Deksrazoksan

Deksrazoksan jest cykliczną pochodną EDTA, która łatwo wnika do komórek. Należy do grupy leków odtruwających stosowanych w leczeniu przeciwnowotworowym. W UE jest dopuszczony do obrotu do dwóch różnych zastosowań: Savene służy do leczenia wynaczynienia antracyklin, a Cardioxane zapobiega kumulacyjnej kardiotoksyczności antracyklin. W SmPC leku Savene zaznaczono, że w literaturze opisano dwie właściwości farmakodynamiczne deksrazoksanu: zapobieganie kardiotoksyczności antracyklin oraz działanie przeciwnowotworowe.

Mechanizm działania

• Chelatowanie metali: deksrazoksan jest prolekiem, który ulega hydrolizie wewnątrz komórek. Według SmPC leku Savene przechodzi przez dwa związki pośrednie z jednym otwartym pierścieniem do postaci z dwoma otwartymi pierścieniami (ADR-925), silnego chelatora żelaza i kationów dwuwartościowych, takich jak wapń. SmPC leku Cardioxane opisuje hydrolizę w komórkach serca do produktu z otwartym pierścieniem ICRF-198 i podaje, że zarówno deksrazoksan (ICRF-187), jak i ICRF-198 mogą chelatować jony metali.
• Kardioprotekcja (Cardioxane): dokładny mechanizm nie został w pełni wyjaśniony. Zależną od dawki kardiotoksyczność antracyklin przypisuje się stresowi oksydacyjnemu wywołanemu przez wolne rodniki powstające w wyniku zależnych od żelaza reakcji indukowanych przez antracykliny w stosunkowo niechronionym mięśniu sercowym. Uważa się, że wychwytując jony metali, deksrazoksan i jego produkt z otwartym pierścieniem zapobiegają cyklowi redoks kompleksu żelazo(III)–antracyklina oraz powstawaniu reaktywnych rodników.
• Hamowanie topoizomerazy II: drugi główny mechanizm wymieniony w SmPC leku Savene; SmPC leku Cardioxane również opisuje deksrazoksan jako lek cytotoksyczny o działaniu hamującym topoizomerazę II.
• Wynaczynienie (Savene): nie wiadomo, w jakim stopniu chelatowanie żelaza i hamowanie topoizomerazy II przyczyniają się każde z osobna do zapobiegania zniszczeniu tkanek po wynaczynieniu antracyklin. Właściwości chelatujące prawdopodobnie wyjaśniają również zwiększone wydalanie żelaza i cynku z moczem oraz obniżone stężenie wapnia w surowicy obserwowane w kilku badaniach. W dwóch otwartych, jednoramiennych badaniach wieloośrodkowych (TT01 i TT02) sprawdzano, czy Savene, rozpoczęty w ciągu 6 godzin i powtarzany po 24 i 48 godzinach, może zapobiec uszkodzeniu tkanek, a tym samym uniknąć chirurgicznego wycięcia; dostępne były wyłącznie historyczne dane porównawcze, z odsetkiem zabiegów chirurgicznych wynoszącym 35–50%.
• Dowody kliniczne dotyczące kardioprotekcji (Cardioxane): korzyść wydaje się rosnąć wraz ze skumulowaną dawką antracyklin, a deksrazoksan nie chroni przed niekardiologicznymi toksycznościami antracyklin. W dwóch badaniach, w których zastosowano stosunek deksrazoksanu do doksorubicyny wynoszący 20:1, śmiertelność była większa po deksrazoksanie z chemioterapią niż po samej chemioterapii lub placebo; następnie stosunek zmniejszono do 10:1, a istotnej różnicy w przeżyciu nie zgłoszono.

