Denosumab

O denosumab é um anticorpo monoclonal humano IgG2 produzido em células de ovário de hamster chinês. Tem como alvo o RANKL, o principal sinal que impulsiona a formação, a função e a sobrevivência dos osteoclastos, as células que degradam o osso. O produto de 60 mg (Prolia) é utilizado para abrandar a perda óssea na osteoporose e em condições relacionadas; o produto de 120 mg (Xgeva) é utilizado para limitar a destruição óssea relacionada com o cancro. Os biossimilares do denosumab seguem a dose e as indicações do produto de referência que copiam, o Prolia ou o Xgeva.

Mecanismo de ação

• Ligação ao RANKL: o denosumab liga-se ao RANKL com elevada afinidade e especificidade, impedindo o RANKL de ativar o seu recetor RANK nos precursores dos osteoclastos e nos osteoclastos. Isto inibe a formação, a função e a sobrevivência dos osteoclastos e, assim, reduz a reabsorção óssea no osso cortical e trabecular.
• Doença óssea relacionada com o cancro (Xgeva): o aumento da atividade dos osteoclastos, estimulado pelo RANKL, é um fator-chave da destruição óssea na doença óssea metastática e no mieloma múltiplo. O denosumab reduz o número e a função dos osteoclastos e, assim, a destruição óssea induzida pelo cancro.
• Tumor ósseo de células gigantes: estes tumores contêm células estromais neoplásicas que expressam o RANKL e células gigantes semelhantes a osteoclastos que expressam o RANK. O denosumab liga-se ao RANKL, reduzindo acentuadamente ou eliminando as células gigantes; a osteólise diminui e o estroma tumoral em proliferação é substituído por osso novo não proliferativo, diferenciado e densamente tecido.
• Marcadores da remodelação óssea com o Prolia: o marcador de reabsorção óssea CTX sérico diminuiu 85 % em 3 dias. No final de cada intervalo de 6 meses, a redução foi parcialmente perdida (de pelo menos 87 % para cerca de 45 % ou mais), o que mostra que o efeito é reversível; os marcadores regressaram geralmente aos níveis anteriores ao tratamento no prazo de 9 meses após a última dose, e o reinício produziu uma resposta semelhante à do primeiro tratamento.
• Marcadores da remodelação óssea com o Xgeva: o NTX/creatinina na urina diminuiu cerca de 80 % na primeira semana e manteve-se baixo durante 49 semanas com 120 mg a cada 4 semanas.
• Imunogenicidade: não foram observados anticorpos neutralizantes nos estudos clínicos. Menos de 1 % dos doentes tratados durante até 5 anos (Prolia) ou 3 anos (Xgeva) apresentaram anticorpos de ligação não neutralizantes, sem sinais de alteração da farmacocinética, da toxicidade ou da resposta.

Farmacocinética

• Absorção: após a injeção subcutânea de cerca de 60 mg, a exposição (AUC) foi de 78 % da observada com a mesma dose administrada por via intravenosa. A concentração sérica máxima foi de cerca de 6 µg/ml (intervalo 1–17), atingida após cerca de 10 dias (intervalo 2–28). Com o Xgeva, a biodisponibilidade foi de 62 %.
• Distribuição e metabolismo: o denosumab é constituído apenas por aminoácidos e hidratos de carbono, como a imunoglobulina natural, e é improvável que seja eliminado pelo fígado. Prevê-se que seja degradado em péptidos pequenos e aminoácidos pela via de depuração das imunoglobulinas.
• Eliminação com o Prolia: após o pico, as concentrações séricas diminuíram com uma semivida de 26 dias (intervalo 6–52) ao longo de cerca de 3 meses, e 53 % dos doentes não tinham denosumab mensurável aos 6 meses. Não houve acumulação com 60 mg a cada 6 meses.
• Eliminação com o Xgeva: as concentrações séricas duplicaram aproximadamente com 120 mg a cada 4 semanas, com o estado estacionário atingido aos 6 meses; no tumor ósseo de células gigantes, com doses adicionais nos dias 8 e 15, o estado estacionário foi atingido no primeiro mês. Após a suspensão, a semivida média foi de 28 dias (intervalo 14–55).
• Não linearidade: a farmacocinética é não linear, com menor depuração a doses mais elevadas (eliminação saturável, mediada pelo alvo), mas com aumentos da exposição aproximadamente proporcionais à dose a partir de 60 mg.
• Populações especiais: a farmacocinética foi semelhante em homens e mulheres e não foi alterada de forma significativa pela idade, pela raça ou pelo estado da doença. Um peso corporal mais elevado reduziu a exposição, mas não em grau clinicamente importante, porque os efeitos na remodelação óssea foram consistentes em todos os pesos. O compromisso renal, incluindo a diálise, não teve efeito na farmacocinética. O compromisso hepático não foi estudado e não se espera que seja relevante. Em adolescentes com esqueleto maduro (12–17 anos) com tumor ósseo de células gigantes, a farmacocinética foi semelhante à dos adultos.

