Dexrazoxane

Le dexrazoxane est un dérivé cyclique de l’EDTA qui pénètre facilement dans les cellules. Il appartient au groupe des agents détoxifiants pour traitements antinéoplasiques. Dans l’UE, il est autorisé pour deux usages différents : Savene traite l’extravasation d’anthracyclines, et Cardioxane prévient la cardiotoxicité cumulative des anthracyclines. Le RCP de Savene indique que deux propriétés pharmacodynamiques du dexrazoxane sont décrites dans la littérature, la prévention de la cardiotoxicité des anthracyclines et une action antinéoplasique.

Mécanisme d’action

• Chélation des métaux : le dexrazoxane est une prodrogue hydrolysée à l’intérieur des cellules. Selon le RCP de Savene, il passe par deux intermédiaires à un cycle ouvert pour aboutir à une forme à deux cycles ouverts (ADR-925), un puissant chélateur du fer et des cations divalents tels que le calcium. Le RCP de Cardioxane décrit une hydrolyse dans les cellules cardiaques en produit à cycle ouvert ICRF-198 et précise que le dexrazoxane (ICRF-187) comme l’ICRF-198 peuvent chélater les ions métalliques.
• Cardioprotection (Cardioxane) : le mécanisme exact n’est pas entièrement élucidé. La cardiotoxicité dose-dépendante des anthracyclines est attribuée au stress oxydatif dû aux radicaux libres générés par des réactions dépendantes du fer, induites par les anthracyclines, dans un muscle cardiaque relativement peu protégé. En capturant les ions métalliques, le dexrazoxane et son produit à cycle ouvert empêcheraient le cycle redox du complexe fer(III)-anthracycline et la formation de radicaux réactifs.
• Inhibition de la topoisomérase II : le second mécanisme majeur cité dans le RCP de Savene ; le RCP de Cardioxane décrit de même le dexrazoxane comme un agent cytotoxique doté d’une activité inhibitrice de la topoisomérase II.
• Extravasation (Savene) : on ignore dans quelle mesure la chélation du fer et l’inhibition de la topoisomérase II contribuent chacune à prévenir la destruction tissulaire après une extravasation d’anthracyclines. La propriété chélatrice explique probablement aussi l’augmentation de l’excrétion urinaire de fer et de zinc et la baisse de la calcémie observées dans quelques études. Deux études ouvertes, à un seul bras, multicentriques (TT01 et TT02) ont évalué si Savene, débuté dans les 6 heures et répété après 24 et 48 heures, pouvait prévenir les lésions tissulaires et éviter ainsi l’excision chirurgicale ; seules des données de comparaison historiques étaient disponibles, avec des taux de recours à la chirurgie de 35–50 %.
• Données cliniques sur la cardioprotection (Cardioxane) : le bénéfice semble augmenter avec la dose cumulée d’anthracyclines, et le dexrazoxane ne protège pas contre les toxicités non cardiaques des anthracyclines. Dans deux études utilisant un rapport dexrazoxane/doxorubicine de 20:1, la mortalité était plus élevée avec le dexrazoxane associé à la chimiothérapie qu’avec la chimiothérapie seule ou le placebo ; le rapport a ensuite été ramené à 10:1, sans différence significative de survie rapportée.

