Dexrazoxano

El dexrazoxano es un derivado cíclico del EDTA que penetra fácilmente en las células. Pertenece al grupo de los agentes desintoxicantes para tratamientos antineoplásicos. En la UE está autorizado para dos usos diferentes: Savene trata la extravasación de antraciclinas, y Cardioxane previene la cardiotoxicidad acumulativa de las antraciclinas. La ficha técnica de Savene señala que en la literatura se describen dos propiedades farmacodinámicas del dexrazoxano, la prevención de la cardiotoxicidad de las antraciclinas y una acción antineoplásica.

Mecanismo de acción

• Quelación de metales: el dexrazoxano es un profármaco que se hidroliza en el interior de las células. Según la ficha técnica de Savene, pasa por dos intermedios con un anillo abierto hasta una forma con los dos anillos abiertos (ADR-925), un potente quelante del hierro y de cationes divalentes como el calcio. La ficha técnica de Cardioxane describe la hidrólisis en las células cardíacas hasta el producto de anillo abierto ICRF-198 e indica que tanto el dexrazoxano (ICRF-187) como el ICRF-198 pueden quelar iones metálicos.
• Cardioprotección (Cardioxane): el mecanismo exacto no se ha esclarecido por completo. La cardiotoxicidad dependiente de la dosis de las antraciclinas se atribuye al estrés oxidativo causado por radicales libres generados por reacciones dependientes del hierro inducidas por las antraciclinas en el músculo cardíaco, relativamente desprotegido. Se piensa que, al captar iones metálicos, el dexrazoxano y su producto de anillo abierto impiden el ciclo redox del complejo hierro(III)-antraciclina y la formación de radicales reactivos.
• Inhibición de la topoisomerasa II: el segundo mecanismo principal citado en la ficha técnica de Savene; la ficha técnica de Cardioxane describe igualmente el dexrazoxano como un agente citotóxico con actividad inhibidora de la topoisomerasa II.
• Extravasación (Savene): no se sabe en qué medida contribuyen la quelación del hierro y la inhibición de la topoisomerasa II a prevenir la destrucción tisular tras la extravasación de antraciclinas. La propiedad quelante probablemente explica también el aumento de la excreción urinaria de hierro y zinc y la disminución del calcio sérico observados en algunos estudios. Dos estudios abiertos, de un solo brazo y multicéntricos (TT01 y TT02) evaluaron si Savene, iniciado en las primeras 6 horas y repetido a las 24 y a las 48 horas, podía prevenir el daño tisular y evitar así la escisión quirúrgica; solo se disponía de datos históricos de comparación, con tasas quirúrgicas del 35–50 %.
• Evidencia clínica de cardioprotección (Cardioxane): el beneficio parece aumentar con la dosis acumulada de antraciclinas, y el dexrazoxano no protege frente a las toxicidades no cardíacas de las antraciclinas. En dos estudios que utilizaron una proporción de dexrazoxano a doxorrubicina de 20:1, la mortalidad fue mayor con dexrazoxano más quimioterapia que con quimioterapia sola o placebo; la proporción se redujo después a 10:1, sin que se notificara una diferencia significativa en la supervivencia.

