Denosumab

Denosumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2 wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego. Jest skierowany przeciwko RANKL, głównemu sygnałowi napędzającemu powstawanie, czynność i przeżycie osteoklastów, komórek rozkładających kość. Produkt 60 mg (Prolia) stosuje się, aby spowolnić utratę masy kostnej w osteoporozie i stanach pokrewnych; produkt 120 mg (Xgeva) stosuje się, aby ograniczyć niszczenie kości związane z nowotworem. Biopodobne produkty denosumabu mają taką samą dawkę i wskazania jak produkt referencyjny, który naśladują, Prolia lub Xgeva.

Mechanizm działania

• Wiązanie RANKL: denosumab wiąże RANKL z wysokim powinowactwem i swoistością, zapobiegając aktywacji przez RANKL jego receptora RANK na prekursorach osteoklastów i osteoklastach. Hamuje to powstawanie, czynność i przeżycie osteoklastów, a tym samym zmniejsza resorpcję kości w kości korowej i beleczkowej.
• Choroba kości związana z nowotworem (Xgeva): zwiększona aktywność osteoklastów, pobudzana przez RANKL, jest kluczowym czynnikiem niszczenia kości w przerzutowej chorobie kości i szpiczaku mnogim. Denosumab zmniejsza liczbę i czynność osteoklastów, a tym samym wywołane nowotworem niszczenie kości.
• Guz olbrzymiokomórkowy kości: guzy te zawierają nowotworowe komórki podścieliska wykazujące ekspresję RANKL oraz komórki olbrzymie podobne do osteoklastów wykazujące ekspresję RANK. Denosumab wiąże RANKL, znacznie zmniejszając liczbę komórek olbrzymich lub je eliminując; osteoliza się zmniejsza, a proliferujące podścielisko guza zostaje zastąpione nieproliferującą, zróżnicowaną, gęsto utkaną nową kością.
• Markery obrotu kostnego przy stosowaniu produktu Prolia: marker resorpcji kości, CTX w surowicy, zmniejszył się o 85% w ciągu 3 dni. Pod koniec każdego 6-miesięcznego przedziału zmniejszenie częściowo zanikało (z co najmniej 87% do około 45% lub więcej), co pokazuje, że działanie jest odwracalne; markery zazwyczaj wracały do wartości sprzed leczenia w ciągu 9 miesięcy od ostatniej dawki, a wznowienie leczenia dało odpowiedź podobną do odpowiedzi przy pierwszym leczeniu.
• Markery obrotu kostnego przy stosowaniu produktu Xgeva: stosunek NTX/kreatynina w moczu zmniejszył się o około 80% w ciągu pierwszego tygodnia i pozostawał obniżony przez 49 tygodni stosowania 120 mg co 4 tygodnie.
• Immunogenność: w badaniach klinicznych nie stwierdzono przeciwciał neutralizujących. U mniej niż 1% pacjentów leczonych do 5 lat (Prolia) lub 3 lat (Xgeva) wystąpiły nieneutralizujące przeciwciała wiążące, bez objawów zmian farmakokinetyki, toksyczności ani odpowiedzi.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: po wstrzyknięciu podskórnym około 60 mg ekspozycja (AUC) wynosiła 78% ekspozycji po tej samej dawce podanej dożylnie. Maksymalne stężenie w surowicy wynosiło około 6 µg/ml (zakres 1–17) i było osiągane po około 10 dniach (zakres 2–28). W przypadku Xgeva biodostępność wynosiła 62%.
• Dystrybucja i metabolizm: denosumab składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów, podobnie jak naturalna immunoglobulina, i prawdopodobnie nie jest usuwany przez wątrobę. Oczekuje się, że jest rozkładany na małe peptydy i aminokwasy szlakiem klirensu immunoglobulin.
• Eliminacja przy stosowaniu produktu Prolia: po osiągnięciu szczytu stężenia w surowicy zmniejszały się z okresem półtrwania 26 dni (zakres 6–52) w ciągu około 3 miesięcy, a u 53% pacjentów po 6 miesiącach nie wykrywano denosumabu. Nie obserwowano kumulacji przy stosowaniu 60 mg co 6 miesięcy.
• Eliminacja przy stosowaniu produktu Xgeva: stężenia w surowicy mniej więcej podwajały się przy stosowaniu 120 mg co 4 tygodnie, a stan stacjonarny osiągano po 6 miesiącach; w guzie olbrzymiokomórkowym kości, przy dodatkowych dawkach w dniach 8 i 15, stan stacjonarny osiągnięto w ciągu pierwszego miesiąca. Po przerwaniu leczenia średni okres półtrwania wynosił 28 dni (zakres 14–55).
• Nieliniowość: farmakokinetyka jest nieliniowa, z mniejszym klirensem przy większych dawkach (wysycalna eliminacja zależna od celu), ale z w przybliżeniu proporcjonalnym do dawki wzrostem ekspozycji od 60 mg wzwyż.
• Szczególne populacje: farmakokinetyka była podobna u mężczyzn i kobiet i nie zmieniała się istotnie pod wpływem wieku, rasy ani stanu chorobowego. Większa masa ciała zmniejszała ekspozycję, ale nie w stopniu istotnym klinicznie, ponieważ wpływ na obrót kostny był spójny niezależnie od masy ciała. Niewydolność nerek, w tym dializa, nie miała wpływu na farmakokinetykę. Niewydolności wątroby nie badano i nie oczekuje się, aby miała znaczenie. U młodzieży (12–17 lat) z dojrzałym szkieletem z guzem olbrzymiokomórkowym kości farmakokinetyka była podobna do obserwowanej u dorosłych.