O Prolia e o Xgeva são medicamentos diferentes, com indicações e doses diferentes.

Prolia (60 mg)

• Osteoporose em mulheres pós-menopáusicas e em homens com risco aumentado de fraturas. Em mulheres pós-menopáusicas, o Prolia reduz significativamente o risco de fraturas vertebrais, não vertebrais e da anca.
• Perda óssea associada à ablação hormonal em homens com cancro da próstata com risco aumentado de fraturas. Nestes homens, o Prolia reduz significativamente o risco de fraturas vertebrais.
• Perda óssea associada a terapêutica sistémica prolongada com glucocorticoides em doentes adultos com risco aumentado de fratura.

Xgeva (120 mg)

• Prevenção de acontecimentos relacionados com o esqueleto (fratura patológica, radioterapia óssea, compressão da medula espinhal ou cirurgia óssea) em adultos com neoplasias malignas avançadas com envolvimento ósseo.
• Tumor ósseo de células gigantes que não é ressecável ou em que a ressecção cirúrgica é suscetível de resultar em morbilidade grave, em adultos e adolescentes com esqueleto maduro.

Biossimilares

Os biossimilares do denosumab são autorizados separadamente e seguem a dosagem, a dose e as indicações do produto de referência que copiam (Prolia ou Xgeva). A dosagem indicada na embalagem e o RCM do produto individual mostram qual o regime aplicável.

• Prolia: hipersensibilidade ao denosumab ou a qualquer um dos excipientes; hipocalcemia.
• Xgeva: hipersensibilidade ao denosumab ou a qualquer um dos excipientes; hipocalcemia grave não tratada; lesões não cicatrizadas de cirurgia dentária ou oral.

Com o Prolia, as reações mais frequentes (mais de 1 doente em 10) são dor musculosquelética e dor nas extremidades; a celulite é pouco frequente, e a hipocalcemia, a hipersensibilidade, a osteonecrose da mandíbula e as fraturas femorais atípicas são raras. Com o Xgeva, a hipocalcemia é muito frequente, sobretudo nas primeiras 2 semanas, e pode ser grave e sintomática; a dor musculosquelética é a outra reação mais frequente, e a osteonecrose da mandíbula é frequente. Os grupos abaixo mostram cada produto em separado.

Muito frequentes (≥1/10): Prolia — dor nas extremidades, dor musculosquelética. Xgeva — hipocalcemia, dispneia, diarreia, dor musculosquelética.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): Prolia — infeção do trato urinário, infeção do trato respiratório superior, ciática, obstipação, desconforto abdominal, erupção cutânea, eczema, alopecia. Xgeva — nova neoplasia maligna primária, hipofosfatemia, extração dentária, hiperidrose, osteonecrose da mandíbula.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): Prolia — diverticulite, celulite, infeção do ouvido, erupções cutâneas liquenoides induzidas por fármacos. Xgeva — hipercalcemia após a interrupção do tratamento no tumor ósseo de células gigantes, erupções cutâneas liquenoides induzidas por fármacos, fratura femoral atípica, reações no local de injeção.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): Prolia — hipersensibilidade ao fármaco, reação anafilática, hipocalcemia, osteonecrose da mandíbula, fraturas femorais atípicas. Xgeva — hipersensibilidade ao fármaco, reação anafilática.

Muito raros (<1/10 000): Prolia — vasculite de hipersensibilidade.

Desconhecido: osteonecrose do canal auditivo externo (ambos os produtos).

Reações graves importantes:

• Hipocalcemia: após a comercialização foi notificada hipocalcemia sintomática grave, incluindo casos mortais, sobretudo nas primeiras semanas de tratamento; ocorreram prolongamento do intervalo QT, tetania, convulsões e alteração do estado mental. Os sintomas nos estudos incluíram formigueiro, rigidez muscular, contrações musculares, espasmos e cãibras. Nos ensaios com controlo ativo no cancro avançado, a hipocalcemia foi notificada em 9,6 % dos doentes com Xgeva e em 5,0 % com ácido zoledrónico (16,9 % contra 12,4 % num ensaio de mieloma múltiplo), e em 5,7 % dos doentes com tumor ósseo de células gigantes.
• Osteonecrose da mandíbula: com o Prolia foi rara (16 doentes entre 23 148 nos ensaios; incidência de 0,04 % aos 3 anos, 0,06 % aos 5 anos e 0,44 % aos 10 anos de tratamento, aumentando com a exposição). Com o Xgeva foi confirmada em 1,8 % dos doentes em três ensaios com controlo ativo (1,3 % com ácido zoledrónico), em 5,9 % no ensaio de mieloma múltiplo e em 6,8 % num ensaio de longo prazo no tumor ósseo de células gigantes; o risco aumenta com a duração do tratamento, e surgiram casos após a suspensão.
• Infeções cutâneas (Prolia): infeções que levaram a hospitalização, principalmente celulite, ocorreram em 0,4 % das mulheres com Prolia contra 0,1 % com placebo.
• Fraturas femorais atípicas: raras com o Prolia, pouco frequentes com o Xgeva no conjunto e mais frequentes (0,95 %) no tumor ósseo de células gigantes.
• Nova neoplasia maligna primária (Xgeva): 1,5 % dos doentes com Xgeva contra 0,9 % com ácido zoledrónico nos ensaios de cancro avançado, sem padrão por tipo de cancro.

• Prolia: o denosumab não alterou a farmacocinética do midazolam (um substrato do CYP3A4), pelo que não deverá influenciar os medicamentos eliminados pelo CYP3A4. Não existem dados clínicos sobre a associação do denosumab com a terapêutica hormonal de substituição (estrogénio), mas uma interação farmacodinâmica é considerada improvável. O tratamento prévio com alendronato não alterou a farmacocinética nem os efeitos do denosumab.
• Xgeva: não foram realizados estudos de interação. Nos ensaios clínicos foi administrado com o tratamento antineoplásico padrão e a doentes previamente tratados com bifosfonatos, sem alteração clinicamente relevante das concentrações mínimas nem dos efeitos na remodelação óssea.
• Outros produtos com denosumab e bifosfonatos: os doentes tratados com Prolia não devem receber outro medicamento que contenha denosumab (como o Xgeva), e os doentes tratados com Xgeva não devem receber ao mesmo tempo um medicamento com denosumab para a osteoporose (como o Prolia) nem um bifosfonato.
• Glucocorticoides: o tratamento concomitante com glucocorticoides é um fator de risco adicional de hipocalcemia com o Prolia.
• Cálcio e vitamina D: os suplementos fazem parte do tratamento e são utilizados para prevenir a hipocalcemia.

O Prolia e o Xgeva são ambos injetados sob a pele, mas diferem na dose, no esquema e na indicação; um nunca substitui o outro. Os doentes recebem o folheto informativo e o cartão de recordação do doente com qualquer um dos produtos.

Prolia: 60 mg a cada 6 meses

• Dose: 60 mg numa injeção subcutânea única, uma vez a cada 6 meses, na coxa, no abdómen ou na parte superior do braço.
• Suplementos: os doentes têm de receber suplementação adequada de cálcio e vitamina D.
• Duração: a melhor duração total do tratamento antirreabsortivo (denosumab e bifosfonatos em conjunto) não foi estabelecida. A necessidade de continuar o tratamento deve ser reavaliada periodicamente, especialmente após 5 anos ou mais.
• Quem injeta: uma pessoa com formação adequada na técnica de injeção.

Xgeva: 120 mg a cada 4 semanas

• Prevenção de acontecimentos relacionados com o esqueleto: 120 mg numa injeção subcutânea única, uma vez a cada 4 semanas, na coxa, no abdómen ou na parte superior do braço.
• Tumor ósseo de células gigantes: 120 mg a cada 4 semanas, com doses adicionais de 120 mg nos dias 8 e 15 do primeiro mês. Os doentes são reavaliados a intervalos regulares para verificar se continuam a beneficiar. Nos doentes cuja doença estava controlada, o efeito da suspensão não foi avaliado, mas os dados limitados não sugerem um efeito de ricochete.
• Suplementos: pelo menos 500 mg de cálcio e 400 UI de vitamina D por dia em todos os doentes, exceto se existir hipercalcemia.
• Quem injeta: o frasco para injetáveis de 120 mg/1,7 ml apenas por um profissional de saúde. A seringa pré-cheia de 120 mg/1,0 ml pode ser utilizada por um doente ou cuidador formado por um profissional de saúde, com a primeira autoinjeção supervisionada.