Farmacocinética

• Administración: ambos productos se administran únicamente por vía intravenosa.
• Distribución: para Savene, la cinética sigue un modelo abierto bicompartimental independiente de la pauta y de la dosis, con un volumen de distribución aparente de 0,13–1,3 l/kg (mediana de 0,49 l/kg), distribución tisular rápida (las concentraciones más altas en hígado y riñones) y una unión a proteínas de aproximadamente el 2 %. Para Cardioxane, una perfusión de 12–15 minutos de 1.000 mg/m² da una concentración máxima de unos 80 µg/ml (AUC de 130 ± 27 mg·h/l); el volumen de distribución aparente es de 44,0 ± 3,9 l, lo que sugiere una distribución principalmente en el agua corporal total; la unión a proteínas es de aproximadamente el 2 %; y no pasa al líquido cefalorraquídeo una cantidad clínicamente significativa.
• Metabolismo: hidrólisis a las formas de anillo abierto descritas anteriormente. La ficha técnica de Cardioxane cita como enzima implicada la dihidropirimidina amidohidrolasa del hígado y del riñón. La ficha técnica de Savene refiere una elevada estabilidad en microsomas humanos, por lo que es improbable un metabolismo importante a través del citocromo P450.
• Eliminación: Savene muestra una eliminación bifásica con una semivida terminal de 1,9–9,1 horas (mediana de 2,8 horas) y una recuperación urinaria del fármaco inalterado del 34–60 %; el aclaramiento es independiente de la dosis. Para Cardioxane, la semivida es de 2,2 ± 0,42 horas, el aclaramiento corporal total en adultos es de unos 14,4 ± 2,8 l/h y aproximadamente el 40 % de la dosis se excreta inalterada en la orina.
• Poblaciones especiales: en la insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min), la exposición es el doble que en sujetos con un aclaramiento superior a 80 ml/min, y la modelización de la ficha técnica de Cardioxane sugiere que reducir la dosis a la mitad cuando el aclaramiento es inferior a 40 ml/min da una exposición equivalente. La ficha técnica de Savene no dispone de datos suficientes sobre edad, sexo, raza y peso, con una variabilidad entre pacientes de aproximadamente el 30 %. La ficha técnica de Cardioxane refiere datos pediátricos muy limitados (aclaramiento normalizado a la superficie corporal sin diferencia significativa respecto a los adultos), ningún estudio en mayores de 65 años (el aclaramiento puede estar reducido en los pacientes de edad avanzada y en los que tienen un aclaramiento de creatinina bajo) y ningún estudio en insuficiencia hepática.

• Savene, extravasación de antraciclinas: indicado en adultos para el tratamiento de la extravasación de antraciclinas.
• Cardioxane, prevención de la cardiotoxicidad de las antraciclinas: indicado en adultos para la prevención de la cardiotoxicidad crónica acumulativa causada por el uso de antraciclinas en pacientes con cáncer de mama avanzado y/o metastásico que han recibido una dosis acumulada previa de 300 mg/m² de doxorrubicina o de 540 mg/m² de epirubicina, cuando se requiere tratamiento adicional con antraciclinas.

Savene

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
• Mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas.
• Lactancia.
• Vacunación concomitante con la vacuna de la fiebre amarilla.

Cardioxane

• Hipersensibilidad al dexrazoxano.
• Niños y adolescentes de 0 a 18 años que vayan a recibir una dosis acumulada inferior a 300 mg/m² de doxorrubicina, o la dosis acumulada equivalente de otra antraciclina.
• Lactancia.
• Vacunación concomitante con la vacuna de la fiebre amarilla.

Savene

La ficha técnica se basa en informes publicados que abarcan a más de 1.000 pacientes, en los que se observa un patrón uniforme de reacciones dependientes de la dosis, y en dos estudios clínicos (TT01 y TT02, 80 pacientes) en los que se administró Savene a pacientes con extravasación que ya estaban recibiendo ciclos de quimioterapia. Las reacciones más frecuentes son náuseas y vómitos, supresión de la médula ósea (neutropenia, trombocitopenia), reacciones en el lugar de inyección, diarrea, estomatitis y aumento de las transaminasas hepáticas (ALT/AST); todas fueron rápidamente reversibles. En TT01 y TT02, las náuseas y los vómitos aparecieron en aproximadamente un tercio de los pacientes, la neutropenia y la trombocitopenia en aproximadamente la mitad, y el aumento de las enzimas hepáticas con menos frecuencia.

Muy frecuentes (≥1/10): infección posoperatoria, náuseas, dolor en el lugar de inyección.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): infección, infección neutropénica, disminución del apetito, mareo, pérdida sensorial, síncope, temblor, flebitis, tromboflebitis superficial, trombosis venosa de una extremidad, disnea, neumonía, vómitos, diarrea, estomatitis, sequedad de boca, alopecia, prurito, mialgia, hemorragia vaginal, pirexia, fatiga, edema periférico, somnolencia, reacciones en el lugar de inyección (flebitis, eritema, induración, hinchazón), disminución de peso, complicación de la herida.

Frecuencia no conocida: reacciones anafilácticas, hipersensibilidad.