Farmakokinetyka

• Podawanie: oba produkty podaje się wyłącznie drogą dożylną.
• Dystrybucja: w przypadku leku Savene kinetyka odpowiada otwartemu modelowi dwukompartmentowemu, niezależnemu od schematu i dawki, z pozorną objętością dystrybucji 0,13–1,3 l/kg (mediana 0,49 l/kg), szybką dystrybucją do tkanek (najwyższe stężenia w wątrobie i nerkach) i wiązaniem z białkami wynoszącym około 2%. W przypadku leku Cardioxane 12–15-minutowy wlew 1000 mg/m² daje stężenie maksymalne około 80 µg/ml (AUC 130 ± 27 mg·h/l); pozorna objętość dystrybucji wynosi 44,0 ± 3,9 l, co sugeruje dystrybucję głównie w całkowitej wodzie ustrojowej; wiązanie z białkami wynosi około 2%; a do płynu mózgowo-rdzeniowego nie przenika klinicznie istotna ilość.
• Metabolizm: hydroliza do opisanych powyżej postaci z otwartym pierścieniem. SmPC leku Cardioxane wymienia jako zaangażowany enzym amidohydrolazę dihydropirymidynową w wątrobie i nerkach. SmPC leku Savene podaje dużą stabilność w ludzkich mikrosomach, więc istotny metabolizm przez cytochrom P450 jest mało prawdopodobny.
• Eliminacja: Savene wykazuje dwufazową eliminację z końcowym okresem półtrwania 1,9–9,1 godziny (mediana 2,8 godziny) i odzyskiem niezmienionego leku z moczem wynoszącym 34–60%; klirens jest niezależny od dawki. W przypadku leku Cardioxane okres półtrwania wynosi 2,2 ± 0,42 godziny, całkowity klirens ustrojowy u dorosłych około 14,4 ± 2,8 l/h, a około 40% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.
• Szczególne grupy pacjentów: w umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniu czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 50 ml/min) ekspozycja jest dwukrotnie większa niż u osób z klirensem powyżej 80 ml/min, a modelowanie zawarte w SmPC leku Cardioxane sugeruje, że zmniejszenie dawki o połowę przy klirensie poniżej 40 ml/min daje równoważną ekspozycję. SmPC leku Savene zawiera niewystarczające dane dotyczące wieku, płci, rasy i masy ciała, przy zmienności międzyosobniczej wynoszącej około 30%. SmPC leku Cardioxane podaje bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci (klirens znormalizowany do powierzchni ciała nieistotnie różny od klirensu u dorosłych), brak badań u osób w wieku powyżej 65 lat (klirens może być zmniejszony u pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z małym klirensem kreatyniny) oraz brak badań w zaburzeniu czynności wątroby.

• Savene, wynaczynienie antracyklin: wskazany u dorosłych w leczeniu wynaczynienia antracyklin.
• Cardioxane, zapobieganie kardiotoksyczności antracyklin: wskazany u dorosłych w zapobieganiu przewlekłej kumulacyjnej kardiotoksyczności wywołanej stosowaniem antracyklin u pacjentów z zaawansowanym i (lub) przerzutowym rakiem piersi, którzy wcześniej otrzymali skumulowaną dawkę 300 mg/m² doksorubicyny lub 540 mg/m² epirubicyny, gdy konieczne jest dalsze leczenie antracyklinami.

Savene

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące środków antykoncepcyjnych.
• Karmienie piersią.
• Jednoczesne szczepienie szczepionką przeciw żółtej febrze.

Cardioxane

• Nadwrażliwość na deksrazoksan.
• Dzieci i młodzież w wieku od 0 do 18 lat, u których przewiduje się podanie skumulowanej dawki doksorubicyny mniejszej niż 300 mg/m² lub równoważnej skumulowanej dawki innej antracykliny.
• Karmienie piersią.
• Jednoczesne szczepienie szczepionką przeciw żółtej febrze.