Os dois regimes lado a lado

• Prolia: 60 mg, a cada 6 meses, para a osteoporose e a perda óssea por ablação hormonal ou por glucocorticoides.
• Xgeva: 120 mg, a cada 4 semanas (com doses adicionais no primeiro mês no tumor ósseo de células gigantes), para as metástases ósseas e o tumor ósseo de células gigantes.
• Os dois nunca são administrados em conjunto.

Populações especiais

• Idosos (65 anos e mais): sem ajuste de dose para qualquer dos produtos.
• Compromisso renal: sem ajuste de dose para qualquer dos produtos, mas o cálcio tem de ser monitorizado, especialmente no compromisso grave ou na diálise. Para o Prolia não existem dados em doentes sob glucocorticoides a longo prazo com compromisso renal grave (TFG inferior a 30 ml/min).
• Compromisso hepático: a segurança e a eficácia não foram estudadas.
• Crianças e adolescentes: o Prolia não deve ser utilizado abaixo dos 18 anos devido a preocupações de segurança (hipercalcemia grave, possível inibição do crescimento ósseo e ausência de erupção dentária). O Xgeva não é recomendado abaixo dos 18 anos, exceto em adolescentes com esqueleto maduro (12–17 anos) com tumor ósseo de células gigantes, que recebem a dose de adulto.

Dose esquecida

A secção de posologia do RCM não estabelece uma regra para uma injeção esquecida. O prescritor decide quando é devida a dose seguinte.

Cálcio e vitamina D

Uma ingestão adequada de cálcio e vitamina D é importante em todos os doentes. O Xgeva exige pelo menos 500 mg de cálcio e 400 UI de vitamina D por dia, exceto se existir hipercalcemia.

Hipocalcemia

A hipocalcemia existente tem de ser corrigida antes do tratamento. Com o Prolia, o cálcio é monitorizado antes de cada dose e, nos doentes predispostos à hipocalcemia, nas duas semanas após a primeira dose. Com o Xgeva, é monitorizado antes da primeira dose, nas duas semanas seguintes e se surgirem sintomas, com mais controlos quando existem fatores de risco. Os doentes devem comunicar os sintomas de cálcio baixo. Ocorreu hipocalcemia sintomática grave, incluindo casos mortais, sobretudo nas primeiras semanas mas também mais tarde. Os doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min) ou em diálise correm maior risco, tal como os doentes que tomam glucocorticoides.

Osteonecrose da mandíbula

A osteonecrose da mandíbula é rara com o Prolia e frequente com o Xgeva. O início ou o reinício do tratamento deve ser adiado em doentes com lesões abertas dos tecidos moles da boca não cicatrizadas. Antes do tratamento recomendam-se um exame dentário com medicina dentária preventiva e uma avaliação individual do benefício-risco (com o Prolia, em doentes com fatores de risco). Os fatores de risco incluem doses potentes, parentéricas e cumulativas elevadas de terapêutica de inibição da reabsorção óssea; cancro, anemia, coagulopatias, infeção e tabagismo; corticosteroides, quimioterapia, inibidores da angiogénese e radioterapia da cabeça e pescoço; e má higiene oral, doença periodontal, próteses dentárias mal ajustadas, doença dentária e procedimentos dentários invasivos, como extrações. Os doentes devem manter uma boa higiene oral, fazer exames dentários de rotina e comunicar imediatamente os sintomas orais (dentes soltos, dor, inchaço, feridas que não cicatrizam, secreção). Os procedimentos dentários invasivos devem ser realizados após cuidadosa ponderação e evitados perto de uma injeção. Se se desenvolver osteonecrose da mandíbula, deve ser envolvido um dentista ou cirurgião oral com experiência na matéria e deve ser considerada uma interrupção temporária.

Osteonecrose do canal auditivo externo

Foi notificada. Os possíveis fatores de risco são o uso de esteroides, a quimioterapia e fatores locais como infeção ou traumatismo. Deve ser considerada em doentes com sintomas no ouvido, incluindo infeções crónicas do ouvido.

Fraturas femorais atípicas

Podem ocorrer com pouco ou nenhum traumatismo no osso da coxa abaixo da anca e ao longo da diáfise, e também foram notificadas em doentes com certas condições (como deficiência de vitamina D, artrite reumatoide, hipofosfatasia) e medicamentos (bifosfonatos, glucocorticoides, inibidores da bomba de protões), e sem terapêutica antirreabsortiva. O outro osso da coxa deve ser examinado após uma fratura da diáfise femoral, e a suspensão do denosumab deve ser considerada enquanto aguarda avaliação se houver suspeita de uma. Os doentes devem comunicar dor nova ou invulgar na coxa, na anca ou na virilha.