En TT01 y TT02, las alteraciones analíticas de grado 3–4 incluyeron neutrófilos (46,2 %), leucocitos (45,0 %), plaquetas (21,3 %) y hemoglobina (2,5 %). La toxicidad hematológica es reversible, con un nadir alrededor de los días 11 y 12, y se suma a la de la quimioterapia.

Cardioxane

Cardioxane se administra junto con quimioterapia con antraciclinas, por lo que la contribución relativa de cada uno a las reacciones puede no estar clara. Las reacciones más frecuentes son hematológicas y gastrointestinales, principalmente anemia, leucopenia, náuseas, vómitos y estomatitis, junto con astenia y alopecia. Los efectos mielosupresores pueden sumarse a los de la quimioterapia. La tabla de la ficha técnica combina las reacciones de los ensayos clínicos y las de poscomercialización; los informes espontáneos de poscomercialización no identificados previamente en los ensayos figuran como «frecuencia no conocida». Los datos de los ensayos proceden de 375 pacientes que recibieron quimioterapia más Cardioxane (el 76 % tratados por cáncer de mama y el 24 % por diversos cánceres avanzados) y de 157 pacientes que recibieron solo quimioterapia.

Muy frecuentes (≥1/10): anemia, leucopenia, náuseas, vómitos, estomatitis, alopecia, astenia.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febril, granulocitopenia, aplasia medular febril, disminución del recuento de leucocitos, anorexia, parestesia, mareo, cefalea, neuropatía periférica, disminución de la fracción de eyección, taquicardia, flebitis, disnea, tos, faringitis, infecciones del tracto respiratorio, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, aumento de las transaminasas, trastorno ungueal, eritema, inflamación de la mucosa, pirexia, fatiga, malestar general, reacciones en el lugar de inyección (incluyendo dolor, hinchazón, sensación de quemazón, eritema, prurito, trombosis), edema.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): infección, sepsis, leucemia mieloide aguda, aumento del recuento de eosinófilos, neutrófilos, plaquetas y leucocitos, disminución del recuento de linfocitos y monocitos, síncope, vértigo, infección del oído, trombosis venosa, linfedema, gingivitis, candidiasis oral, celulitis, sed.

Frecuencia no conocida: reacción anafiláctica, hipersensibilidad, embolia, embolia pulmonar.

Tras la comercialización se ha notificado leucemia mieloide aguda de forma poco frecuente en adultos con cáncer de mama. En niños, se notificaron segundas neoplasias malignas primarias (incluyendo leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico) tanto en el grupo de dexrazoxano como en los grupos de control, numéricamente más a menudo con dexrazoxano pero sin diferencia estadística. A dosis cercanas a la dosis máxima tolerada, estudiadas cuando el dexrazoxano se utilizó como agente citotóxico, las reacciones incluyeron neutropenia, trombocitopenia, náuseas, vómitos y aumento de los parámetros hepáticos.

Ambas fichas técnicas recogen las mismas advertencias sobre vacunas, fenitoína e inmunosupresores; cada uno de los demás puntos procede de una sola de las fichas técnicas.

• Vacuna de la fiebre amarilla: contraindicada con cualquiera de los dos productos, por el riesgo de enfermedad vacunal generalizada mortal.
• Otras vacunas vivas atenuadas: no se recomiendan, por el riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente mortal, que es mayor en los pacientes ya inmunodeprimidos por su enfermedad de base (y, en la ficha técnica de Savene, por la quimioterapia concomitante). Debe utilizarse una vacuna inactivada cuando exista (poliomielitis).
• Fenitoína: los agentes citotóxicos pueden reducir la absorción de fenitoína y empeorar las convulsiones, por lo que no se recomienda el dexrazoxano con fenitoína.
• Ciclosporina y tacrolimus: deben valorarse con cuidado, por la inmunosupresión excesiva con riesgo de enfermedad linfoproliferativa.
• Antraciclinas: la doxorrubicina (50–60 mg/m²) y la epirubicina (60–100 mg/m²) no modificaron significativamente la farmacocinética del dexrazoxano, y el dexrazoxano no modificó la farmacocinética de la doxorrubicina. Hay pruebas limitadas de que el aclaramiento de epirubicina puede aumentar cuando se administra primero el dexrazoxano, a dosis altas de epirubicina (120–135 mg/m²).
• Toxicidad hematológica: el dexrazoxano puede sumarse a la toxicidad del ciclo de quimioterapia durante el cual ocurrió el accidente (Savene) o de la quimioterapia o la radioterapia (Cardioxane), por lo que los parámetros hematológicos requieren una vigilancia cuidadosa, y una vigilancia minuciosa durante los dos primeros ciclos con Cardioxane.
• Solo Savene: no debe utilizarse dimetilsulfóxido (DMSO) en pacientes que reciben dexrazoxano por extravasación. Los pacientes que toman anticoagulantes, que se emplean a menudo por el mayor riesgo trombótico en la enfermedad maligna, deben ser vigilados con más frecuencia, ya que los agentes citotóxicos pueden interaccionar con los anticoagulantes orales. El dexrazoxano no inhibió CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A4.
• Solo Cardioxane: se excreta inalterado por los riñones y es metabolizado por la dihidropirimidina amidohidrolasa. No debe mezclarse con ningún otro medicamento durante la perfusión. Los estudios de interacción solo se han realizado en adultos.

