Деносумаб

Деносумаб — людське моноклональне антитіло класу IgG2, що виробляється в клітинах яєчника китайського хом’яка. Він діє на RANKL — головний сигнал, який забезпечує утворення, функцію та виживання остеокластів, клітин, що руйнують кістку. Препарат 60 мг (Prolia) застосовують для уповільнення втрати кісткової маси при остеопорозі та споріднених станах; препарат 120 мг (Xgeva) застосовують для обмеження руйнування кісток, пов’язаного з раком. Біосиміляри деносумабу відповідають дозі та показанням референтного препарату, який вони відтворюють, — Prolia або Xgeva.

Механізм дії

• Зв’язування з RANKL: деносумаб зв’язується з RANKL з високою афінністю та специфічністю, не даючи RANKL активувати свій рецептор RANK на попередниках остеокластів та остеокластах. Це пригнічує утворення, функцію та виживання остеокластів і таким чином зменшує резорбцію кістки в кортикальній і трабекулярній кістці.
• Кісткові ураження, пов’язані з раком (Xgeva): підвищена активність остеокластів, що стимулюється RANKL, — один із ключових чинників руйнування кістки при метастатичному ураженні кісток і множинній мієломі. Деносумаб зменшує кількість і функцію остеокластів і таким чином викликане раком руйнування кістки.
• Гігантоклітинна пухлина кістки: ці пухлини містять неопластичні стромальні клітини, що експресують RANKL, та остеокластоподібні гігантські клітини, що експресують RANK. Деносумаб зв’язує RANKL, помітно зменшуючи або усуваючи гігантські клітини; остеоліз зменшується, а проліферуюча строма пухлини заміщується непроліферуючою, диференційованою, щільно переплетеною новою кістковою тканиною.
• Маркери кісткового обміну при застосуванні Prolia: маркер кісткової резорбції CTX у сироватці знизився на 85 % протягом 3 днів. Наприкінці кожного 6-місячного інтервалу зниження частково втрачалося (з принаймні 87 % до приблизно 45 % або більше), що показує оборотність ефекту; маркери, як правило, поверталися до рівня до лікування протягом 9 місяців після останньої дози, а відновлення лікування давало відповідь, подібну до відповіді при першому курсі.
• Маркери кісткового обміну при застосуванні Xgeva: NTX/креатинін у сечі знизився приблизно на 80 % протягом першого тижня та залишався зниженим упродовж 49 тижнів застосування 120 мг кожні 4 тижні.
• Імуногенність: у клінічних дослідженнях нейтралізуючі антитіла не виявлено. У менш ніж 1 % пацієнтів, які отримували лікування до 5 років (Prolia) або 3 років (Xgeva), виявлено ненейтралізуючі зв’язувальні антитіла, без ознак зміни фармакокінетики, токсичності чи відповіді.

Фармакокінетика

• Абсорбція: після підшкірної ін’єкції приблизно 60 мг експозиція (AUC) становила 78 % від такої після внутрішньовенного введення тієї самої дози. Пікова концентрація в сироватці становила близько 6 мкг/мл (діапазон 1–17) і була досягнута приблизно через 10 днів (діапазон 2–28). При застосуванні Xgeva біодоступність становила 62 %.
• Розподіл і метаболізм: деносумаб складається лише з амінокислот і вуглеводів, як природний імуноглобулін, і навряд чи виводиться печінкою. Очікується, що він розщеплюється шляхом кліренсу імуноглобулінів до невеликих пептидів і амінокислот.
• Елімінація при застосуванні Prolia: після піку концентрації в сироватці знижувалися з періодом напіввиведення 26 днів (діапазон 6–52) протягом приблизно 3 місяців, а в 53 % пацієнтів через 6 місяців деносумаб не визначався. Накопичення при застосуванні 60 мг кожні 6 місяців не було.
• Елімінація при застосуванні Xgeva: концентрації в сироватці приблизно подвоювалися при застосуванні 120 мг кожні 4 тижні, а рівноважний стан досягався до 6 місяців; при гігантоклітинній пухлині кістки з додатковими дозами в дні 8 і 15 рівноважний стан досягався протягом першого місяця. Після припинення лікування середній період напіввиведення становив 28 днів (діапазон 14–55).
• Нелінійність: фармакокінетика нелінійна, з нижчим кліренсом при вищих дозах (насичувана, опосередкована мішенню елімінація), але з приблизно пропорційним дозі збільшенням експозиції, починаючи з 60 мг.
• Особливі групи пацієнтів: фармакокінетика була подібною в чоловіків і жінок і суттєво не змінювалася залежно від віку, раси чи стану захворювання. Більша маса тіла знижувала експозицію, але не до клінічно значущого ступеня, оскільки ефекти на кістковий обмін були однаковими при різній масі тіла. Ниркова недостатність, включно з діалізом, не впливала на фармакокінетику. Печінкова недостатність не вивчалася, і очікується, що вона не має значення. У підлітків зі зрілим скелетом (12–17 років) із гігантоклітинною пухлиною кістки фармакокінетика була подібною до такої в дорослих.

