Dexrazoxan

Dexrazoxan ist ein zyklisches Derivat von EDTA, das leicht in Zellen eindringt. Es gehört zur Gruppe der Detoxifizierungsmittel bei antineoplastischer Behandlung. In der EU ist es für zwei unterschiedliche Anwendungen zugelassen: Savene behandelt die Anthrazyklin-Extravasation, und Cardioxane beugt der kumulativen Kardiotoxizität von Anthrazyklinen vor. Die Fachinformation von Savene weist darauf hin, dass in der Literatur zwei pharmakodynamische Eigenschaften von Dexrazoxan beschrieben sind, die Vorbeugung der Anthrazyklin-Kardiotoxizität und eine antineoplastische Wirkung.

Wirkmechanismus

• Metallchelatbildung: Dexrazoxan ist ein Prodrug, das in den Zellen hydrolysiert wird. Laut der Fachinformation von Savene durchläuft es zwei Zwischenstufen mit je einem geöffneten Ring und gelangt zu einer Form mit zwei geöffneten Ringen (ADR-925), einem starken Chelatbildner für Eisen und für zweiwertige Kationen wie Calcium. Die Fachinformation von Cardioxane beschreibt die Hydrolyse in Herzmuskelzellen zum ringgeöffneten Produkt ICRF-198 und gibt an, dass sowohl Dexrazoxan (ICRF-187) als auch ICRF-198 Metallionen chelatieren können.
• Kardioprotektion (Cardioxane): Der genaue Mechanismus ist nicht vollständig geklärt. Die dosisabhängige Kardiotoxizität der Anthrazykline wird oxidativem Stress durch freie Radikale zugeschrieben, die durch eisenabhängige, anthrazyklininduzierte Reaktionen im relativ ungeschützten Herzmuskel entstehen. Durch das Abfangen von Metallionen sollen Dexrazoxan und sein ringgeöffnetes Produkt den Redoxzyklus des Eisen(III)-Anthrazyklin-Komplexes und die Bildung reaktiver Radikale verhindern.
• Hemmung der Topoisomerase II: der zweite wichtige Mechanismus, der in der Fachinformation von Savene genannt wird; die Fachinformation von Cardioxane beschreibt Dexrazoxan ebenfalls als zytotoxischen Wirkstoff mit hemmender Wirkung auf die Topoisomerase II.
• Extravasation (Savene): Es ist nicht bekannt, in welchem Ausmaß die Eisenchelatbildung und die Hemmung der Topoisomerase II jeweils dazu beitragen, die Gewebezerstörung nach einer Anthrazyklin-Extravasation zu verhindern. Die chelatbildende Eigenschaft erklärt wahrscheinlich auch die in einigen Studien beobachtete erhöhte renale Ausscheidung von Eisen und Zink sowie das niedrigere Serumcalcium. In zwei offenen, einarmigen, multizentrischen Studien (TT01 und TT02) wurde geprüft, ob Savene, innerhalb von 6 Stunden begonnen und nach 24 und 48 Stunden wiederholt, Gewebeschäden verhindern und so eine chirurgische Exzision vermeiden kann; es standen nur historische Vergleichsdaten mit chirurgischen Raten von 35–50 % zur Verfügung.
• Klinische Evidenz zur Kardioprotektion (Cardioxane): Der Nutzen scheint mit der kumulativen Anthrazyklin-Dosis zuzunehmen, und Dexrazoxan schützt nicht vor den nicht kardialen Toxizitäten der Anthrazykline. In zwei Studien mit einem Dexrazoxan-zu-Doxorubicin-Verhältnis von 20:1 war die Mortalität unter Dexrazoxan plus Chemotherapie höher als unter Chemotherapie allein oder Placebo; das Verhältnis wurde daraufhin auf 10:1 gesenkt, wobei kein signifikanter Unterschied im Überleben berichtet wurde.