Savene debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Ambos productos se administran en perfusión intravenosa tras la reconstitución y la dilución (véase la sección 6.6 de cada ficha técnica).

Savene: dosis recomendada

El tratamiento se administra una vez al día durante 3 días consecutivos:

• Día 1: 1.000 mg/m²
• Día 2: 1.000 mg/m²
• Día 3: 500 mg/m²

La primera perfusión debe comenzar lo antes posible, dentro de las primeras 6 horas tras el accidente. Las perfusiones del día 2 y del día 3 comienzan a la misma hora (±3 horas) que la del día 1. Para una superficie corporal superior a 2 m², una dosis única no debe superar los 2.000 mg.

Savene: forma de administración

• El polvo se reconstituye con los 25 ml de disolvente de Savene suministrados, obteniéndose 20 mg/ml, y después se diluye.
• Cada dosis se perfunde durante 1–2 horas en una vena grande de una extremidad o zona distinta de la afectada por la extravasación.
• Los procedimientos de enfriamiento, como las bolsas de hielo, deben retirarse de la zona afectada al menos 15 minutos antes de la perfusión, para que el flujo sanguíneo sea suficiente.

Savene: poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: en la insuficiencia moderada a grave (aclaramiento de creatinina inferior a 40 ml/min), la dosis de Savene se reduce un 50 %.
• Insuficiencia hepática: no se ha estudiado y no se recomienda su uso.
• Pacientes de edad avanzada: no se han evaluado la seguridad ni la eficacia, y no se recomienda su uso.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia por debajo de los 18 años y no se dispone de datos.

Cardioxane: dosis recomendada

• Cardioxane se administra en una perfusión intravenosa corta de 15 minutos, que comienza unos 30 minutos antes de la antraciclina.
• La dosis es 10 veces la dosis equivalente de doxorrubicina o 10 veces la dosis equivalente de epirubicina: 500 mg/m² con la pauta habitual de doxorrubicina de 50 mg/m², o 600 mg/m² con la pauta habitual de epirubicina de 60 mg/m².
• Preparación: cada vial se disuelve en 25 ml de agua para preparaciones inyectables y la solución se diluye antes de la perfusión, para evitar el riesgo de tromboflebitis en el lugar de inyección, con solución de lactato de Ringer o solución de lactato sódico 0,16 M (25 a 100 ml por vial; los volúmenes mayores elevan el pH). Cardioxane es de un solo uso.

Cardioxane: poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: en la insuficiencia moderada a grave (aclaramiento de creatinina inferior a 40 ml/min), la dosis de dexrazoxano se reduce un 50 %.
• Insuficiencia hepática: se mantiene la proporción de dosis, de modo que si se reduce la dosis de antraciclina, la dosis de dexrazoxano se reduce en consecuencia.
• Pacientes de edad avanzada: la ficha técnica no indica un ajuste de dosis específico; se aconseja precaución (véase Precauciones especiales).
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de 0 a 18 años, y Cardioxane está contraindicado en niños que vayan a recibir una dosis acumulada de doxorrubicina inferior a 300 mg/m² (o el equivalente de otra antraciclina).