Pharmacocinétique

• Administration : les deux produits sont administrés uniquement par voie intraveineuse.
• Distribution : pour Savene, la cinétique suit un modèle ouvert à deux compartiments, indépendant du schéma et de la dose, avec un volume de distribution apparent de 0,13–1,3 l/kg (médiane 0,49 l/kg), une distribution tissulaire rapide (concentrations les plus élevées dans le foie et les reins) et une liaison aux protéines d’environ 2 %. Pour Cardioxane, une perfusion de 12–15 minutes de 1 000 mg/m² donne une concentration maximale d’environ 80 µg/ml (ASC 130 ± 27 mg·h/l) ; le volume de distribution apparent est de 44,0 ± 3,9 l, ce qui suggère une distribution principalement dans l’eau corporelle totale ; la liaison aux protéines est d’environ 2 % ; et aucune quantité cliniquement significative ne passe dans le liquide céphalo-rachidien.
• Métabolisme : hydrolyse en formes à cycle ouvert décrites ci-dessus. Le RCP de Cardioxane cite la dihydropyrimidine amidohydrolase du foie et du rein comme enzyme impliquée. Le RCP de Savene rapporte une grande stabilité dans les microsomes humains, de sorte qu’un métabolisme important par le cytochrome P450 est peu probable.
• Élimination : Savene présente une élimination biphasique avec une demi-vie terminale de 1,9–9,1 heures (médiane 2,8 heures) et une récupération urinaire du médicament inchangé de 34–60 % ; la clairance est indépendante de la dose. Pour Cardioxane, la demi-vie est de 2,2 ± 0,42 heures, la clairance corporelle totale chez l’adulte est d’environ 14,4 ± 2,8 l/h, et environ 40 % de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l’urine.
• Populations particulières : en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min), l’exposition est deux fois supérieure à celle des sujets ayant une clairance supérieure à 80 ml/min, et la modélisation présentée dans le RCP de Cardioxane suggère qu’une réduction de moitié de la dose lorsque la clairance est inférieure à 40 ml/min donne une exposition équivalente. Le RCP de Savene dispose de données insuffisantes sur l’âge, le sexe, l’origine ethnique et le poids, avec une variabilité interindividuelle d’environ 30 %. Le RCP de Cardioxane rapporte des données pédiatriques très limitées (clairance normalisée à la surface corporelle non significativement différente de celle des adultes), aucune étude chez les plus de 65 ans (la clairance peut être réduite chez les patients âgés et chez ceux ayant une faible clairance de la créatinine) et aucune étude en cas d’insuffisance hépatique.

• Savene, extravasation d’anthracyclines : indiqué chez l’adulte pour le traitement de l’extravasation d’anthracyclines.
• Cardioxane, prévention de la cardiotoxicité des anthracyclines : indiqué chez l’adulte pour la prévention de la cardiotoxicité chronique cumulative induite par l’utilisation d’anthracyclines chez les patients atteints d’un cancer du sein avancé et/ou métastatique ayant reçu une dose cumulée préalable de 300 mg/m² de doxorubicine ou de 540 mg/m² d’épirubicine, lorsqu’un traitement supplémentaire par anthracyclines est nécessaire.

Savene

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• Femmes en âge de procréer n’utilisant pas de mesures contraceptives.
• Allaitement.
• Vaccination concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune.

Cardioxane

• Hypersensibilité au dexrazoxane.
• Enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans devant recevoir une dose cumulée inférieure à 300 mg/m² de doxorubicine, ou la dose cumulée équivalente d’une autre anthracycline.
• Allaitement.
• Vaccination concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune.

Savene

Le RCP s’appuie sur des rapports publiés couvrant plus de 1 000 patients, qui montrent un profil uniforme de réactions dose-dépendantes, et sur deux études cliniques (TT01 et TT02, 80 patients) dans lesquelles Savene a été administré à des patients présentant une extravasation et recevant déjà des cycles de chimiothérapie. Les réactions les plus fréquentes sont les nausées et vomissements, la suppression médullaire (neutropénie, thrombocytopénie), les réactions au site d’injection, la diarrhée, la stomatite et l’augmentation des transaminases hépatiques (ALAT/ASAT) ; toutes ont été rapidement réversibles. Dans TT01 et TT02, des nausées et des vomissements sont survenus chez environ un tiers des patients, une neutropénie et une thrombocytopénie chez environ la moitié, et une élévation des enzymes hépatiques plus rarement.

Très fréquents (≥1/10) : infection post-opératoire, nausées, douleur au site d’injection.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : infection, infection neutropénique, diminution de l’appétit, sensations vertigineuses, perte de sensibilité, syncope, tremblement, phlébite, thrombophlébite superficielle, thrombose veineuse d’un membre, dyspnée, pneumonie, vomissements, diarrhée, stomatite, sécheresse buccale, alopécie, prurit, myalgie, hémorragie vaginale, pyrexie, fatigue, œdème périphérique, somnolence, réactions au site d’injection (phlébite, érythème, induration, gonflement), perte de poids, complication de la plaie.

Fréquence indéterminée : réactions anaphylactiques, hypersensibilité.

Dans TT01 et TT02, les anomalies biologiques de grade 3–4 comprenaient les neutrophiles (46,2 %), les globules blancs (45,0 %), les plaquettes (21,3 %) et l’hémoglobine (2,5 %). La toxicité hématologique est réversible, avec un nadir autour des jours 11 et 12, et s’ajoute à celle de la chimiothérapie.