Pharmakokinetik

• Verabreichung: Beide Arzneimittel werden nur intravenös gegeben.
• Verteilung: Bei Savene folgt die Kinetik einem offenen Zwei-Kompartiment-Modell, unabhängig von Schema und Dosis, mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von 0,13–1,3 l/kg (Median 0,49 l/kg), rascher Gewebeverteilung (höchste Konzentrationen in Leber und Nieren) und einer Proteinbindung von etwa 2 %. Bei Cardioxane ergibt eine 12–15-minütige Infusion von 1.000 mg/m² eine Spitzenkonzentration von etwa 80 µg/ml (AUC 130 ± 27 mg·h/l); das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 44,0 ± 3,9 l, was auf eine Verteilung hauptsächlich im Gesamtkörperwasser hindeutet; die Proteinbindung beträgt etwa 2 %; und es gelangt keine klinisch bedeutsame Menge in den Liquor cerebrospinalis.
• Metabolismus: Hydrolyse zu den oben beschriebenen ringgeöffneten Formen. Die Fachinformation von Cardioxane nennt die Dihydropyrimidin-Amidohydrolase in Leber und Niere als beteiligtes Enzym. Die Fachinformation von Savene berichtet über eine hohe Stabilität in menschlichen Mikrosomen, sodass ein wesentlicher Metabolismus über Cytochrom P450 unwahrscheinlich ist.
• Elimination: Savene zeigt eine biphasische Elimination mit einer terminalen Halbwertszeit von 1,9–9,1 Stunden (Median 2,8 Stunden) und einer renalen Wiederfindung des unveränderten Wirkstoffs von 34–60 %; die Clearance ist dosisunabhängig. Bei Cardioxane beträgt die Halbwertszeit 2,2 ± 0,42 Stunden, die Gesamtkörper-Clearance bei Erwachsenen etwa 14,4 ± 2,8 l/h, und etwa 40 % der Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.
• Besondere Patientengruppen: Bei mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min) ist die Exposition doppelt so hoch wie bei Personen mit einer Clearance über 80 ml/min, und die Modellierung in der Fachinformation von Cardioxane legt nahe, dass eine Halbierung der Dosis bei einer Clearance unter 40 ml/min eine gleichwertige Exposition ergibt. Die Fachinformation von Savene enthält unzureichende Daten zu Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Gewicht, bei einer interindividuellen Variabilität von etwa 30 %. Die Fachinformation von Cardioxane berichtet über sehr begrenzte pädiatrische Daten (auf die Körperoberfläche normalisierte Clearance nicht signifikant verschieden von der bei Erwachsenen), keine Studien bei Personen über 65 Jahren (die Clearance kann bei älteren Patienten und bei Patienten mit niedriger Kreatinin-Clearance vermindert sein) und keine Studien bei Leberfunktionsstörung.

• Savene, Anthrazyklin-Extravasation: angezeigt bei Erwachsenen zur Behandlung der Anthrazyklin-Extravasation.
• Cardioxane, Vorbeugung der Anthrazyklin-Kardiotoxizität: angezeigt bei Erwachsenen zur Vorbeugung der chronischen kumulativen Kardiotoxizität, die durch die Anwendung von Anthrazyklinen verursacht wird, bei Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem Brustkrebs, die zuvor eine kumulative Dosis von 300 mg/m² Doxorubicin oder von 540 mg/m² Epirubicin erhalten haben, wenn eine weitere Anthrazyklin-Behandlung erforderlich ist.

Savene

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmaßnahmen anwenden.
• Stillzeit.
• Gleichzeitige Impfung mit Gelbfieber-Impfstoff.

Cardioxane

• Überempfindlichkeit gegen Dexrazoxan.
• Kinder und Jugendliche im Alter von 0 bis 18 Jahren, bei denen eine kumulative Dosis unter 300 mg/m² Doxorubicin oder die äquivalente kumulative Dosis eines anderen Anthrazyklins zu erwarten ist.
• Stillzeit.
• Gleichzeitige Impfung mit Gelbfieber-Impfstoff.

Savene

Die Fachinformation stützt sich auf veröffentlichte Berichte über mehr als 1.000 Patienten, die ein einheitliches Muster dosisabhängiger Reaktionen zeigen, sowie auf zwei klinische Studien (TT01 und TT02, 80 Patienten), in denen Savene Patienten mit Extravasation gegeben wurde, die bereits Chemotherapiezyklen erhielten. Die häufigsten Reaktionen sind Übelkeit und Erbrechen, Knochenmarksuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie), Reaktionen an der Injektionsstelle, Diarrhö, Stomatitis und erhöhte Lebertransaminasen (ALT/AST); alle waren rasch reversibel. In TT01 und TT02 traten Übelkeit und Erbrechen bei etwa einem Drittel der Patienten auf, Neutropenie und Thrombozytopenie bei etwa der Hälfte und erhöhte Leberenzyme seltener.