Savene: seguimiento local y otros vesicantes

Debe realizarse una exploración local de forma regular tras el tratamiento hasta que la extravasación se haya resuelto. Si otro vesicante, como vincristina, mitomicina o vinorelbina, puede haberse extravasado por el mismo acceso intravenoso, Savene no sería eficaz contra sus efectos.

Savene: toxicidad hematológica, función hepática y renal

Savene tiene un potencial citotóxico propio, con toxicidad hematológica reversible y un nadir en los días 11 y 12, que se suma al de la quimioterapia con antraciclinas, por lo que deben vigilarse regularmente los recuentos sanguíneos. Puede producirse disfunción hepática (aumento de transaminasas y bilirrubina), especialmente tras dosis superiores a 1.000 mg/m², y se recomiendan pruebas de función hepática de rutina antes de cada administración en pacientes con trastornos conocidos de la función hepática. Como la disfunción renal retrasa la eliminación del dexrazoxano, los pacientes con la función renal alterada deben ser vigilados por si aparecen signos de toxicidad hematológica.

Cardioxane: mielosupresión

Los efectos mielosupresores de Cardioxane pueden sumarse a los de la quimioterapia, y los recuentos celulares en el nadir pueden ser más bajos en los pacientes tratados, por lo que es necesaria la vigilancia hematológica. La leucopenia y la trombocitopenia suelen resolverse rápidamente tras interrumpir el tratamiento. Con dosis más altas de quimioterapia (superiores a 1.000 mg/m²), la mielosupresión puede aumentar de forma significativa.

Cardioxane: segundas neoplasias malignas primarias y eficacia de la quimioterapia

El dexrazoxano es un agente citotóxico con actividad inhibidora de la topoisomerasa II, y su combinación con quimioterapia puede aumentar el riesgo de segundas neoplasias malignas primarias, aunque los pacientes con cáncer tienen un riesgo mayor sea cual sea su tratamiento. Como el dexrazoxano y la doxorrubicina son ambos inhibidores de la topoisomerasa, se ha sugerido que el dexrazoxano podría interferir con la eficacia antitumoral de las antraciclinas. La mayoría de los estudios en adultos no encontraron diferencias significativas en la tasa de respuesta ni en la supervivencia global. Un estudio en cáncer de mama avanzado notificó una tasa de respuesta tumoral significativamente menor con doxorrubicina más dexrazoxano que con doxorrubicina más placebo (la tasa de respuesta con placebo fue alta, del 60,5 %), sin diferencia significativa en el tiempo hasta la progresión ni en la supervivencia global. Ningún estudio pediátrico ha notificado una diferencia en los resultados oncológicos (supervivencia libre de eventos).

Cardioxane: corazón, hígado, riñón y tromboembolismo

Debe mantenerse la monitorización cardíaca estándar del tratamiento con doxorrubicina o epirubicina. No hay datos que respalden el uso de dexrazoxano en pacientes que hayan sufrido un infarto de miocardio en los últimos 12 meses, o que tengan insuficiencia cardíaca preexistente (incluida la insuficiencia cardíaca clínica secundaria al tratamiento con antraciclinas), angina de pecho no controlada o valvulopatía sintomática. Dado que ocasionalmente se ha observado disfunción hepática, se recomiendan pruebas de función hepática antes y durante el tratamiento en pacientes con trastornos conocidos de la función hepática. El aclaramiento del dexrazoxano y de sus metabolitos activos puede disminuir en pacientes con aclaramiento de creatinina reducido. La combinación de dexrazoxano con quimioterapia puede aumentar el riesgo de tromboembolismo.

Cardioxane: pacientes de edad avanzada

No hay ensayos clínicos que comparen la eficacia o la seguridad en pacientes de mayor y menor edad. En general se requiere precaución debido al mayor uso de otros medicamentos, a las enfermedades concomitantes más frecuentes y a la posible reducción de la función hepática, renal o cardíaca.

Reacciones anafilácticas

Con ambos productos se han observado reacciones anafilácticas, incluidos angioedema, reacciones cutáneas, broncoespasmo, problemas respiratorios, hipotensión y pérdida de conciencia, en pacientes tratados con dexrazoxano y antraciclinas. Cualquier alergia previa al dexrazoxano debe considerarse cuidadosamente antes de administrarlo.

