Denosumab

Denosumab is een humaan monoklonaal IgG2-antilichaam dat wordt geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster. Het richt zich op RANKL, het belangrijkste signaal dat de vorming, werking en overleving van osteoclasten aandrijft, de cellen die bot afbreken. Het 60 mg-product (Prolia) wordt gebruikt om botverlies bij osteoporose en verwante aandoeningen te vertragen; het 120 mg-product (Xgeva) wordt gebruikt om kankergerelateerde botvernietiging te beperken. Biosimilars van denosumab volgen de dosis en de indicaties van het referentieproduct dat zij nabootsen, Prolia of Xgeva.

Werkingsmechanisme

• RANKL-binding: denosumab bindt RANKL met hoge affiniteit en specificiteit, waardoor RANKL zijn receptor RANK op voorlopercellen van osteoclasten en op osteoclasten niet kan activeren. Dit remt de vorming, werking en overleving van osteoclasten en vermindert zo de botresorptie in corticaal en trabeculair bot.
• Kankergerelateerde botziekte (Xgeva): verhoogde osteoclastactiviteit, gestimuleerd door RANKL, is een belangrijke drijver van botvernietiging bij gemetastaseerde botziekte en multipel myeloom. Denosumab vermindert het aantal en de werking van osteoclasten en daarmee de door kanker veroorzaakte botvernietiging.
• Reuzencellentumor van het bot: deze tumoren bevatten neoplastische stromacellen die RANKL tot expressie brengen en osteoclastachtige reuzencellen die RANK tot expressie brengen. Denosumab bindt RANKL, waardoor de reuzencellen sterk worden verminderd of verdwijnen; de osteolyse neemt af en het prolifererende tumorstroma wordt vervangen door niet-prolifererend, gedifferentieerd, dicht geweven nieuw bot.
• Botombouwmarkers met Prolia: de botresorptiemarker serum-CTX daalde binnen 3 dagen met 85%. Aan het einde van elk interval van 6 maanden ging de afname gedeeltelijk verloren (van ten minste 87% naar ongeveer 45% of meer), wat laat zien dat het effect omkeerbaar is; de markers keerden meestal binnen 9 maanden na de laatste dosis terug naar de waarden van vóór de behandeling, en hervatting gaf een vergelijkbare respons als de eerste behandeling.
• Botombouwmarkers met Xgeva: NTX/creatinine in de urine daalde binnen de eerste week met ongeveer 80% en bleef laag gedurende 49 weken met 120 mg elke 4 weken.
• Immunogeniciteit: in klinische studies werden geen neutraliserende antilichamen gezien. Bij minder dan 1% van de patiënten die tot 5 jaar (Prolia) of 3 jaar (Xgeva) werden behandeld, werden niet-neutraliserende bindende antilichamen aangetroffen, zonder aanwijzing voor veranderde farmacokinetiek, toxiciteit of respons.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na subcutane injectie van ongeveer 60 mg was de blootstelling (AUC) 78% van die na dezelfde dosis intraveneus. De piekconcentratie in het serum was ongeveer 6 µg/ml (bereik 1–17) en werd na ongeveer 10 dagen bereikt (bereik 2–28). Met Xgeva was de biologische beschikbaarheid 62%.
• Distributie en metabolisme: denosumab bestaat net als natuurlijk immunoglobuline alleen uit aminozuren en koolhydraten en wordt waarschijnlijk niet door de lever geklaard. Naar verwachting wordt het via de klaringsroute van immunoglobulinen afgebroken tot kleine peptiden en aminozuren.
• Eliminatie met Prolia: na de piek daalden de serumspiegels met een halfwaardetijd van 26 dagen (bereik 6–52) over ongeveer 3 maanden, en bij 53% van de patiënten was na 6 maanden geen meetbaar denosumab meer aanwezig. Er was geen accumulatie met 60 mg elke 6 maanden.
• Eliminatie met Xgeva: de serumspiegels verdubbelden ongeveer met 120 mg elke 4 weken, met steady state na 6 maanden; bij reuzencellentumor van het bot werd met extra doses op dag 8 en 15 de steady state binnen de eerste maand bereikt. Na stopzetting was de gemiddelde halfwaardetijd 28 dagen (bereik 14–55).
• Niet-lineariteit: de farmacokinetiek is niet-lineair, met een lagere klaring bij hogere doses (verzadigbare, doelwitgemedieerde eliminatie), maar met een ruwweg dosisproportionele toename van de blootstelling vanaf 60 mg.
• Speciale populaties: de farmacokinetiek was vergelijkbaar bij mannen en vrouwen en werd niet wezenlijk veranderd door leeftijd, ras of ziektetoestand. Een hoger lichaamsgewicht verlaagde de blootstelling, maar niet in klinisch belangrijke mate, omdat de effecten op de botombouw bij alle gewichten consistent waren. Nierfunctiestoornis, inclusief dialyse, had geen effect op de farmacokinetiek. Leverfunctiestoornis is niet onderzocht en naar verwachting niet van belang. Bij adolescenten (12–17 jaar) met een volgroeid skelet met reuzencellentumor van het bot leek de farmacokinetiek op die bij volwassenen.