Prolia i Xgeva to różne leki o różnych wskazaniach i dawkach.

Prolia (60 mg)

• Osteoporoza u kobiet po menopauzie i u mężczyzn z podwyższonym ryzykiem złamań. U kobiet po menopauzie Prolia istotnie zmniejsza ryzyko złamań kręgów, złamań pozakręgowych i złamań biodra.
• Utrata masy kostnej związana z ablacją hormonalną u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego z podwyższonym ryzykiem złamań. U tych mężczyzn Prolia istotnie zmniejsza ryzyko złamań kręgów.
• Utrata masy kostnej związana z długotrwałą ogólnoustrojową glikokortykosteroidoterapią u dorosłych pacjentów z podwyższonym ryzykiem złamań.

Xgeva (120 mg)

• Zapobieganie zdarzeniom kostnym (złamanie patologiczne, napromienianie kości, ucisk rdzenia kręgowego lub zabieg chirurgiczny na kości) u dorosłych z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi z zajęciem kości.
• Guz olbrzymiokomórkowy kości, który jest nieresekcyjny lub u którego resekcja chirurgiczna prawdopodobnie spowoduje ciężką chorobowość, u dorosłych i młodzieży z dojrzałym szkieletem.

Leki biopodobne

Biopodobne produkty denosumabu są dopuszczane do obrotu oddzielnie i mają taką samą moc, dawkę i wskazania jak produkt referencyjny, który naśladują (Prolia lub Xgeva). Moc podana na opakowaniu oraz SmPC danego produktu wskazują, jaki schemat obowiązuje.

• Prolia: nadwrażliwość na denosumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; hipokalcemia.
• Xgeva: nadwrażliwość na denosumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą; ciężka, nieleczona hipokalcemia; niewygojone zmiany po zabiegach chirurgicznych w obrębie zębów lub jamy ustnej.

Przy stosowaniu Prolia najczęstsze reakcje (więcej niż 1 pacjent na 10) to ból mięśniowo-szkieletowy i ból kończyn; zapalenie tkanki łącznej występuje niezbyt często, a hipokalcemia, nadwrażliwość, martwica kości szczęki i atypowe złamania kości udowej występują rzadko. Przy stosowaniu Xgeva hipokalcemia występuje bardzo często, głównie w ciągu pierwszych 2 tygodni, i może być ciężka oraz objawowa; ból mięśniowo-szkieletowy jest najczęstszą inną reakcją, a martwica kości szczęki występuje często. Poniższe grupy przedstawiają każdy produkt osobno.

Bardzo częste (≥1/10): Prolia — ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy. Xgeva — hipokalcemia, duszność, biegunka, ból mięśniowo-szkieletowy.