Cardioxane

Cardioxane est administré en association avec une chimiothérapie par anthracyclines, de sorte que la contribution relative de chacun aux réactions peut ne pas être claire. Les réactions les plus fréquentes sont hématologiques et gastro-intestinales, principalement anémie, leucopénie, nausées, vomissements et stomatite, ainsi qu’asthénie et alopécie. Les effets myélosuppresseurs peuvent s’ajouter à ceux de la chimiothérapie. Le tableau du RCP regroupe les réactions issues des essais cliniques et de la période post-commercialisation ; les notifications spontanées post-commercialisation non identifiées auparavant dans les essais sont classées « fréquence indéterminée ». Les données des essais proviennent de 375 patients ayant reçu une chimiothérapie plus Cardioxane (76 % traités pour un cancer du sein, 24 % pour divers cancers avancés) et de 157 patients ayant reçu une chimiothérapie seule.

Très fréquents (≥1/10) : anémie, leucopénie, nausées, vomissements, stomatite, alopécie, asthénie.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : neutropénie, thrombocytopénie, neutropénie fébrile, granulocytopénie, aplasie médullaire fébrile, diminution du nombre de globules blancs, anorexie, paresthésie, sensations vertigineuses, céphalées, neuropathie périphérique, diminution de la fraction d’éjection, tachycardie, phlébite, dyspnée, toux, pharyngite, infections des voies respiratoires, diarrhée, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, augmentation des transaminases, atteinte des ongles, érythème, inflammation des muqueuses, pyrexie, fatigue, malaise, réactions au site d’injection (y compris douleur, gonflement, sensation de brûlure, érythème, prurit, thrombose), œdème.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : infection, sepsis, leucémie myéloïde aiguë, augmentation du nombre d’éosinophiles, de neutrophiles, de plaquettes et de globules blancs, diminution du nombre de lymphocytes et de monocytes, syncope, vertige, infection de l’oreille, thrombose veineuse, lymphœdème, gingivite, candidose buccale, cellulite, soif.

Fréquence indéterminée : réaction anaphylactique, hypersensibilité, embolie, embolie pulmonaire.

Une leucémie myéloïde aiguë a été rapportée peu fréquemment après la commercialisation chez des adultes atteints d’un cancer du sein. Chez l’enfant, des seconds cancers primitifs (y compris leucémie myéloïde aiguë et syndrome myélodysplasique) ont été rapportés à la fois dans les groupes dexrazoxane et dans les groupes témoins, numériquement plus souvent avec le dexrazoxane mais sans différence statistique. Aux doses proches de la dose maximale tolérée, étudiées lorsque le dexrazoxane était utilisé comme agent cytotoxique, les réactions comprenaient neutropénie, thrombocytopénie, nausées, vomissements et élévation des paramètres hépatiques.

Les deux RCP contiennent les mêmes mises en garde concernant les vaccins, la phénytoïne et les immunosuppresseurs ; les autres points proviennent chacun d’un seul des RCP.