Savene

SmPC opiera się na opublikowanych doniesieniach obejmujących ponad 1000 pacjentów, które wykazują jednolity wzorzec reakcji zależnych od dawki, oraz na dwóch badaniach klinicznych (TT01 i TT02, 80 pacjentów), w których Savene podawano pacjentom z wynaczynieniem, otrzymującym już cykle chemioterapii. Najczęstsze reakcje to nudności i wymioty, supresja szpiku kostnego (neutropenia, małopłytkowość), reakcje w miejscu wstrzyknięcia, biegunka, zapalenie jamy ustnej oraz zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych (AlAT/AspAT); wszystkie szybko ustępowały. W badaniach TT01 i TT02 nudności i wymioty występowały u około jednej trzeciej pacjentów, neutropenia i małopłytkowość u około połowy, a zwiększona aktywność enzymów wątrobowych rzadziej.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie pooperacyjne, nudności, ból w miejscu wstrzyknięcia.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie, zakażenie neutropeniczne, zmniejszenie apetytu, zawroty głowy, utrata czucia, omdlenie, drżenie, zapalenie żył, powierzchowne zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył kończyny, duszność, zapalenie płuc, wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, łysienie, świąd, bóle mięśniowe, krwawienie z pochwy, gorączka, zmęczenie, obrzęk obwodowy, senność, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (zapalenie żył, rumień, stwardnienie, obrzęk), zmniejszenie masy ciała, powikłanie rany.

Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość.

W badaniach TT01 i TT02 nieprawidłowości laboratoryjne stopnia 3–4 obejmowały neutrofile (46,2%), białe krwinki (45,0%), płytki krwi (21,3%) i hemoglobinę (2,5%). Toksyczność hematologiczna jest odwracalna, z nadirem około 11. i 12. dnia, i sumuje się z toksycznością chemioterapii.

Cardioxane

Cardioxane podaje się razem z chemioterapią antracyklinami, więc względny udział każdego z nich w reakcjach może być niejasny. Najczęstsze reakcje mają charakter hematologiczny i żołądkowo-jelitowy, głównie niedokrwistość, leukopenia, nudności, wymioty i zapalenie jamy ustnej, a także astenia i łysienie. Działania mielosupresyjne mogą sumować się z działaniami chemioterapii. Tabela w SmPC łączy reakcje z badań klinicznych i z okresu po wprowadzeniu do obrotu; spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu, których wcześniej nie stwierdzono w badaniach, są wymienione jako „częstość nieznana”. Dane z badań pochodzą od 375 pacjentów otrzymujących chemioterapię z lekiem Cardioxane (76% leczonych z powodu raka piersi, 24% z powodu różnych zaawansowanych nowotworów) oraz od 157 pacjentów otrzymujących samą chemioterapię.

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, leukopenia, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, łysienie, astenia.

Częste (≥1/100 do <1/10): neutropenia, małopłytkowość, gorączka neutropeniczna, granulocytopenia, aplazja szpiku z gorączką, zmniejszenie liczby białych krwinek, jadłowstręt, parestezje, zawroty głowy, ból głowy, neuropatia obwodowa, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, tachykardia, zapalenie żył, duszność, kaszel, zapalenie gardła, zakażenia dróg oddechowych, biegunka, zaparcie, ból brzucha, niestrawność, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zaburzenia dotyczące paznokci, rumień, zapalenie błon śluzowych, gorączka, zmęczenie, złe samopoczucie, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym ból, obrzęk, uczucie pieczenia, rumień, świąd, zakrzepica), obrzęk.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zakażenie, posocznica, ostra białaczka szpikowa, zwiększenie liczby eozynofilów, neutrofilów, płytek krwi i białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów i monocytów, omdlenie, zawroty głowy typu vertigo, zakażenie ucha, zakrzepica żylna, obrzęk limfatyczny, zapalenie dziąseł, kandydoza jamy ustnej, zapalenie tkanki łącznej, pragnienie.

Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna, nadwrażliwość, zator, zatorowość płucna.