Sehr häufig (≥1/10): postoperative Infektion, Übelkeit, Schmerzen an der Injektionsstelle.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektion, neutropenische Infektion, verminderter Appetit, Schwindel, Sensibilitätsverlust, Synkope, Tremor, Phlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis, Venenthrombose der Extremität, Dyspnoe, Pneumonie, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, Mundtrockenheit, Alopezie, Pruritus, Myalgie, vaginale Blutung, Pyrexie, Ermüdung, periphere Ödeme, Somnolenz, Reaktionen an der Injektionsstelle (Phlebitis, Erythem, Induration, Schwellung), Gewichtsabnahme, Wundkomplikation.

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichkeit.

In TT01 und TT02 umfassten Laborauffälligkeiten vom Grad 3–4 Neutrophile (46,2 %), Leukozyten (45,0 %), Thrombozyten (21,3 %) und Hämoglobin (2,5 %). Die hämatologische Toxizität ist reversibel, mit einem Nadir um die Tage 11 und 12, und addiert sich zu der der Chemotherapie.

Cardioxane

Cardioxane wird zusammen mit einer Anthrazyklin-Chemotherapie gegeben, daher ist der jeweilige Anteil beider an den Reaktionen möglicherweise nicht eindeutig. Die häufigsten Reaktionen sind hämatologischer und gastrointestinaler Art, vor allem Anämie, Leukopenie, Übelkeit, Erbrechen und Stomatitis, daneben Asthenie und Alopezie. Die myelosuppressiven Wirkungen können sich zu denen der Chemotherapie addieren. Die Tabelle in der Fachinformation fasst Reaktionen aus klinischen Studien und aus der Anwendung nach der Markteinführung zusammen; spontane Meldungen nach der Markteinführung, die zuvor in Studien nicht erkannt wurden, sind als „nicht bekannt“ aufgeführt. Die Studiendaten stammen von 375 Patienten, die eine Chemotherapie plus Cardioxane erhielten (76 % wegen Brustkrebs behandelt, 24 % wegen verschiedener fortgeschrittener Krebserkrankungen), und von 157 Patienten, die nur eine Chemotherapie erhielten.

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, Leukopenie, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Alopezie, Asthenie.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Neutropenie, Thrombozytopenie, febrile Neutropenie, Granulozytopenie, febrile Knochenmarkaplasie, verminderte Leukozytenzahl, Anorexie, Parästhesie, Schwindel, Kopfschmerzen, periphere Neuropathie, verminderte Ejektionsfraktion, Tachykardie, Phlebitis, Dyspnoe, Husten, Pharyngitis, Atemwegsinfektionen, Diarrhö, Obstipation, Bauchschmerzen, Dyspepsie, erhöhte Transaminasen, Nagelerkrankung, Erythem, Schleimhautentzündung, Pyrexie, Ermüdung, Unwohlsein, Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich Schmerzen, Schwellung, Brennen, Erythem, Pruritus, Thrombose), Ödem.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Infektion, Sepsis, akute myeloische Leukämie, erhöhte Eosinophilen-, Neutrophilen-, Thrombozyten- und Leukozytenzahl, verminderte Lymphozyten- und Monozytenzahl, Synkope, Vertigo, Ohrinfektion, Venenthrombose, Lymphödem, Gingivitis, orale Candidose, Zellulitis, Durst.

Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit, Embolie, Lungenembolie.

Nach der Markteinführung wurde bei Erwachsenen mit Brustkrebs gelegentlich über akute myeloische Leukämie berichtet. Bei Kindern wurden zweite primäre Malignome (einschließlich akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischen Syndroms) sowohl in den Dexrazoxan- als auch in den Kontrollgruppen berichtet, unter Dexrazoxan zahlenmäßig häufiger, aber ohne statistischen Unterschied. Bei Dosen nahe der maximal verträglichen Dosis, die untersucht wurden, als Dexrazoxan als zytotoxischer Wirkstoff eingesetzt wurde, umfassten die Reaktionen Neutropenie, Thrombozytopenie, Übelkeit, Erbrechen und erhöhte Leberparameter.