Prolia та Xgeva — різні лікарські засоби з різними показаннями та дозами.

Prolia (60 мг)

• Остеопороз у жінок у постменопаузі та в чоловіків із підвищеним ризиком переломів. У жінок у постменопаузі Prolia значно знижує ризик переломів хребців, непозвоночних переломів і переломів стегна.
• Втрата кісткової маси, пов’язана з гормональною абляцією, у чоловіків із раком передміхурової залози та підвищеним ризиком переломів. У цих чоловіків Prolia значно знижує ризик переломів хребців.
• Втрата кісткової маси, пов’язана з тривалою системною терапією глюкокортикоїдами, у дорослих пацієнтів із підвищеним ризиком переломів.

Xgeva (120 мг)

• Запобігання ускладненням з боку скелета (патологічний перелом, опромінення кістки, стиснення спинного мозку або операція на кістці) у дорослих із поширеними злоякісними пухлинами з ураженням кісток.
• Гігантоклітинна пухлина кістки, яка є неоперабельною або при якій хірургічна резекція, ймовірно, призведе до тяжкої захворюваності, у дорослих і підлітків зі зрілим скелетом.

Біосиміляри

Біосиміляри деносумабу дозволені окремо та відповідають дозуванню, дозі й показанням референтного препарату, який вони відтворюють (Prolia або Xgeva). Дозування на упаковці та SmPC конкретного препарату показують, яка схема застосовується.

• Prolia: гіперчутливість до деносумабу або до будь-якої з допоміжних речовин; гіпокальціємія.
• Xgeva: гіперчутливість до деносумабу або до будь-якої з допоміжних речовин; тяжка нелікована гіпокальціємія; незагоєні рани після стоматологічних операцій або операцій у порожнині рота.

При застосуванні Prolia найчастіші реакції (більш ніж у 1 пацієнта з 10) — скелетно-м’язовий біль і біль у кінцівках; целюліт трапляється нечасто, а гіпокальціємія, гіперчутливість, остеонекроз щелепи та атипові переломи стегнової кістки — рідко. При застосуванні Xgeva гіпокальціємія виникає дуже часто, переважно в перші 2 тижні, і може бути тяжкою та симптомною; скелетно-м’язовий біль — найчастіша з інших реакцій, а остеонекроз щелепи трапляється часто. У наведених нижче групах кожен препарат показано окремо.

Дуже часті (≥1/10): Prolia — біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль. Xgeva — гіпокальціємія, задишка, діарея, скелетно-м’язовий біль.