Po wprowadzeniu do obrotu u dorosłych z rakiem piersi niezbyt często zgłaszano ostrą białaczkę szpikową. U dzieci drugie pierwotne nowotwory złośliwe (w tym ostrą białaczkę szpikową i zespół mielodysplastyczny) zgłaszano zarówno w grupach otrzymujących deksrazoksan, jak i w grupach kontrolnych, liczbowo częściej po deksrazoksanie, lecz bez różnicy statystycznej. Przy dawkach zbliżonych do maksymalnej dawki tolerowanej, badanych wtedy, gdy deksrazoksan stosowano jako lek cytotoksyczny, reakcje obejmowały neutropenię, małopłytkowość, nudności, wymioty i zwiększenie parametrów wątrobowych.

Oba SmPC zawierają te same ostrzeżenia dotyczące szczepionek, fenytoiny i leków immunosupresyjnych; pozostałe punkty pochodzą z jednego SmPC każdy.

• Szczepionka przeciw żółtej febrze: przeciwwskazana w przypadku każdego z produktów, z powodu ryzyka śmiertelnej uogólnionej choroby poszczepiennej.
• Inne żywe szczepionki atenuowane: niezalecane, z powodu ryzyka choroby ogólnoustrojowej, ewentualnie śmiertelnej, które jest większe u pacjentów już z obniżoną odpornością z powodu choroby podstawowej (oraz, w SmPC leku Savene, z powodu jednoczesnej chemioterapii). Jeśli istnieje szczepionka inaktywowana, należy ją zastosować (poliomyelitis).
• Fenytoina: leki cytotoksyczne mogą zmniejszać wchłanianie fenytoiny i nasilać drgawki, dlatego nie zaleca się stosowania deksrazoksanu z fenytoiną.
• Cyklosporyna i takrolimus: należy ostrożnie ocenić, z powodu nadmiernej immunosupresji z ryzykiem choroby limfoproliferacyjnej.
• Antracykliny: doksorubicyna (50–60 mg/m²) i epirubicyna (60–100 mg/m²) nie zmieniały istotnie farmakokinetyki deksrazoksanu, a deksrazoksan nie zmieniał farmakokinetyki doksorubicyny. Istnieją ograniczone dowody, że klirens epirubicyny może się zwiększać, gdy deksrazoksan podaje się jako pierwszy, przy dużych dawkach epirubicyny (120–135 mg/m²).
• Toksyczność hematologiczna: deksrazoksan może sumować się z toksycznością cyklu chemioterapii, w trakcie którego doszło do wypadku (Savene), lub chemioterapii albo radioterapii (Cardioxane), więc parametry hematologiczne wymagają starannego monitorowania, a w przypadku leku Cardioxane dokładnego monitorowania podczas pierwszych dwóch cykli.
• Tylko Savene: dimetylosulfotlenku (DMSO) nie należy stosować u pacjentów otrzymujących deksrazoksan z powodu wynaczynienia. Pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, które są często stosowane z powodu zwiększonego ryzyka zakrzepicy w chorobie nowotworowej, należy monitorować częściej, ponieważ leki cytotoksyczne mogą wchodzić w interakcje z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi. Deksrazoksan nie hamował CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4.
• Tylko Cardioxane: jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki i metabolizowany przez amidohydrolazę dihydropirymidynową. Nie wolno go mieszać z żadnym innym lekiem w trakcie wlewu. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Savene musi być podawany pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Oba produkty podaje się we wlewach dożylnych po rekonstytucji i rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6 każdego SmPC).

Savene: zalecana dawka

Leczenie podaje się raz na dobę przez 3 kolejne dni:

• Dzień 1: 1000 mg/m²
• Dzień 2: 1000 mg/m²
• Dzień 3: 500 mg/m²

Pierwszy wlew należy rozpocząć jak najszybciej, w ciągu pierwszych 6 godzin od wypadku. Wlewy w dniu 2 i dniu 3 rozpoczyna się o tej samej godzinie (±3 godziny) co w dniu 1. Przy powierzchni ciała powyżej 2 m² pojedyncza dawka nie powinna przekraczać 2000 mg.