Beide Fachinformationen enthalten dieselben Warnhinweise zu Impfstoffen, Phenytoin und Immunsuppressiva; die übrigen Punkte stammen jeweils aus einer der beiden Fachinformationen.

• Gelbfieber-Impfstoff: bei beiden Arzneimitteln kontraindiziert, wegen des Risikos einer tödlichen generalisierten Impfkrankheit.
• Andere attenuierte Lebendimpfstoffe: nicht empfohlen, wegen des Risikos einer systemischen, möglicherweise tödlichen Erkrankung, das bei Patienten, die durch ihre Grunderkrankung bereits immunsupprimiert sind (und in der Fachinformation von Savene zusätzlich durch eine gleichzeitige Chemotherapie), höher ist. Wo ein inaktivierter Impfstoff existiert (Poliomyelitis), sollte dieser verwendet werden.
• Phenytoin: zytotoxische Wirkstoffe können die Resorption von Phenytoin verringern und Krampfanfälle verschlimmern, daher wird Dexrazoxan nicht zusammen mit Phenytoin empfohlen.
• Ciclosporin und Tacrolimus: sorgfältig abzuwägen, wegen einer übermäßigen Immunsuppression mit dem Risiko einer lymphoproliferativen Erkrankung.
• Anthrazykline: Doxorubicin (50–60 mg/m²) und Epirubicin (60–100 mg/m²) veränderten die Pharmakokinetik von Dexrazoxan nicht signifikant, und Dexrazoxan veränderte die Pharmakokinetik von Doxorubicin nicht. Es gibt begrenzte Hinweise, dass die Clearance von Epirubicin zunehmen kann, wenn Dexrazoxan zuerst gegeben wird, bei hohen Epirubicin-Dosen (120–135 mg/m²).
• Hämatologische Toxizität: Dexrazoxan kann sich zur Toxizität des Chemotherapiezyklus, in dem sich der Unfall ereignete (Savene), oder der Chemotherapie bzw. Strahlentherapie (Cardioxane) addieren, sodass die hämatologischen Parameter sorgfältig überwacht werden müssen, bei Cardioxane in den ersten beiden Zyklen besonders gründlich.
• Nur Savene: Dimethylsulfoxid (DMSO) sollte bei Patienten, die Dexrazoxan wegen einer Extravasation erhalten, nicht angewendet werden. Patienten unter Antikoagulanzien, die wegen des erhöhten Thromboserisikos bei malignen Erkrankungen häufig eingesetzt werden, sollten häufiger kontrolliert werden, da zytotoxische Wirkstoffe mit oralen Antikoagulanzien wechselwirken können. Dexrazoxan hemmte CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 nicht.
• Nur Cardioxane: Es wird unverändert über die Nieren ausgeschieden und durch die Dihydropyrimidin-Amidohydrolase metabolisiert. Es darf während der Infusion nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Savene muss unter der Aufsicht eines Arztes angewendet werden, der in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebsbehandlung erfahren ist. Beide Arzneimittel werden nach Rekonstitution und Verdünnung als intravenöse Infusionen gegeben (siehe Abschnitt 6.6 der jeweiligen Fachinformation).

Savene: Empfohlene Dosis

Die Behandlung erfolgt einmal täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen:

• Tag 1: 1.000 mg/m²
• Tag 2: 1.000 mg/m²
• Tag 3: 500 mg/m²

Die erste Infusion sollte so bald wie möglich beginnen, innerhalb der ersten 6 Stunden nach dem Unfall. Die Infusionen an Tag 2 und Tag 3 beginnen zur gleichen Uhrzeit (±3 Stunden) wie an Tag 1. Bei einer Körperoberfläche über 2 m² sollte eine Einzeldosis 2.000 mg nicht überschreiten.

Savene: Art der Anwendung

• Das Pulver wird mit den mitgelieferten 25 ml Savene-Lösungsmittel rekonstituiert, wodurch 20 mg/ml entstehen, und anschließend verdünnt.
• Jede Dosis wird über 1–2 Stunden in eine große Vene an einer anderen Extremität oder Stelle als der von der Extravasation betroffenen infundiert.
• Kühlmaßnahmen wie Eisbeutel sollten mindestens 15 Minuten vor der Infusion vom betroffenen Bereich entfernt werden, damit die Durchblutung ausreichend ist.