Часті (≥1/100 до <1/10): Prolia — інфекція сечовивідних шляхів, інфекція верхніх дихальних шляхів, ішіас, запор, абдомінальний дискомфорт, висип, екзема, алопеція. Xgeva — нове первинне злоякісне новоутворення, гіпофосфатемія, видалення зуба, гіпергідроз, остеонекроз щелепи.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): Prolia — дивертикуліт, целюліт, інфекція вуха, ліхеноїдні медикаментозні висипання. Xgeva — гіперкальціємія після припинення лікування при гігантоклітинній пухлині кістки, ліхеноїдні медикаментозні висипання, атиповий перелом стегнової кістки, реакції в місці ін’єкції.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): Prolia — лікарська гіперчутливість, анафілактична реакція, гіпокальціємія, остеонекроз щелепи, атипові переломи стегнової кістки. Xgeva — лікарська гіперчутливість, анафілактична реакція.

Дуже рідкісні (<1/10 000): Prolia — васкуліт гіперчутливості.

Частота невідома: остеонекроз зовнішнього слухового проходу (обидва препарати).

Важливі серйозні реакції:

• Гіпокальціємія: у постреєстраційний період повідомлялося про тяжку симптомну гіпокальціємію, включно з випадками зі смертельним наслідком, переважно в перші тижні лікування; спостерігалися подовження інтервалу QT, тетанія, судоми та зміна психічного стану. Симптоми в дослідженнях включали поколювання, м’язову скутість, посмикування, спазми та судоми. У дослідженнях з активним контролем при поширеному раку про гіпокальціємію повідомлялося в 9,6 % пацієнтів, які отримували Xgeva, і в 5,0 % пацієнтів, які отримували золедронову кислоту (16,9 % проти 12,4 % у дослідженні при множинній мієломі), а також у 5,7 % пацієнтів із гігантоклітинною пухлиною кістки.
• Остеонекроз щелепи: при застосуванні Prolia він був рідкісним (16 пацієнтів із 23 148 у дослідженнях; частота 0,04 % через 3 роки, 0,06 % через 5 років і 0,44 % через 10 років лікування, зростаючи зі збільшенням експозиції). При застосуванні Xgeva його було підтверджено в 1,8 % пацієнтів у трьох дослідженнях з активним контролем (1,3 % при застосуванні золедронової кислоти), у 5,9 % у дослідженні при множинній мієломі та у 6,8 % у довготривалому дослідженні при гігантоклітинній пухлині кістки; ризик зростає з тривалістю лікування, а випадки траплялися й після припинення лікування.
• Інфекції шкіри (Prolia): інфекції, що призводили до госпіталізації, переважно целюліт, виникли в 0,4 % жінок, які отримували Prolia, проти 0,1 % при застосуванні плацебо.
• Атипові переломи стегнової кістки: рідко при застосуванні Prolia, нечасто при застосуванні Xgeva загалом і частіше (0,95 %) при гігантоклітинній пухлині кістки.
• Нове первинне злоякісне новоутворення (Xgeva): 1,5 % пацієнтів, які отримували Xgeva, проти 0,9 % при застосуванні золедронової кислоти в дослідженнях при поширеному раку, без закономірності залежно від типу раку.

• Prolia: деносумаб не змінював фармакокінетику мідазоламу (субстрату CYP3A4), тому не повинен впливати на лікарські засоби, що виводяться за участі CYP3A4. Клінічних даних щодо поєднання деносумабу із замісною гормональною терапією (естрогенами) немає, але фармакодинамічна взаємодія вважається малоймовірною. Попереднє лікування алендронатом не змінювало фармакокінетику чи ефекти деносумабу.
• Xgeva: дослідження взаємодій не проводилися. У клінічних дослідженнях його застосовували разом зі стандартним протипухлинним лікуванням і в пацієнтів, які раніше отримували бісфосфонати, без клінічно значущої зміни мінімальних концентрацій або впливу на кістковий обмін.
• Інші препарати деносумабу та бісфосфонати: пацієнтам, які отримують Prolia, не слід призначати інший препарат, що містить деносумаб (наприклад, Xgeva), а пацієнтам, які отримують Xgeva, не слід одночасно призначати препарат деносумабу для лікування остеопорозу (наприклад, Prolia) або бісфосфонат.
• Глюкокортикоїди: одночасне лікування глюкокортикоїдами — додатковий чинник ризику гіпокальціємії при застосуванні Prolia.
• Кальцій і вітамін D: добавки кальцію та вітаміну D є частиною лікування й застосовуються для профілактики гіпокальціємії.