Savene: sposób podawania

• Proszek rekonstytuuje się dołączonymi 25 ml rozpuszczalnika Savene, otrzymując 20 mg/ml, a następnie rozcieńcza.
• Każdą dawkę podaje się we wlewie trwającym 1–2 godziny do dużej żyły kończyny lub okolicy innej niż ta, której dotyczy wynaczynienie.
• Procedury chłodzące, takie jak worki z lodem, należy usunąć z dotkniętego obszaru co najmniej 15 minut przed wlewem, aby przepływ krwi był wystarczający.

Savene: szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: w umiarkowanych do ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny poniżej 40 ml/min) dawkę leku Savene zmniejsza się o 50%.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie badano, a stosowanie nie jest zalecane.
• Osoby w podeszłym wieku: nie oceniano bezpieczeństwa ani skuteczności, a stosowanie nie jest zalecane.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności u osób poniżej 18 lat i brak danych.

Cardioxane: zalecana dawka

• Cardioxane podaje się w krótkim wlewie dożylnym trwającym 15 minut, rozpoczynając około 30 minut przed antracykliną.
• Dawka jest 10 razy większa niż równoważna dawka doksorubicyny lub 10 razy większa niż równoważna dawka epirubicyny: 500 mg/m² przy zwykłym schemacie doksorubicyny 50 mg/m² lub 600 mg/m² przy zwykłym schemacie epirubicyny 60 mg/m².
• Przygotowanie: zawartość każdej fiolki rozpuszcza się w 25 ml wody do wstrzykiwań, a roztwór rozcieńcza się przed wlewem, aby uniknąć ryzyka zakrzepowego zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia, za pomocą roztworu Ringera z mleczanem lub 0,16 M roztworu mleczanu sodu (25 do 100 ml na fiolkę; większe objętości zwiększają pH). Cardioxane jest przeznaczony do jednorazowego użycia.

Cardioxane: szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: w umiarkowanych do ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny poniżej 40 ml/min) dawkę deksrazoksanu zmniejsza się o 50%.
• Zaburzenia czynności wątroby: zachowuje się stosunek dawek, więc jeśli dawkę antracykliny zmniejszono, dawkę deksrazoksanu zmniejsza się odpowiednio.
• Osoby w podeszłym wieku: SmPC nie podaje szczególnej modyfikacji dawki; zaleca się ostrożność (patrz Specjalne ostrzeżenia).
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności w wieku od 0 do 18 lat, a Cardioxane jest przeciwwskazany u dzieci, u których przewiduje się skumulowaną dawkę doksorubicyny mniejszą niż 300 mg/m² (lub równoważną dawkę innej antracykliny).

Savene: kontrola miejscowa i inne leki pęcherzotwórcze

Po leczeniu należy regularnie wykonywać badanie miejscowe, aż do ustąpienia wynaczynienia. Jeśli przez ten sam dostęp dożylny mógł wydostać się inny lek pęcherzotwórczy, taki jak winkrystyna, mitomycyna lub winorelbina, Savene nie byłby skuteczny wobec jego działania.

Savene: toksyczność hematologiczna, czynność wątroby i nerek

Savene ma własny potencjał cytotoksyczny, z odwracalną toksycznością hematologiczną i nadirem w dniach 11 i 12, która sumuje się z toksycznością chemioterapii antracyklinami, dlatego należy regularnie monitorować morfologię krwi. Może wystąpić zaburzenie czynności wątroby (zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny), zwłaszcza po dawkach powyżej 1000 mg/m², a u pacjentów ze znanymi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się rutynowe badania czynności wątroby przed każdym podaniem. Ponieważ zaburzenie czynności nerek spowalnia eliminację deksrazoksanu, pacjentów z upośledzoną czynnością nerek należy monitorować pod kątem objawów toksyczności hematologicznej.

Cardioxane: mielosupresja

Działania mielosupresyjne leku Cardioxane mogą sumować się z działaniami chemioterapii, a liczba komórek w nadirze może być mniejsza u leczonych pacjentów, dlatego konieczne jest monitorowanie hematologiczne. Leukopenia i małopłytkowość zwykle szybko ustępują po zakończeniu leczenia. Przy większych dawkach chemioterapii (powyżej 1000 mg/m²) mielosupresja może znacznie się nasilić.