Częste (≥1/100 do <1/10): Prolia — zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, rwa kulszowa, zaparcie, dyskomfort w jamie brzusznej, wysypka, wyprysk, łysienie. Xgeva — nowy pierwotny nowotwór złośliwy, hipofosfatemia, usunięcie zęba, nadmierne pocenie się, martwica kości szczęki.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): Prolia — zapalenie uchyłków, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie ucha, liszajowate wykwity polekowe. Xgeva — hiperkalcemia po zaprzestaniu leczenia w guzie olbrzymiokomórkowym kości, liszajowate wykwity polekowe, atypowe złamanie kości udowej, reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): Prolia — nadwrażliwość na lek, reakcja anafilaktyczna, hipokalcemia, martwica kości szczęki, atypowe złamania kości udowej. Xgeva — nadwrażliwość na lek, reakcja anafilaktyczna.

Bardzo rzadkie (<1/10 000): Prolia — zapalenie naczyń z nadwrażliwości.

Częstość nieznana: martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (oba produkty).

Ważne ciężkie reakcje:

• Hipokalcemia: po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano ciężką objawową hipokalcemię, w tym przypadki zakończone zgonem, głównie w pierwszych tygodniach leczenia; wystąpiły wydłużenie odstępu QT, tężyczka, drgawki i zmiana stanu psychicznego. Objawy w badaniach obejmowały mrowienie, sztywność mięśni, drżenia mięśniowe, skurcze i kurcze. W badaniach z aktywną kontrolą w zaawansowanym nowotworze hipokalcemię zgłoszono u 9,6% pacjentów otrzymujących Xgeva i u 5,0% otrzymujących kwas zoledronowy (16,9% wobec 12,4% w badaniu w szpiczaku mnogim) oraz u 5,7% pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości.
• Martwica kości szczęki: przy stosowaniu Prolia była rzadka (16 pacjentów spośród 23 148 w badaniach; częstość 0,04% po 3 latach, 0,06% po 5 latach i 0,44% po 10 latach leczenia, rosnąca wraz z ekspozycją). Przy stosowaniu Xgeva potwierdzono ją u 1,8% pacjentów w trzech badaniach z aktywną kontrolą (1,3% przy kwasie zoledronowym), u 5,9% w badaniu w szpiczaku mnogim i u 6,8% w długoterminowym badaniu w guzie olbrzymiokomórkowym kości; ryzyko rośnie wraz z czasem leczenia, a przypadki pojawiały się także po zaprzestaniu leczenia.
• Zakażenia skóry (Prolia): zakażenia prowadzące do hospitalizacji, głównie zapalenie tkanki łącznej, wystąpiły u 0,4% kobiet otrzymujących Prolia wobec 0,1% przy placebo.
• Atypowe złamania kości udowej: rzadkie przy stosowaniu Prolia, ogółem niezbyt częste przy stosowaniu Xgeva i częstsze (0,95%) w guzie olbrzymiokomórkowym kości.
• Nowy pierwotny nowotwór złośliwy (Xgeva): 1,5% pacjentów otrzymujących Xgeva wobec 0,9% przy kwasie zoledronowym w badaniach w zaawansowanym nowotworze, bez zależności od rodzaju nowotworu.

• Prolia: denosumab nie zmieniał farmakokinetyki midazolamu (substratu CYP3A4), więc nie powinien wpływać na leki eliminowane przez CYP3A4. Brak danych klinicznych dotyczących połączenia denosumabu z hormonalną terapią zastępczą (estrogeny), ale interakcja farmakodynamiczna jest uważana za mało prawdopodobną. Wcześniejsze leczenie alendronianem nie zmieniało farmakokinetyki ani działania denosumabu.
• Xgeva: nie przeprowadzono badań interakcji. W badaniach klinicznych podawano go ze standardowym leczeniem przeciwnowotworowym oraz pacjentom wcześniej leczonym bisfosfonianami, bez klinicznie istotnej zmiany stężeń minimalnych ani wpływu na obrót kostny.
• Inne produkty zawierające denosumab i bisfosfoniany: pacjenci otrzymujący Prolia nie powinni otrzymywać innego leku zawierającego denosumab (takiego jak Xgeva), a pacjenci otrzymujący Xgeva nie powinni równocześnie otrzymywać takiego leku stosowanego w osteoporozie (takiego jak Prolia) ani bisfosfonianu.
• Glikokortykosteroidy: jednoczesne leczenie glikokortykosteroidami jest dodatkowym czynnikiem ryzyka hipokalcemii przy stosowaniu Prolia.
• Wapń i witamina D: suplementy są częścią leczenia i służą zapobieganiu hipokalcemii.