Prolia та Xgeva вводять під шкіру, але вони відрізняються за дозою, схемою та показаннями; один ніколи не замінює інший. З будь-яким із препаратів пацієнти отримують листок-вкладку та пам’ятку-нагадування для пацієнта.

Prolia: 60 мг кожні 6 місяців

• Доза: 60 мг у вигляді одноразової підшкірної ін’єкції один раз на 6 місяців у стегно, живіт або плече.
• Добавки: пацієнти повинні отримувати достатню кількість добавок кальцію та вітаміну D.
• Тривалість: оптимальна загальна тривалість антирезорбтивного лікування (деносумаб і бісфосфонати разом) не встановлена. Потребу в продовженні лікування слід періодично переглядати, особливо через 5 років і більше.
• Хто вводить: особа, належним чином навчена техніці ін’єкції.

Xgeva: 120 мг кожні 4 тижні

• Запобігання ускладненням з боку скелета: 120 мг у вигляді одноразової підшкірної ін’єкції один раз на 4 тижні у стегно, живіт або плече.
• Гігантоклітинна пухлина кістки: 120 мг кожні 4 тижні з додатковими дозами по 120 мг у дні 8 і 15 першого місяця. Пацієнтів через регулярні проміжки часу обстежують повторно, щоб визначити, чи вони й надалі отримують користь. У пацієнтів, захворювання яких перебувало під контролем, ефект припинення лікування не оцінювався, але обмежені дані не вказують на рикошетний ефект.
• Добавки: щонайменше 500 мг кальцію та 400 МО вітаміну D щодня в усіх пацієнтів, якщо немає гіперкальціємії.
• Хто вводить: флакон 120 мг/1,7 мл — лише медичний працівник. Попередньо наповнений шприц 120 мг/1,0 мл може використовувати пацієнт або особа, яка за ним доглядає, навчені медичним працівником, при цьому перша самостійна ін’єкція проходить під наглядом.

Дві схеми застосування в порівнянні

• Prolia: 60 мг, кожні 6 місяців, при остеопорозі та втраті кісткової маси внаслідок гормональної абляції або глюкокортикоїдів.
• Xgeva: 120 мг, кожні 4 тижні (з додатковими дозами в перший місяць при гігантоклітинній пухлині кістки), при кісткових метастазах і гігантоклітинній пухлині кістки.
• Ці два препарати ніколи не призначають разом.

Особливі групи пацієнтів

• Особи літнього віку (65 років і старші): корекція дози не потрібна для жодного з препаратів.
• Ниркова недостатність: корекція дози не потрібна для жодного з препаратів, але необхідно контролювати рівень кальцію, особливо при тяжкій недостатності або діалізі. Для Prolia немає даних у пацієнтів, які тривало отримують глюкокортикоїди, з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ нижче 30 мл/хв).
• Печінкова недостатність: безпека та ефективність не вивчалися.
• Діти та підлітки: Prolia не можна застосовувати до 18 років через проблеми з безпекою (тяжка гіперкальціємія, можливе пригнічення росту кісток і відсутність прорізування зубів). Xgeva не рекомендується до 18 років, за винятком підлітків зі зрілим скелетом (12–17 років) із гігантоклітинною пухлиною кістки, які отримують дозу для дорослих.

Пропущена доза

У розділі SmPC про дозування немає правила на випадок пропущеної ін’єкції. Коли має бути введена наступна доза, вирішує лікар, який призначив препарат.

Кальцій і вітамін D

Достатнє надходження кальцію та вітаміну D важливе для всіх пацієнтів. При застосуванні Xgeva потрібно щонайменше 500 мг кальцію та 400 МО вітаміну D щодня, якщо немає гіперкальціємії.