Anticoncepción, embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: dado que el dexrazoxano es mutagénico y se utiliza con antraciclinas que son citotóxicas, mutagénicas y embriotóxicas, la ficha técnica de Savene aconseja a los hombres y mujeres en edad fértil sexualmente activos que no engendren un hijo ni se queden embarazadas, y que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta 6 meses después; las mujeres deben informar a su médico de inmediato si se quedan embarazadas. La ficha técnica de Cardioxane exige igualmente un método anticonceptivo eficaz en hombres y mujeres sexualmente activos durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de su finalización.
• Embarazo: no hay datos adecuados. Savene puede causar daño fetal y ha mostrado toxicidad para la reproducción en animales, por lo que no debe administrarse a mujeres embarazadas salvo que sea claramente necesario. Cardioxane ha mostrado efectos embriotóxicos y teratogénicos en animales, el riesgo en humanos se desconoce, y no debe utilizarse durante el embarazo salvo que sea claramente necesario.
• Lactancia: se desconoce si el dexrazoxano o sus metabolitos pasan a la leche materna. La lactancia está contraindicada durante el tratamiento con cualquiera de los dos productos, por la posibilidad de reacciones graves en el lactante.
• Fertilidad: datos limitados en animales muestran cambios testiculares tras la administración repetida (en ratas y conejos con Savene; en ratas y perros con Cardioxane). No se ha estudiado el efecto de Cardioxane sobre la fertilidad humana.

Potasio y sodio en el disolvente de Savene

El disolvente de Savene contiene 98 mg de potasio por frasco de 500 ml. Los pacientes con la función renal reducida o con una dieta controlada en potasio deben tenerlo en cuenta, y debe vigilarse estrechamente el potasio plasmático en los pacientes con riesgo de hiperpotasemia. El disolvente contiene además 1,61 g de sodio por frasco de 500 ml, equivalente al 81 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto. El polvo de Cardioxane no contiene excipientes.

Efecto sobre la conducción

Savene tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas; se notificaron mareo, somnolencia y síncope en algunos pacientes de los estudios de Savene. Cardioxane tiene una influencia moderada, y los pacientes deben tener cuidado al conducir o utilizar máquinas si se sienten fatigados durante el tratamiento.

Savene: conservar por debajo de 25 °C y mantener los viales y frascos en el embalaje exterior para protegerlos de la luz. Se suministra como un kit de emergencia de 10 viales de polvo (viales de vidrio ámbar de 36 ml) y 3 frascos de 500 ml de disolvente, con 3 colgadores de frascos.

Cardioxane: no conservar por encima de 25 °C y mantener en el envase original para protegerlo de la luz. Se suministra en viales de vidrio ámbar de tipo I con 500 mg de polvo, en un estuche, en envases de 1 y 4 viales (puede que no todos los tamaños de envase estén comercializados).

Ninguno de los dos productos necesita refrigeración antes de su uso. Para la conservación tras la reconstitución y la dilución, véase Período de validez.

Savene (polvo y disolvente): 3 años. Tras la reconstitución y la dilución, se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante 4 horas a 2–8 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente; de lo contrario, el tiempo y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y no deberían superar las 4 horas a 2–8 °C.

Cardioxane: 3 años antes de abrir. Tras la reconstitución y la dilución posterior, la estabilidad química y física durante el uso es de 4 horas a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, debe utilizarse inmediatamente; de lo contrario, el usuario es responsable de los tiempos de conservación, que no deberían superar las 4 horas a 2–8 °C (nevera), protegido de la luz.

Solo con receta médica (Rx).

Savene está sujeto a prescripción médica restringida y debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Se suministra como un kit de emergencia al hospital o a la clínica que lo administra, y la primera perfusión debe comenzar en las 6 horas siguientes al accidente.

Cardioxane es un producto autorizado a nivel nacional que se administra con quimioterapia con antraciclinas, en una perfusión intravenosa corta (de 15 minutos) unos 30 minutos antes de cada dosis de antraciclina, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que administra la quimioterapia. Su ficha técnica indica a los prescriptores que sigan las directrices nacionales o reconocidas sobre el manejo de agentes citotóxicos, y establece que la reconstitución solo debe realizarse por personal formado, en un área designada para citotóxicos, y que las mujeres embarazadas no deben manipular la preparación.