Savene: Besondere Patientengruppen

• Niereninsuffizienz: bei mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 40 ml/min) wird die Savene-Dosis um 50 % reduziert.
• Leberfunktionsstörung: nicht untersucht, und die Anwendung wird nicht empfohlen.
• Ältere Patienten: Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht bewertet, und die Anwendung wird nicht empfohlen.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht erwiesen, und es liegen keine Daten vor.

Cardioxane: Empfohlene Dosis

• Cardioxane wird als kurze intravenöse Infusion über 15 Minuten gegeben, beginnend etwa 30 Minuten vor dem Anthrazyklin.
• Die Dosis beträgt das 10-Fache der äquivalenten Doxorubicin-Dosis oder das 10-Fache der äquivalenten Epirubicin-Dosis: 500 mg/m² bei dem üblichen Doxorubicin-Schema von 50 mg/m² oder 600 mg/m² bei dem üblichen Epirubicin-Schema von 60 mg/m².
• Zubereitung: Jede Durchstechflasche wird in 25 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst, und die Lösung wird vor der Infusion verdünnt, um das Risiko einer Thrombophlebitis an der Injektionsstelle zu vermeiden, mit Ringer-Laktat-Lösung oder 0,16 M Natriumlactat-Lösung (25 bis 100 ml pro Durchstechflasche; größere Volumina erhöhen den pH-Wert). Cardioxane ist zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Cardioxane: Besondere Patientengruppen

• Niereninsuffizienz: bei mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance unter 40 ml/min) wird die Dexrazoxan-Dosis um 50 % reduziert.
• Leberfunktionsstörung: das Dosisverhältnis wird beibehalten; wird die Anthrazyklin-Dosis reduziert, wird die Dexrazoxan-Dosis entsprechend reduziert.
• Ältere Patienten: die Fachinformation enthält keine spezifische Dosisanpassung; Vorsicht wird empfohlen (siehe Besondere Hinweise).
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit im Alter von 0 bis 18 Jahren sind nicht erwiesen, und Cardioxane ist bei Kindern kontraindiziert, bei denen eine kumulative Doxorubicin-Dosis unter 300 mg/m² (oder das Äquivalent eines anderen Anthrazyklins) zu erwarten ist.

Savene: Lokale Nachkontrolle und andere Vesikanzien

Nach der Behandlung sollte regelmäßig eine lokale Untersuchung erfolgen, bis die Extravasation abgeklungen ist. Wenn möglicherweise ein anderes Vesikans wie Vincristin, Mitomycin oder Vinorelbin über denselben intravenösen Zugang ausgetreten ist, wäre Savene gegen dessen Wirkungen nicht wirksam.

Savene: Hämatologische Toxizität, Leber- und Nierenfunktion

Savene besitzt ein eigenes zytotoxisches Potenzial mit reversibler hämatologischer Toxizität und einem Nadir an den Tagen 11 und 12, das sich zu dem der Anthrazyklin-Chemotherapie addiert, daher sollte das Blutbild regelmäßig kontrolliert werden. Eine Leberfunktionsstörung (Anstieg von Transaminasen und Bilirubin) kann auftreten, besonders nach Dosen über 1.000 mg/m², und bei Patienten mit bekannten Lebererkrankungen werden vor jeder Gabe routinemäßige Leberfunktionstests empfohlen. Da eine Nierenfunktionsstörung die Elimination von Dexrazoxan verlangsamt, sollten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf Anzeichen einer hämatologischen Toxizität überwacht werden.

Cardioxane: Myelosuppression

Die myelosuppressiven Wirkungen von Cardioxane können sich zu denen der Chemotherapie addieren, und die Zellzahlen im Nadir können bei behandelten Patienten niedriger sein, daher ist eine hämatologische Überwachung erforderlich. Leukopenie und Thrombozytopenie klingen nach dem Ende der Behandlung in der Regel schnell ab. Bei höheren Chemotherapie-Dosen (über 1.000 mg/m²) kann die Myelosuppression deutlich zunehmen.