Cardioxane: drugie pierwotne nowotwory złośliwe i skuteczność chemioterapii

Deksrazoksan jest lekiem cytotoksycznym o działaniu hamującym topoizomerazę II, a jego łączenie z chemioterapią może zwiększać ryzyko drugich pierwotnych nowotworów złośliwych, chociaż pacjenci z nowotworami mają większe ryzyko niezależnie od leczenia. Ponieważ deksrazoksan i doksorubicyna są obie inhibitorami topoizomerazy, sugerowano, że deksrazoksan może zakłócać przeciwnowotworową skuteczność antracyklin. Większość badań u dorosłych nie wykazała istotnej różnicy we wskaźniku odpowiedzi ani w przeżyciu całkowitym. W jednym badaniu w zaawansowanym raku piersi zgłoszono istotnie mniejszy odsetek odpowiedzi guza po doksorubicynie z deksrazoksanem niż po doksorubicynie z placebo (odsetek odpowiedzi w grupie placebo był wysoki, wynosząc 60,5%), bez istotnej różnicy w czasie do progresji ani w przeżyciu całkowitym. Żadne badanie z udziałem dzieci nie wykazało różnicy w wynikach onkologicznych (przeżycie wolne od zdarzeń).

Cardioxane: serce, wątroba, nerki i choroba zakrzepowo-zatorowa

Należy utrzymać standardowe monitorowanie czynności serca podczas leczenia doksorubicyną lub epirubicyną. Brak danych uzasadniających stosowanie deksrazoksanu u pacjentów, którzy w ciągu ostatnich 12 miesięcy przebyli zawał mięśnia sercowego lub mają istniejącą niewydolność serca (w tym kliniczną niewydolność serca wtórną do leczenia antracyklinami), niekontrolowaną dławicę piersiową lub objawową wadę zastawkową serca. Ponieważ sporadycznie obserwowano zaburzenia czynności wątroby, zaleca się badania czynności wątroby przed leczeniem i w jego trakcie u pacjentów ze znanymi zaburzeniami czynności wątroby. Klirens deksrazoksanu i jego aktywnych metabolitów może się zmniejszać u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny. Łączenie deksrazoksanu z chemioterapią może zwiększać ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej.

Cardioxane: pacjenci w podeszłym wieku

Brak badań klinicznych porównujących skuteczność lub bezpieczeństwo u pacjentów starszych i młodszych. Ogólnie konieczna jest ostrożność z powodu częstszego stosowania innych leków, większej liczby chorób współistniejących i ewentualnego zmniejszenia czynności wątroby, nerek lub serca.

Reakcje anafilaktyczne

W przypadku obu produktów u pacjentów leczonych deksrazoksanem i antracyklinami obserwowano reakcje anafilaktyczne, w tym obrzęk naczynioruchowy, reakcje skórne, skurcz oskrzeli, problemy z oddychaniem, niedociśnienie i utratę przytomności. Wszelką wcześniejszą alergię na deksrazoksan należy starannie rozważyć przed jego podaniem.

Antykoncepcja, ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: ponieważ deksrazoksan jest mutagenny i jest stosowany z antracyklinami, które są cytotoksyczne, mutagenne i embriotoksyczne, SmPC leku Savene zaleca aktywnym seksualnie mężczyznom i kobietom w wieku rozrodczym, aby nie płodzili dzieci ani nie zachodzili w ciążę i stosowali skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po jego zakończeniu; kobiety muszą natychmiast poinformować lekarza, jeśli zajdą w ciążę. SmPC leku Cardioxane również wymaga skutecznej antykoncepcji u aktywnych seksualnie mężczyzn i kobiet w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.
• Ciąża: brak odpowiednich danych. Savene może powodować uszkodzenie płodu i wykazał toksyczny wpływ na reprodukcję u zwierząt, dlatego nie należy go podawać kobietom w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Cardioxane wykazał działanie embriotoksyczne i teratogenne u zwierząt, ryzyko dla człowieka nie jest znane i nie należy go stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy deksrazoksan lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia każdym z obu produktów, z powodu możliwości wystąpienia ciężkich reakcji u niemowlęcia.
• Płodność: ograniczone dane z badań na zwierzętach wykazują zmiany w jądrach po wielokrotnym podawaniu (u szczurów i królików w przypadku leku Savene; u szczurów i psów w przypadku leku Cardioxane). Wpływ leku Cardioxane na płodność u ludzi nie był badany.