Tratamento antirreabsortivo de longa duração

O tratamento de longa duração com denosumab ou bifosfonatos pode aumentar o risco de osteonecrose da mandíbula e de fraturas femorais atípicas porque a remodelação óssea é fortemente suprimida.

Suspensão do tratamento

• Prolia: prevê-se que a densidade mineral óssea diminua após a suspensão, com maior risco de fratura. A densidade óssea deve ser monitorizada e deve ser considerado um tratamento alternativo de acordo com as orientações clínicas.
• Xgeva: foi notificada hipercalcemia clinicamente significativa que exigiu tratamento hospitalar e se complicou com lesão renal aguda, semanas a meses após a suspensão no tumor ósseo de células gigantes, e também em doentes com esqueleto em crescimento. Após a suspensão, os doentes são monitorizados quanto a sinais e sintomas de hipercalcemia, o cálcio pode ser verificado periodicamente e as necessidades de cálcio e vitamina D são reavaliadas. O Xgeva não é recomendado em doentes com esqueleto em crescimento.

Infeções cutâneas (Prolia)

As infeções cutâneas, principalmente a celulite, podem levar a hospitalização. Os doentes devem procurar atenção médica sem demora perante sinais de celulite.

Tumor ósseo de células gigantes

A malignidade ou a progressão para doença metastática é pouco frequente mas é um risco conhecido. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais radiológicos de malignidade, nova radiotransparência ou osteólise. Os dados disponíveis não sugerem um risco mais elevado de malignidade com o Xgeva.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Gravidez: nenhum dos produtos é recomendado na gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não utilizem contraceção. As mulheres não devem engravidar durante o tratamento e durante pelo menos 5 meses depois. Os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva, e é provável que os efeitos sejam maiores no segundo e terceiro trimestres porque os anticorpos atravessam mais a placenta à medida que a gravidez avança.
• Amamentação: desconhece-se se o denosumab passa para o leite humano. Estudos em ratinhos sem RANKL sugerem que pode interferir com a maturação da glândula mamária e com a lactação, pelo que se decide abster-se da amamentação ou da terapêutica.
• Fertilidade: sem dados em humanos; os estudos em animais não indicam efeitos nocivos na fertilidade.

Excipientes, rastreabilidade e condução

• Sorbitol: ambos os produtos contêm sorbitol (47 mg por ml no Prolia; 78 mg por frasco de Xgeva e 37 mg por seringa pré-cheia de Xgeva); deve ter-se em conta a ingestão combinada de outras fontes de sorbitol ou frutose.
• Fenilalanina: a seringa pré-cheia do Xgeva contém 6,1 mg de L-fenilalanina, que pode ser prejudicial na fenilcetonúria; estes doentes devem utilizar o frasco para injetáveis do Xgeva, que não a contém.
• Polissorbato 20 e sódio: os polissorbatos podem causar reações alérgicas, e cada dose contém menos de 1 mmol de sódio.
• Rastreabilidade: o nome do produto e o número do lote devem ser claramente registados.
• Condução: influência nula ou desprezível sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Conservar no frigorífico (2–8 °C). Não congelar. Manter o frasco para injetáveis ou a seringa pré-cheia na embalagem exterior para proteger da luz. Depois de retirado do frigorífico, o Prolia pode ser conservado à temperatura ambiente (até 25 °C) na embalagem de origem durante um máximo de 30 dias e tem de ser utilizado nesse período. O Xgeva também pode ser conservado à temperatura ambiente (até 25 °C) no recipiente de origem durante um máximo de 30 dias, não deve ser recolocado no frigorífico e tem de ser utilizado nesse período. Ambos são produtos de cadeia de frio: devem ser mantidos a 2–8 °C até pouco antes da utilização. Deixe o frasco ou a seringa atingir a temperatura ambiente antes de injetar e não agite.

• Prolia: 4 anos.
• Xgeva: 4 anos (frasco para injetáveis) e 3 anos (seringa pré-cheia).
• Após a retirada do frigorífico, até 30 dias à temperatura ambiente (até 25 °C), conforme descrito em Condições de conservação.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx). O Prolia está sujeito a receita médica. O Xgeva está sujeito a receita médica restrita (Anexo II B) e é utilizado sob a responsabilidade de um profissional de saúde. O frasco para injetáveis do Xgeva é administrado apenas por um profissional de saúde, pelo que é fornecido ao hospital ou à clínica que o administra. O Prolia, e a seringa pré-cheia do Xgeva quando um doente ou cuidador formado a injeta, são fornecidos ao doente ou à clínica que o trata, mediante receita médica; para todas as apresentações é necessária a entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.