is onbekend, en het mag tijdens de zwangerschap niet worden gebruikt tenzij duidelijk noodzakelijk.
• Borstvoeding: het is niet bekend of dexrazoxaan of zijn metabolieten in de moedermelk terechtkomen. Borstvoeding is gecontra-indiceerd tijdens behandeling met beide producten, vanwege de kans op ernstige reacties bij de zuigeling.
• Vruchtbaarheid: beperkte dierlijke gegevens tonen testiculaire veranderingen na herhaalde dosering (bij ratten en konijnen voor Savene; bij ratten en honden voor Cardioxane). Het effect van Cardioxane op de vruchtbaarheid bij de mens is niet onderzocht.

Kalium en natrium in het Savene-oplosmiddel

Het Savene-oplosmiddel bevat 98 mg kalium per fles van 500 ml. Patiënten met een verminderde nierfunctie of met een gecontroleerd kaliumdieet moeten hier rekening mee houden, en het plasmakalium moet nauwlettend worden gecontroleerd bij patiënten met een risico op hyperkaliëmie. Het oplosmiddel bevat ook 1,61 g natrium per fles van 500 ml, overeenkomend met 81% van de door de WHO aanbevolen maximale dagelijkse inname van 2 g natrium voor een volwassene. Het Cardioxane-poeder bevat geen hulpstoffen.

Effect op het rijden

Savene heeft een geringe invloed op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen; duizeligheid, somnolentie en syncope werden bij enkele patiënten in de Savene-onderzoeken gemeld. Cardioxane heeft een matige invloed, en patiënten moeten voorzichtig zijn bij het rijden of bedienen van machines als zij zich tijdens de behandeling vermoeid voelen.

Savene: bewaren beneden 25 °C en de injectieflacons en flessen in de buitenverpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Het wordt geleverd als noodkit met 10 injectieflacons poeder (bruine glazen injectieflacons van 36 ml) en 3 flessen van 500 ml oplosmiddel, met 3 flessenhouders.

Cardioxane: niet bewaren boven 25 °C en in de originele verpakking bewaren ter bescherming tegen licht. Het wordt geleverd in bruine glazen injectieflacons van type I met 500 mg poeder in een doos, in verpakkingen van 1 en 4 injectieflacons (mogelijk worden niet alle verpakkingsgrootten in de handel gebracht).

Geen van beide producten hoeft vóór gebruik gekoeld te worden bewaard. Zie Houdbaarheid voor bewaring na reconstitutie en verdunning.

Savene (poeder en oplosmiddel): 3 jaar. Na reconstitutie en verdunning is de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik aangetoond gedurende 4 uur bij 2–8 °C. Vanuit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt; zo niet, dan is de bewaartijd tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze mag niet langer zijn dan 4 uur bij 2–8 °C.

Cardioxane: 3 jaar voor opening. Na reconstitutie en verdere verdunning is de chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik 4 uur bij 25 °C. Vanuit microbiologisch oogpunt moet het onmiddellijk worden gebruikt; zo niet, dan is de gebruiker verantwoordelijk voor de bewaartijden, die niet langer mogen zijn dan 4 uur bij 2–8 °C (koelkast), beschermd tegen licht.

Uitsluitend op recept (Rx).

Savene valt onder beperkt medisch voorschrift en moet worden toegediend onder toezicht van een arts met ervaring in het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. Het wordt als noodkit geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient, en het eerste infuus moet binnen 6 uur na het ongeval beginnen.

Cardioxane is een nationaal toegelaten product dat wordt gegeven met chemotherapie met anthracyclines, als kort (15 minuten) intraveneus infuus ongeveer 30 minuten vóór elke dosis anthracycline, en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die de chemotherapie geeft. De SmPC ervan wijst voorschrijvers erop nationale of erkende richtlijnen voor het omgaan met cytotoxische middelen te volgen, en stelt dat reconstitutie alleen mag worden uitgevoerd door opgeleid personeel in een daarvoor aangewezen cytotoxische ruimte en dat zwangere vrouwen het preparaat niet mogen hanteren.