Potas i sód w rozpuszczalniku Savene

Rozpuszczalnik Savene zawiera 98 mg potasu w butelce 500 ml. Pacjenci ze zmniejszoną czynnością nerek lub na diecie z kontrolowaną zawartością potasu powinni to uwzględnić, a stężenie potasu w osoczu należy ściśle monitorować u pacjentów zagrożonych hiperkaliemią. Rozpuszczalnik zawiera również 1,61 g sodu w butelce 500 ml, co odpowiada 81% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla osoby dorosłej. Proszek Cardioxane nie zawiera substancji pomocniczych.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Savene ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; zawroty głowy, senność i omdlenia zgłaszano u kilku pacjentów w badaniach leku Savene. Cardioxane ma umiarkowany wpływ, a pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jeśli czują się zmęczeni w trakcie leczenia.

Savene: przechowywać w temperaturze poniżej 25 °C, a fiolki i butelki trzymać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Jest dostarczany jako zestaw ratunkowy zawierający 10 fiolek z proszkiem (fiolki z bursztynowego szkła o pojemności 36 ml) i 3 butelki po 500 ml rozpuszczalnika, z 3 wieszakami na butelki.

Cardioxane: nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C, a lek trzymać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Jest dostarczany w fiolkach z bursztynowego szkła typu I zawierających 500 mg proszku, w tekturowym pudełku, w opakowaniach po 1 i 4 fiolki (nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie).

Żaden z produktów nie wymaga przechowywania w lodówce przed użyciem. Informacje o przechowywaniu po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz Okres ważności.

Savene (proszek i rozpuszczalnik): 3 lata. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu wykazano chemiczną i fizyczną stabilność w trakcie stosowania przez 4 godziny w temperaturze 2–8 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast; w przeciwnym razie za czas i warunki przechowywania w trakcie stosowania odpowiada użytkownik, a nie powinny one przekraczać 4 godzin w temperaturze 2–8 °C.

Cardioxane: 3 lata przed otwarciem. Po rekonstytucji i dalszym rozcieńczeniu chemiczna i fizyczna stabilność w trakcie stosowania wynosi 4 godziny w temperaturze 25 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy go zużyć natychmiast; w przeciwnym razie za czas przechowywania odpowiada użytkownik, a nie powinien on przekraczać 4 godzin w temperaturze 2–8 °C (lodówka), z ochroną przed światłem.

Wyłącznie na receptę (Rx).

Savene jest wydawany na ograniczoną receptę lekarską i musi być podawany pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Jest dostarczany jako zestaw ratunkowy do szpitala lub kliniki, które go podają, a pierwszy wlew musi rozpocząć się w ciągu 6 godzin od wypadku.

Cardioxane jest produktem dopuszczonym do obrotu na szczeblu krajowym, podawanym z chemioterapią antracyklinami, w krótkim (15-minutowym) wlewie dożylnym około 30 minut przed każdą dawką antracykliny, dlatego jest dostarczany do szpitala lub kliniki, które podają chemioterapię. Jego SmPC poleca lekarzom przepisującym postępować zgodnie z krajowymi lub uznanymi wytycznymi dotyczącymi postępowania z lekami cytotoksycznymi oraz stwierdza, że rekonstytucję mogą przeprowadzać wyłącznie przeszkolone osoby w wyznaczonym obszarze dla leków cytotoksycznych i że kobiety w ciąży nie mogą manipulować preparatem.