Prolia i Xgeva są podawane we wstrzyknięciu podskórnym, ale różnią się dawką, schematem i wskazaniem; jeden nigdy nie zastępuje drugiego. Pacjenci otrzymują ulotkę dla pacjenta i kartę przypominającą dla pacjenta z każdym z produktów.

Prolia: 60 mg co 6 miesięcy

• Dawka: 60 mg w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz na 6 miesięcy w udo, brzuch lub górną część ramienia.
• Suplementy: pacjenci muszą otrzymywać odpowiednią suplementację wapnia i witaminy D.
• Czas trwania: optymalny całkowity czas leczenia przeciwresorpcyjnego (denosumab i bisfosfoniany łącznie) nie został ustalony. Potrzebę kontynuacji leczenia należy okresowo ponownie oceniać, zwłaszcza po 5 latach lub dłużej.
• Kto wykonuje wstrzyknięcie: osoba odpowiednio przeszkolona w technice wstrzykiwania.

Xgeva: 120 mg co 4 tygodnie

• Zapobieganie zdarzeniom kostnym: 120 mg w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym raz na 4 tygodnie w udo, brzuch lub górną część ramienia.
• Guz olbrzymiokomórkowy kości: 120 mg co 4 tygodnie, z dodatkowymi dawkami 120 mg w dniach 8 i 15 pierwszego miesiąca. Pacjentów ocenia się ponownie w regularnych odstępach czasu, aby sprawdzić, czy nadal odnoszą korzyść. U pacjentów, u których choroba była kontrolowana, nie oceniano skutków przerwania leczenia, ale ograniczone dane nie wskazują na efekt z odbicia.
• Suplementy: co najmniej 500 mg wapnia i 400 j.m. witaminy D dziennie u wszystkich pacjentów, chyba że występuje hiperkalcemia.
• Kto wykonuje wstrzyknięcie: fiolkę 120 mg/1,7 ml wyłącznie pracownik ochrony zdrowia. Ampułkostrzykawkę 120 mg/1,0 ml może stosować pacjent lub opiekun przeszkolony przez pracownika ochrony zdrowia, przy czym pierwsze samodzielne wstrzyknięcie odbywa się pod nadzorem.

Dwa schematy obok siebie

• Prolia: 60 mg, co 6 miesięcy, w osteoporozie i utracie masy kostnej w następstwie ablacji hormonalnej lub glikokortykosteroidów.
• Xgeva: 120 mg, co 4 tygodnie (z dodatkowymi dawkami w pierwszym miesiącu w guzie olbrzymiokomórkowym kości), w przerzutach do kości i guzie olbrzymiokomórkowym kości.
• Tych dwóch produktów nigdy nie podaje się razem.

Szczególne populacje

• Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): brak konieczności dostosowania dawki dla żadnego z produktów.
• Niewydolność nerek: brak konieczności dostosowania dawki dla żadnego z produktów, ale należy kontrolować stężenie wapnia, zwłaszcza w ciężkiej niewydolności lub podczas dializ. W przypadku Prolia nie ma danych dotyczących pacjentów długotrwale leczonych glikokortykosteroidami z ciężką niewydolnością nerek (GFR poniżej 30 ml/min).
• Niewydolność wątroby: bezpieczeństwo i skuteczność nie były badane.
• Dzieci i młodzież: Prolia nie może być stosowana u osób w wieku poniżej 18 lat ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa (ciężka hiperkalcemia, możliwe zahamowanie wzrostu kości i brak wyrzynania się zębów). Xgeva nie jest zalecana u osób w wieku poniżej 18 lat, z wyjątkiem młodzieży z dojrzałym szkieletem (12–17 lat) z guzem olbrzymiokomórkowym kości, która otrzymuje dawkę dla dorosłych.

Pominięta dawka

Punkt SmPC dotyczący dawkowania nie podaje reguły postępowania w przypadku pominiętego wstrzyknięcia. Lekarz przepisujący lek decyduje, kiedy należy podać kolejną dawkę.

Wapń i witamina D

Odpowiednie spożycie wapnia i witaminy D jest ważne u wszystkich pacjentów. Xgeva wymaga co najmniej 500 mg wapnia i 400 j.m. witaminy D dziennie, chyba że występuje hiperkalcemia.