• Vaccin contre la fièvre jaune : contre-indiqué avec l’un ou l’autre produit, en raison du risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.
• Autres vaccins vivants atténués : déconseillés, en raison du risque de maladie systémique, éventuellement mortelle, plus élevé chez les patients déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente (et, dans le RCP de Savene, par la chimiothérapie concomitante). Un vaccin inactivé doit être utilisé lorsqu’il en existe un (poliomyélite).
• Phénytoïne : les agents cytotoxiques peuvent diminuer l’absorption de la phénytoïne et aggraver les convulsions, de sorte que l’association du dexrazoxane à la phénytoïne est déconseillée.
• Ciclosporine et tacrolimus : à évaluer avec soin, en raison d’une immunosuppression excessive avec un risque de maladie lymphoproliférative.
• Anthracyclines : la doxorubicine (50–60 mg/m²) et l’épirubicine (60–100 mg/m²) n’ont pas modifié significativement la pharmacocinétique du dexrazoxane, et le dexrazoxane n’a pas modifié la pharmacocinétique de la doxorubicine. Il existe des données limitées indiquant que la clairance de l’épirubicine peut augmenter lorsque le dexrazoxane est administré en premier, à fortes doses d’épirubicine (120–135 mg/m²).
• Toxicité hématologique : le dexrazoxane peut s’ajouter à la toxicité du cycle de chimiothérapie au cours duquel l’accident est survenu (Savene) ou de la chimiothérapie ou de la radiothérapie (Cardioxane), de sorte que les paramètres hématologiques nécessitent une surveillance attentive, et une surveillance approfondie pendant les deux premiers cycles avec Cardioxane.
• Savene uniquement : le diméthylsulfoxyde (DMSO) ne doit pas être utilisé chez les patients recevant du dexrazoxane pour une extravasation. Les patients sous anticoagulants, souvent utilisés en raison du risque thrombotique accru dans les maladies malignes, doivent être surveillés plus fréquemment, car les agents cytotoxiques peuvent interagir avec les anticoagulants oraux. Le dexrazoxane n’a pas inhibé CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A4.
• Cardioxane uniquement : il est excrété sous forme inchangée par les reins et métabolisé par la dihydropyrimidine amidohydrolase. Il ne doit pas être mélangé à un autre médicament pendant la perfusion. Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Savene doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Les deux produits sont administrés en perfusions intraveineuses après reconstitution et dilution (voir rubrique 6.6 de chaque RCP).

Savene : dose recommandée

Le traitement est administré une fois par jour pendant 3 jours consécutifs :

• Jour 1 : 1 000 mg/m²
• Jour 2 : 1 000 mg/m²
• Jour 3 : 500 mg/m²

La première perfusion doit débuter dès que possible, dans les 6 premières heures suivant l’accident. Les perfusions des jours 2 et 3 débutent à la même heure (±3 heures) que celle du jour 1. Pour une surface corporelle supérieure à 2 m², une dose unique ne doit pas dépasser 2 000 mg.

Savene : mode d’administration

• La poudre est reconstituée avec les 25 ml de solvant de Savene fournis, ce qui donne 20 mg/ml, puis diluée.
• Chaque dose est perfusée en 1–2 heures dans une grande veine d’une extrémité ou d’une zone autre que celle touchée par l’extravasation.
• Les procédures de refroidissement, telles que les poches de glace, doivent être retirées de la zone touchée au moins 15 minutes avant la perfusion, afin que le flux sanguin soit suffisant.

Savene : populations particulières

• Insuffisance rénale : en cas d’insuffisance modérée à sévère (clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min), la dose de Savene est réduite de 50 %.
• Insuffisance hépatique : non étudiée, et l’utilisation n’est pas recommandée.
• Sujets âgés : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été évaluées, et l’utilisation n’est pas recommandée.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité avant 18 ans n’ont pas été établies, et aucune donnée n’est disponible.

Cardioxane : dose recommandée

• Cardioxane est administré en perfusion intraveineuse courte de 15 minutes, débutant environ 30 minutes avant l’anthracycline.
• La dose est 10 fois la dose équivalente de doxorubicine ou 10 fois la dose équivalente d’épirubicine : 500 mg/m² avec le schéma habituel de doxorubicine de 50 mg/m², ou 600 mg/m² avec le schéma habituel d’épirubicine de 60 mg/m².
• Préparation : chaque flacon est dissous dans 25 ml d’eau pour préparations injectables, et la solution est diluée avant la perfusion, afin d’éviter le risque de thrombophlébite au site d’injection, avec une solution de lactate de Ringer ou une solution de lactate de sodium 0,16 M (25 à 100 ml par flacon ; des volumes plus importants augmentent le pH). Cardioxane est à usage unique.

Cardioxane : populations particulières

• Insuffisance rénale : en cas d’insuffisance modérée à sévère (clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min), la dose de dexrazoxane est réduite de 50 %.
• Insuffisance hépatique : le rapport des doses est maintenu ; si la dose d’anthracycline est réduite, la dose de dexrazoxane est réduite en conséquence.
• Sujets âgés : le RCP ne donne pas d’ajustement posologique spécifique ; la prudence est recommandée (voir Précautions particulières).
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité de 0 à 18 ans n’ont pas été établies, et Cardioxane est contre-indiqué chez les enfants devant recevoir une dose cumulée de doxorubicine inférieure à 300 mg/m² (ou l’équivalent d’une autre anthracycline).