Cardioxane: Zweite primäre Malignome und Wirksamkeit der Chemotherapie

Dexrazoxan ist ein zytotoxischer Wirkstoff mit hemmender Wirkung auf die Topoisomerase II, und seine Kombination mit einer Chemotherapie kann das Risiko zweiter primärer Malignome erhöhen, wobei Krebspatienten unabhängig von ihrer Behandlung ein höheres Risiko haben. Da Dexrazoxan und Doxorubicin beide Topoisomerase-Hemmer sind, wurde vermutet, dass Dexrazoxan die antitumorale Wirksamkeit von Anthrazyklinen beeinträchtigen könnte. In den meisten Studien bei Erwachsenen fand sich kein signifikanter Unterschied im Ansprechen oder im Gesamtüberleben. Eine Studie bei fortgeschrittenem Brustkrebs berichtete über eine signifikant niedrigere Tumoransprechrate mit Doxorubicin plus Dexrazoxan als mit Doxorubicin plus Placebo (die Ansprechrate unter Placebo war mit 60,5 % hoch), ohne signifikanten Unterschied in der Zeit bis zur Progression oder im Gesamtüberleben. Keine pädiatrische Studie hat einen Unterschied bei den onkologischen Ergebnissen (ereignisfreies Überleben) berichtet.

Cardioxane: Herz, Leber, Niere und Thromboembolie

Die Standard-Herzüberwachung bei einer Behandlung mit Doxorubicin oder Epirubicin muss beibehalten werden. Es gibt keine Daten, die die Anwendung von Dexrazoxan bei Patienten stützen, die in den letzten 12 Monaten einen Myokardinfarkt hatten oder bei denen eine bestehende Herzinsuffizienz (einschließlich klinischer Herzinsuffizienz infolge einer Anthrazyklin-Behandlung), eine nicht kontrollierte Angina pectoris oder eine symptomatische Herzklappenerkrankung vorliegt. Da gelegentlich eine Leberfunktionsstörung beobachtet wurde, werden bei Patienten mit bekannten Lebererkrankungen vor und während der Behandlung Leberfunktionstests empfohlen. Die Clearance von Dexrazoxan und seinen aktiven Metaboliten kann bei Patienten mit verminderter Kreatinin-Clearance sinken. Die Kombination von Dexrazoxan mit einer Chemotherapie kann das Thromboembolierisiko erhöhen.

Cardioxane: Ältere Patienten

Es gibt keine klinischen Studien, die Wirksamkeit oder Sicherheit bei älteren und jüngeren Patienten vergleichen. Im Allgemeinen ist Vorsicht geboten wegen der häufigeren Anwendung anderer Arzneimittel, der häufigeren Begleiterkrankungen und der möglicherweise eingeschränkten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion.

Anaphylaktische Reaktionen

Bei beiden Arzneimitteln wurden bei Patienten, die mit Dexrazoxan und Anthrazyklinen behandelt wurden, anaphylaktische Reaktionen beobachtet, darunter Angioödem, Hautreaktionen, Bronchospasmus, Atemprobleme, Hypotonie und Bewusstseinsverlust. Eine frühere Allergie gegen Dexrazoxan muss vor der Gabe sorgfältig berücksichtigt werden.

Empfängnisverhütung, Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Empfängnisverhütung: Da Dexrazoxan mutagen ist und mit Anthrazyklinen angewendet wird, die zytotoxisch, mutagen und embryotoxisch sind, rät die Fachinformation von Savene sexuell aktiven Männern und Frauen im gebärfähigen Alter, kein Kind zu zeugen und nicht schwanger zu werden und während der Behandlung sowie bis zu 6 Monate danach eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden; Frauen müssen ihren Arzt sofort informieren, wenn sie schwanger werden. Die Fachinformation von Cardioxane verlangt ebenfalls eine wirksame Empfängnisverhütung bei sexuell aktiven Männern und Frauen während der Behandlung und mindestens 6 Monate nach deren Ende.
• Schwangerschaft: Es liegen keine ausreichenden Daten vor. Savene kann den Fetus schädigen und hat im Tierversuch Reproduktionstoxizität gezeigt, daher sollte es schwangeren Frauen nur gegeben werden, wenn es eindeutig erforderlich ist. Cardioxane hat im Tierversuch embryotoxische und teratogene Wirkungen gezeigt, das Risiko für den Menschen ist unbekannt, und es sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Dexrazoxan oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Stillen ist während der Behandlung mit beiden Arzneimitteln kontraindiziert, wegen des Potenzials für schwerwiegende Reaktionen beim Säugling.
• Fertilität: Begrenzte Tierdaten zeigen nach wiederholter Gabe Hodenveränderungen (bei Ratten und Kaninchen für Savene; bei Ratten und Hunden für Cardioxane). Die Wirkung von Cardioxane auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht.