Hipokalcemia

Istniejącą hipokalcemię należy wyrównać przed leczeniem. Przy stosowaniu Prolia stężenie wapnia kontroluje się przed każdą dawką, a u pacjentów predysponowanych do hipokalcemii w ciągu dwóch tygodni po pierwszej dawce. Przy stosowaniu Xgeva kontroluje się je przed pierwszą dawką, w ciągu dwóch tygodni po niej oraz w razie pojawienia się objawów, z dodatkowymi kontrolami, gdy występują czynniki ryzyka. Pacjenci powinni zgłaszać objawy niskiego stężenia wapnia. Wystąpiła ciężka objawowa hipokalcemia, w tym przypadki zakończone zgonem, głównie w pierwszych tygodniach, ale także później. Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) lub dializowani są w grupie większego ryzyka, podobnie jak pacjenci przyjmujący glikokortykosteroidy.

Martwica kości szczęki

Martwica kości szczęki występuje rzadko przy stosowaniu Prolia i często przy stosowaniu Xgeva. Rozpoczęcie lub wznowienie leczenia należy odroczyć u pacjentów z niewygojonymi otwartymi zmianami w tkankach miękkich jamy ustnej. Przed leczeniem zaleca się badanie stomatologiczne z profilaktyką stomatologiczną oraz indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka (w przypadku Prolia u pacjentów z czynnikami ryzyka). Czynniki ryzyka obejmują silne, pozajelitowe i duże skumulowane dawki leczenia hamującego resorpcję kości; nowotwór, niedokrwistość, koagulopatie, zakażenie i palenie tytoniu; kortykosteroidy, chemioterapię, inhibitory angiogenezy i radioterapię głowy i szyi; a także złą higienę jamy ustnej, chorobę przyzębia, źle dopasowane protezy zębowe, chorobę zębów i inwazyjne zabiegi stomatologiczne, takie jak ekstrakcje. Pacjenci powinni dbać o dobrą higienę jamy ustnej, regularnie zgłaszać się na kontrole stomatologiczne i natychmiast zgłaszać objawy w jamie ustnej (rozchwiane zęby, ból, obrzęk, niegojące się owrzodzenia, wydzielina). Inwazyjne zabiegi stomatologiczne należy wykonywać po starannym rozważeniu i unikać ich w pobliżu wstrzyknięcia. Jeśli rozwinie się martwica kości szczęki, należy zaangażować dentystę lub chirurga stomatologicznego z doświadczeniem w tym zakresie i rozważyć czasowe przerwanie leczenia.

Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego

Zgłaszano ją. Możliwe czynniki ryzyka to stosowanie steroidów, chemioterapia oraz czynniki miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Należy ją brać pod uwagę u pacjentów z objawami ze strony ucha, w tym z przewlekłymi zakażeniami ucha.

Atypowe złamania kości udowej

Mogą występować przy niewielkim urazie lub bez urazu w kości udowej poniżej biodra i wzdłuż trzonu, a także były zgłaszane u pacjentów z pewnymi chorobami (takimi jak niedobór witaminy D, reumatoidalne zapalenie stawów, hipofosfatazja) i przyjmujących pewne leki (bisfosfoniany, glikokortykosteroidy, inhibitory pompy protonowej) oraz bez leczenia przeciwresorpcyjnego. Po złamaniu trzonu kości udowej należy zbadać drugą kość udową, a w razie podejrzenia takiego złamania rozważyć odstawienie denosumabu do czasu oceny. Pacjenci powinni zgłaszać nowy lub nietypowy ból uda, biodra lub pachwiny.

Długotrwałe leczenie przeciwresorpcyjne

Długotrwałe leczenie denosumabem lub bisfosfonianami może zwiększać ryzyko martwicy kości szczęki i atypowych złamań kości udowej, ponieważ przebudowa kości jest silnie hamowana.

Przerwanie leczenia

• Prolia: po przerwaniu leczenia oczekuje się zmniejszenia gęstości mineralnej kości, z wyższym ryzykiem złamań. Należy kontrolować gęstość kości i rozważyć leczenie alternatywne zgodnie z wytycznymi klinicznymi.
• Xgeva: klinicznie istotną hiperkalcemię wymagającą leczenia szpitalnego i powikłaną ostrym uszkodzeniem nerek zgłaszano po tygodniach do miesięcy od przerwania leczenia w guzie olbrzymiokomórkowym kości, a także u pacjentów z rosnącym szkieletem. Po przerwaniu leczenia pacjentów obserwuje się pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperkalcemii, stężenie wapnia można okresowo kontrolować, a zapotrzebowanie na wapń i witaminę D ocenia się ponownie. Xgeva nie jest zalecana u pacjentów z rosnącym szkieletem.