Savene : suivi local et autres vésicants

Un examen local doit être effectué régulièrement après le traitement jusqu’à la résolution de l’extravasation. Si un autre vésicant, tel que la vincristine, la mitomycine ou la vinorelbine, a pu fuir par le même accès intraveineux, Savene ne serait pas efficace contre ses effets.

Savene : toxicité hématologique, fonction hépatique et rénale

Savene possède un potentiel cytotoxique propre, avec une toxicité hématologique réversible et un nadir aux jours 11 et 12, qui s’ajoute à celle de la chimiothérapie par anthracyclines, de sorte que la numération sanguine doit être surveillée régulièrement. Un dysfonctionnement hépatique (élévation des transaminases et de la bilirubine) peut survenir, en particulier après des doses supérieures à 1 000 mg/m², et des tests de la fonction hépatique de routine sont recommandés avant chaque administration chez les patients présentant des troubles connus de la fonction hépatique. Comme le dysfonctionnement rénal ralentit l’élimination du dexrazoxane, les patients ayant une fonction rénale altérée doivent être surveillés à la recherche de signes de toxicité hématologique.

Cardioxane : myélosuppression

Les effets myélosuppresseurs de Cardioxane peuvent s’ajouter à ceux de la chimiothérapie, et les numérations cellulaires au nadir peuvent être plus basses chez les patients traités, de sorte qu’une surveillance hématologique est nécessaire. La leucopénie et la thrombocytopénie disparaissent généralement rapidement après l’arrêt du traitement. Avec des doses de chimiothérapie plus élevées (supérieures à 1 000 mg/m²), la myélosuppression peut augmenter de façon significative.

Cardioxane : seconds cancers primitifs et efficacité de la chimiothérapie

Le dexrazoxane est un agent cytotoxique doté d’une activité inhibitrice de la topoisomérase II, et son association à la chimiothérapie peut augmenter le risque de seconds cancers primitifs, bien que les patients atteints de cancer présentent un risque plus élevé quel que soit leur traitement. Comme le dexrazoxane et la doxorubicine sont tous deux des inhibiteurs de topoisomérases, il a été suggéré que le dexrazoxane pourrait interférer avec l’efficacité antitumorale des anthracyclines. La plupart des études chez l’adulte n’ont pas montré de différence significative du taux de réponse ou de la survie globale. Une étude dans le cancer du sein avancé a rapporté un taux de réponse tumorale significativement plus faible avec la doxorubicine plus le dexrazoxane qu’avec la doxorubicine plus le placebo (le taux de réponse sous placebo était élevé, à 60,5 %), sans différence significative du délai de progression ni de la survie globale. Aucune étude pédiatrique n’a rapporté de différence dans les résultats oncologiques (survie sans événement).

Cardioxane : cœur, foie, reins et thromboembolie

La surveillance cardiaque standard du traitement par doxorubicine ou épirubicine doit être maintenue. Aucune donnée ne permet d’étayer l’utilisation du dexrazoxane chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois, ou présentant une insuffisance cardiaque préexistante (y compris une insuffisance cardiaque clinique secondaire à un traitement par anthracyclines), un angor non contrôlé ou une valvulopathie symptomatique. Comme un dysfonctionnement hépatique a été observé occasionnellement, des tests de la fonction hépatique sont recommandés avant et pendant le traitement chez les patients présentant des troubles connus de la fonction hépatique. La clairance du dexrazoxane et de ses métabolites actifs peut diminuer chez les patients dont la clairance de la créatinine est réduite. L’association du dexrazoxane à la chimiothérapie peut augmenter le risque de thromboembolie.

Cardioxane : patients âgés

Il n’existe pas d’essais cliniques comparant l’efficacité ou la sécurité chez les patients âgés et plus jeunes. La prudence est généralement nécessaire en raison d’une utilisation plus fréquente d’autres médicaments, de maladies concomitantes plus nombreuses et d’une possible réduction de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque.

Réactions anaphylactiques

Avec les deux produits, des réactions anaphylactiques, notamment angio-œdème, réactions cutanées, bronchospasme, troubles respiratoires, hypotension et perte de connaissance, ont été observées chez des patients traités par dexrazoxane et anthracyclines. Toute allergie antérieure au dexrazoxane doit être soigneusement prise en compte avant son administration.