Гіпокальціємія

Наявну гіпокальціємію необхідно скоригувати до початку лікування. При застосуванні Prolia рівень кальцію контролюють перед кожною дозою та, у пацієнтів зі схильністю до гіпокальціємії, протягом двох тижнів після першої дози. При застосуванні Xgeva його контролюють перед першою дозою, протягом двох тижнів після неї та при появі симптомів, а за наявності факторів ризику — з додатковими перевірками. Пацієнтам слід повідомляти про симптоми низького рівня кальцію. Тяжка симптомна гіпокальціємія, включно з випадками зі смертельним наслідком, виникала переважно в перші тижні, але й пізніше. Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) або на діалізі мають більший ризик, так само як і пацієнти, які приймають глюкокортикоїди.

Остеонекроз щелепи

Остеонекроз щелепи рідкісний при застосуванні Prolia та частий при застосуванні Xgeva. Початок або відновлення лікування слід відкласти в пацієнтів із незагоєними відкритими ураженнями м’яких тканин порожнини рота. Перед лікуванням рекомендуються стоматологічний огляд із профілактичною стоматологією та індивідуальна оцінка співвідношення користі та ризику (при застосуванні Prolia — у пацієнтів із факторами ризику). До факторів ризику належать потужна терапія, що пригнічує резорбцію кістки, її парентеральне введення та високі кумулятивні дози; рак, анемія, коагулопатії, інфекція та паління; кортикостероїди, хіміотерапія, інгібітори ангіогенезу та променева терапія голови й шиї; а також погана гігієна порожнини рота, захворювання пародонта, погано підігнані зубні протези, захворювання зубів та інвазивні стоматологічні процедури, такі як видалення зубів. Пацієнтам слід дотримуватися гігієни порожнини рота, регулярно проходити стоматологічні огляди та негайно повідомляти про симптоми в роті (розхитані зуби, біль, набряк, виразки, що не гояться, виділення). Інвазивні стоматологічні процедури слід проводити після ретельного обміркування та уникати поблизу часу ін’єкції. У разі розвитку остеонекрозу щелепи слід залучити стоматолога або щелепно-лицевого хірурга, який має досвід у цій галузі, і розглянути тимчасове переривання лікування.

Остеонекроз зовнішнього слухового проходу

Про нього повідомлялося. Можливі фактори ризику — застосування стероїдів, хіміотерапія та місцеві фактори, такі як інфекція чи травма. Про нього слід пам’ятати в пацієнтів із симптомами з боку вуха, включно з хронічними інфекціями вуха.

Атипові переломи стегнової кістки

Вони можуть виникати при незначній травмі або без неї в стегновій кістці нижче кульшового суглоба та по ходу діафіза, а також відзначалися в пацієнтів із певними станами (такими як дефіцит вітаміну D, ревматоїдний артрит, гіпофосфатазія), при прийомі певних лікарських засобів (бісфосфонати, глюкокортикоїди, інгібітори протонної помпи) та без антирезорбтивної терапії. Після перелому діафіза стегнової кістки слід обстежити другу стегнову кістку, а за підозри на такий перелом — розглянути припинення лікування деносумабом до завершення обстеження. Пацієнтам слід повідомляти про новий або незвичний біль у стегні, кульшовому суглобі чи паху.

Тривала антирезорбтивна терапія

Тривале лікування деносумабом або бісфосфонатами може підвищувати ризик остеонекрозу щелепи та атипових переломів стегнової кістки, оскільки ремоделювання кістки сильно пригнічується.

Припинення лікування

• Prolia: після припинення лікування очікується зниження мінеральної щільності кістки з вищим ризиком переломів. Слід контролювати щільність кістки та розглянути альтернативне лікування відповідно до клінічних рекомендацій.
• Xgeva: клінічно значуща гіперкальціємія, що потребувала лікування в стаціонарі та ускладнилася гострим пошкодженням нирок, відзначалася через тижні або місяці після припинення лікування при гігантоклітинній пухлині кістки, а також у пацієнтів зі скелетом, що росте. Після припинення лікування за пацієнтами спостерігають для виявлення ознак і симптомів гіперкальціємії, рівень кальцію можна періодично перевіряти, а потребу в кальції та вітаміні D переглядають. Xgeva не рекомендується пацієнтам зі скелетом, що росте.