Zakażenia skóry (Prolia)

Zakażenia skóry, głównie zapalenie tkanki łącznej, mogą prowadzić do hospitalizacji. Pacjenci powinni niezwłocznie szukać pomocy medycznej w razie objawów zapalenia tkanki łącznej.

Guz olbrzymiokomórkowy kości

Transformacja nowotworowa lub progresja do choroby przerzutowej jest rzadka, ale stanowi znane ryzyko. Pacjentów należy monitorować pod kątem radiologicznych cech złośliwości, nowych przejaśnień lub osteolizy. Dostępne dane nie wskazują na wyższe ryzyko transformacji nowotworowej przy stosowaniu Xgeva.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: żaden z produktów nie jest zalecany w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po nim. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, a działanie jest prawdopodobnie silniejsze w drugim i trzecim trymestrze, ponieważ w miarę postępu ciąży przeciwciała coraz łatwiej przechodzą przez łożysko.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy denosumab przenika do mleka kobiecego. Badania na myszach pozbawionych RANKL wskazują, że może on zaburzać dojrzewanie gruczołu piersiowego i laktację, dlatego podejmuje się decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub terapii.
• Płodność: brak danych u ludzi; badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ na płodność.

Substancje pomocnicze, identyfikowalność i prowadzenie pojazdów

• Sorbitol: oba produkty zawierają sorbitol (47 mg na ml w Prolia; 78 mg na fiolkę Xgeva i 37 mg na ampułkostrzykawkę Xgeva); należy uwzględnić łączne spożycie z innych źródeł sorbitolu lub fruktozy.
• Fenyloalanina: ampułkostrzykawka Xgeva zawiera 6,1 mg L-fenyloalaniny, która może być szkodliwa w fenyloketonurii; pacjenci ci powinni stosować fiolkę Xgeva, która jej nie zawiera.
• Polisorbat 20 i sód: polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne, a każda dawka zawiera mniej niż 1 mmol sodu.
• Identyfikowalność: nazwę produktu i numer serii należy wyraźnie zapisać.
• Prowadzenie pojazdów: brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przechowywać w lodówce (2–8 °C). Nie zamrażać. Fiolkę lub ampułkostrzykawkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu z lodówki Prolia może być przechowywana w temperaturze pokojowej (do 25 °C) w oryginalnym kartonie przez maksymalnie 30 dni i musi zostać zużyta w tym czasie. Xgeva również może być przechowywana w temperaturze pokojowej (do 25 °C) w oryginalnym pojemniku przez maksymalnie 30 dni, nie może być ponownie umieszczana w lodówce i musi zostać zużyta w tym czasie. Oba produkty wymagają łańcucha chłodniczego: do krótko przed użyciem należy je utrzymywać w temperaturze 2–8 °C. Przed wstrzyknięciem odczekać, aż fiolka lub ampułkostrzykawka osiągnie temperaturę pokojową, i nie wstrząsać.

• Prolia: 4 lata.
• Xgeva: 4 lata (fiolka) i 3 lata (ampułkostrzykawka).
• Po wyjęciu z lodówki do 30 dni w temperaturze pokojowej (do 25 °C), jak opisano w części Warunki przechowywania.

Wyłącznie na receptę (Rx). Prolia podlega wydawaniu na receptę lekarską. Xgeva podlega ograniczonemu wydawaniu na receptę lekarską (Aneks II B) i jest stosowana pod odpowiedzialnością pracownika ochrony zdrowia. Fiolkę Xgeva podaje wyłącznie pracownik ochrony zdrowia, dlatego jest ona dostarczana do szpitala lub przychodni, które ją podają. Prolia oraz ampułkostrzykawka Xgeva, gdy wstrzykuje ją przeszkolony pacjent lub opiekun, są dostarczane pacjentowi lub prowadzącej leczenie przychodni na receptę; dla wszystkich postaci konieczna jest dostawa w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.