Contraception, grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : le dexrazoxane étant mutagène et utilisé avec des anthracyclines cytotoxiques, mutagènes et embryotoxiques, le RCP de Savene conseille aux hommes et aux femmes en âge de procréer sexuellement actifs de ne pas concevoir d’enfant ni de débuter une grossesse, et d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après celui-ci ; les femmes doivent informer immédiatement leur médecin si elles débutent une grossesse. Le RCP de Cardioxane exige de même une contraception efficace chez les hommes et les femmes sexuellement actifs pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après sa fin.
• Grossesse : il n’existe pas de données adéquates. Savene peut entraîner un préjudice fœtal et a montré une toxicité sur la reproduction chez l’animal ; il ne doit donc pas être administré aux femmes enceintes sauf nécessité manifeste. Cardioxane a montré des effets embryotoxiques et tératogènes chez l’animal, le risque pour l’être humain est inconnu, et il ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf nécessité manifeste.
• Allaitement : on ignore si le dexrazoxane ou ses métabolites passent dans le lait maternel. L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par l’un ou l’autre produit, en raison du risque de réactions graves chez le nourrisson.
• Fertilité : des données animales limitées montrent des modifications testiculaires après administration répétée (chez le rat et le lapin pour Savene ; chez le rat et le chien pour Cardioxane). L’effet de Cardioxane sur la fertilité humaine n’a pas été étudié.

Potassium et sodium dans le solvant de Savene

Le solvant de Savene contient 98 mg de potassium par flacon de 500 ml. Les patients ayant une fonction rénale réduite ou suivant un régime contrôlé en potassium doivent en tenir compte, et la kaliémie doit être étroitement surveillée chez les patients à risque d’hyperkaliémie. Le solvant contient également 1,61 g de sodium par flacon de 500 ml, soit 81 % de l’apport quotidien maximal de 2 g de sodium recommandé par l’OMS pour un adulte. La poudre de Cardioxane ne contient pas d’excipients.

Effet sur la conduite de véhicules

Savene a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines ; des sensations vertigineuses, de la somnolence et des syncopes ont été rapportées chez quelques patients dans les études de Savene. Cardioxane a une influence modérée, et les patients doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines s’ils se sentent fatigués pendant le traitement.

Savene : conserver à une température inférieure à 25 °C et garder les flacons dans l’emballage extérieur pour les protéger de la lumière. Il est fourni sous forme de kit d’urgence de 10 flacons de poudre (flacons en verre ambré de 36 ml) et 3 flacons de 500 ml de solvant, avec 3 supports de flacon.

Cardioxane : ne pas conserver au-dessus de 25 °C et garder dans l’emballage d’origine pour le protéger de la lumière. Il est fourni en flacons de verre ambré de type I contenant 500 mg de poudre, en boîte, en conditionnements de 1 et 4 flacons (certaines présentations peuvent ne pas être commercialisées).

Aucun des deux produits ne nécessite de réfrigération avant utilisation. Pour la conservation après reconstitution et dilution, voir Durée de conservation.

Savene (poudre et solvant) : 3 ans. Après reconstitution et dilution, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 4 heures à 2–8 °C. Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement ; sinon, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 4 heures à 2–8 °C.

Cardioxane : 3 ans avant ouverture. Après reconstitution et dilution supplémentaire, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation est de 4 heures à 25 °C. Du point de vue microbiologique, il doit être utilisé immédiatement ; sinon, l’utilisateur est responsable des durées de conservation, qui ne devraient pas dépasser 4 heures à 2–8 °C (réfrigérateur), à l’abri de la lumière.

Sur ordonnance uniquement (Rx).

Savene est soumis à prescription médicale restreinte et doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Il est fourni sous forme de kit d’urgence à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, et la première perfusion doit débuter dans les 6 heures suivant l’accident.

Cardioxane est un produit autorisé au niveau national, administré avec une chimiothérapie par anthracyclines, en perfusion intraveineuse courte (de 15 minutes) environ 30 minutes avant chaque dose d’anthracycline ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui administre la chimiothérapie. Son RCP demande aux prescripteurs de suivre les recommandations nationales ou reconnues relatives à la manipulation des agents cytotoxiques, et précise que la reconstitution ne doit être effectuée que par du personnel formé dans une zone désignée pour les cytotoxiques et que les femmes enceintes ne doivent pas manipuler la préparation.