Інфекції шкіри (Prolia)

Інфекції шкіри, переважно целюліт, можуть призводити до госпіталізації. Пацієнтам слід негайно звертатися по медичну допомогу за ознак целюліту.

Гігантоклітинна пухлина кістки

Злоякісна трансформація або прогресування до метастатичного захворювання трапляються нечасто, але є відомим ризиком. За пацієнтами слід спостерігати для виявлення рентгенологічних ознак злоякісності, нових ділянок просвітлення чи остеолізу. Наявні дані не вказують на вищий ризик злоякісної трансформації при застосуванні Xgeva.

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

• Вагітність: жоден із препаратів не рекомендується під час вагітності або жінкам із репродуктивним потенціалом, які не використовують контрацепцію. Жінкам не слід вагітніти під час лікування та щонайменше 5 місяців після нього. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, а ефекти, ймовірно, сильніші в другому та третьому триместрах, оскільки антитіла дедалі більше проникають через плаценту в міру розвитку вагітності.
• Грудне вигодовування: невідомо, чи проникає деносумаб у грудне молоко. Дослідження на мишах, позбавлених RANKL, дозволяють припустити, що він може порушувати дозрівання молочної залози та лактацію, тому приймається рішення відмовитися або від грудного вигодовування, або від терапії.
• Фертильність: даних у людей немає; дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив на фертильність.

Допоміжні речовини, відстежуваність і керування транспортом

• Сорбітол: обидва препарати містять сорбітол (47 мг на мл у Prolia; 78 мг на флакон Xgeva і 37 мг на попередньо наповнений шприц Xgeva); слід враховувати сумарне надходження з інших джерел сорбітолу або фруктози.
• Фенілаланін: попередньо наповнений шприц Xgeva містить 6,1 мг L-фенілаланіну, який може бути шкідливим при фенілкетонурії; таким пацієнтам слід використовувати флакон Xgeva, що його не містить.
• Полісорбат 20 і натрій: полісорбати можуть спричиняти алергічні реакції, а кожна доза містить менше 1 ммоль натрію.
• Відстежуваність: назву препарату та номер серії слід чітко фіксувати.
• Керування транспортом: вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами відсутній або незначний.

Зберігати в холодильнику (2–8 °C). Не заморожувати. Флакон або попередньо наповнений шприц зберігати в зовнішній картонній коробці для захисту від світла. Після виймання з холодильника Prolia можна зберігати за кімнатної температури (до 25 °C) в оригінальній картонній коробці не довше 30 днів, і його необхідно використати протягом цього строку. Xgeva також можна зберігати за кімнатної температури (до 25 °C) в оригінальному контейнері не довше 30 днів, його не можна повертати до холодильника, і його необхідно використати протягом цього строку. Обидва препарати належать до продуктів холодового ланцюга: їх слід зберігати за 2–8 °C до моменту незадовго до застосування. Перед ін’єкцією дайте флакону або шприцу досягти кімнатної температури та не струшуйте.

• Prolia: 4 роки.
• Xgeva: 4 роки (флакон) і 3 роки (попередньо наповнений шприц).
• Після виймання з холодильника — до 30 днів за кімнатної температури (до 25 °C), як описано в розділі «Умови зберігання».

Лише за рецептом (Rx). Prolia відпускається за рецептом лікаря. Xgeva підлягає обмеженому відпуску за рецептом лікаря (додаток II B) і застосовується під відповідальністю медичного працівника. Флакон Xgeva вводить лише медичний працівник, тому його постачають до лікарні або клініки, де його вводять. Prolia, а також попередньо наповнений шприц Xgeva, коли його вводить навчений пацієнт або особа, яка за ним доглядає, постачаються пацієнту або клініці, що проводить лікування, за рецептом; для всіх форм випуску необхідна доставка в умовах холодового ланцюга за 2–8 °C.