Kalium und Natrium im Savene-Lösungsmittel

Das Savene-Lösungsmittel enthält 98 mg Kalium pro 500-ml-Flasche. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder unter einer kontrollierten Kaliumdiät sollten dies berücksichtigen, und bei Patienten mit Hyperkaliämie-Risiko muss das Plasmakalium engmaschig überwacht werden. Das Lösungsmittel enthält außerdem 1,61 g Natrium pro 500-ml-Flasche, entsprechend 81 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Zufuhr von 2 g Natrium für einen Erwachsenen. Das Cardioxane-Pulver enthält keine sonstigen Bestandteile.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Savene hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen; Schwindel, Somnolenz und Synkope wurden bei einigen Patienten in den Savene-Studien berichtet. Cardioxane hat einen mäßigen Einfluss, und Patienten sollten beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen vorsichtig sein, wenn sie sich während der Behandlung müde fühlen.

Savene: unter 25 °C lagern und die Durchstechflaschen und Flaschen im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Es wird als Notfallset aus 10 Durchstechflaschen mit Pulver (36-ml-Durchstechflaschen aus Braunglas) und 3 Flaschen mit 500 ml Lösungsmittel sowie 3 Flaschenhaltern geliefert.

Cardioxane: nicht über 25 °C lagern und in der Originalverpackung aufbewahren, um es vor Licht zu schützen. Es wird in Durchstechflaschen aus Braunglas (Typ I) mit 500 mg Pulver in einem Umkarton geliefert, in Packungen mit 1 und 4 Durchstechflaschen (möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht).

Keines der beiden Arzneimittel muss vor der Anwendung gekühlt werden. Zur Lagerung nach Rekonstitution und Verdünnung siehe Haltbarkeit.

Savene (Pulver und Lösungsmittel): 3 Jahre. Nach Rekonstitution und Verdünnung wurde die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität für 4 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden; andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen der gebrauchsfertigen Zubereitung in der Verantwortung des Anwenders und sollten 4 Stunden bei 2–8 °C nicht überschreiten.

Cardioxane: 3 Jahre vor dem Öffnen. Nach Rekonstitution und weiterer Verdünnung beträgt die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität 4 Stunden bei 25 °C. Aus mikrobiologischer Sicht sollte es sofort verwendet werden; andernfalls liegen die Aufbewahrungszeiten in der Verantwortung des Anwenders und sollten 4 Stunden bei 2–8 °C (Kühlschrank), vor Licht geschützt, nicht überschreiten.

Verschreibungspflichtig (Rx).

Savene unterliegt einer beschränkten ärztlichen Verschreibung und muss unter der Aufsicht eines Arztes angewendet werden, der in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebsbehandlung erfahren ist. Es wird als Notfallset an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreichen, und die erste Infusion muss innerhalb von 6 Stunden nach dem Unfall beginnen.

Cardioxane ist ein national zugelassenes Arzneimittel, das zusammen mit einer Anthrazyklin-Chemotherapie als kurze (15-minütige) intravenöse Infusion etwa 30 Minuten vor jeder Anthrazyklin-Dosis gegeben wird und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert wird, die die Chemotherapie durchführen. Seine Fachinformation weist die Verschreibenden an, nationale oder anerkannte Leitlinien für den Umgang mit zytotoxischen Wirkstoffen zu befolgen, und legt fest, dass die Rekonstitution nur durch geschultes Personal in einem dafür vorgesehenen Zytostatikabereich erfolgen darf und dass schwangere Frauen die Zubereitung nicht handhaben dürfen.