Prolia en Xgeva zijn verschillende geneesmiddelen met verschillende indicaties en doses.

Prolia (60 mg)

• Osteoporose bij postmenopauzale vrouwen en bij mannen met een verhoogd risico op fracturen. Bij postmenopauzale vrouwen verlaagt Prolia het risico op wervelfracturen, niet-wervelfracturen en heupfracturen aanzienlijk.
• Botverlies door hormoonablatie bij mannen met prostaatkanker met een verhoogd risico op fracturen. Bij deze mannen verlaagt Prolia het risico op wervelfracturen aanzienlijk.
• Botverlies door langdurige systemische behandeling met glucocorticoïden bij volwassen patiënten met een verhoogd risico op fracturen.

Xgeva (120 mg)

• Voorkomen van skeletgerelateerde voorvallen (pathologische fractuur, bestraling van bot, compressie van het ruggenmerg of botchirurgie) bij volwassenen met gevorderde maligniteiten met botbetrokkenheid.
• Reuzencellentumor van het bot die niet-resectabel is of waarbij chirurgische resectie waarschijnlijk tot ernstige morbiditeit leidt, bij volwassenen en adolescenten met een volgroeid skelet.

Biosimilars

Biosimilars van denosumab zijn afzonderlijk geregistreerd en volgen de sterkte, dosis en indicaties van het referentieproduct dat zij nabootsen (Prolia of Xgeva). De sterkte op de verpakking en de SmPC van het individuele product laten zien welk schema van toepassing is.

• Prolia: overgevoeligheid voor denosumab of voor een van de hulpstoffen; hypocalciëmie.
• Xgeva: overgevoeligheid voor denosumab of voor een van de hulpstoffen; ernstige, onbehandelde hypocalciëmie; niet-genezen letsels na tandheelkundige of mondchirurgie.

Met Prolia zijn de meest voorkomende reacties (meer dan 1 patiënt op 10) musculoskeletale pijn en pijn in de extremiteiten; cellulitis komt soms voor, en hypocalciëmie, overgevoeligheid, osteonecrose van de kaak en atypische femurfracturen komen zelden voor. Met Xgeva komt hypocalciëmie zeer vaak voor, meestal in de eerste 2 weken, en kan ernstig en symptomatisch zijn; musculoskeletale pijn is de meest voorkomende andere reactie, en osteonecrose van de kaak komt vaak voor. De onderstaande groepen tonen elk product afzonderlijk.

Zeer vaak (≥1/10): Prolia — pijn in de extremiteiten, musculoskeletale pijn. Xgeva — hypocalciëmie, dyspneu, diarree, musculoskeletale pijn.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): Prolia — urineweginfectie, infectie van de bovenste luchtwegen, ischias, obstipatie, abdominaal ongemak, huiduitslag, eczeem, alopecia. Xgeva — nieuwe primaire maligniteit, hypofosfatemie, tandextractie, hyperhidrose, osteonecrose van de kaak.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): Prolia — diverticulitis, cellulitis, oorinfectie, lichenoïde geneesmiddeleruptie. Xgeva — hypercalciëmie na het stoppen van de behandeling bij reuzencellentumor van het bot, lichenoïde geneesmiddeleruptie, atypische femurfractuur, reacties op de injectieplaats.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): Prolia — geneesmiddelovergevoeligheid, anafylactische reactie, hypocalciëmie, osteonecrose van de kaak, atypische femurfracturen. Xgeva — geneesmiddelovergevoeligheid, anafylactische reactie.

Zeer zelden (<1/10.000): Prolia — overgevoeligheidsvasculitis.

Niet bekend: osteonecrose van de uitwendige gehoorgang (beide producten).

Belangrijke ernstige reacties:

• Hypocalciëmie: na het op de markt komen is ernstige symptomatische hypocalciëmie gemeld, ook met fatale afloop, meestal in de eerste weken van de behandeling; QT-verlenging, tetanie, aanvallen en een veranderde mentale toestand zijn voorgekomen. Symptomen in studies waren onder meer tintelingen, spierstijfheid, spiertrekkingen, spasmen en krampen. In actief gecontroleerde studies bij gevorderde kanker werd hypocalciëmie gemeld bij 9,6% van de patiënten met Xgeva en bij 5,0% met zoledroninezuur (16,9% tegenover 12,4% in een studie bij multipel myeloom), en bij 5,7% van de patiënten met reuzencellentumor van het bot.
• Osteonecrose van de kaak: met Prolia kwam het zelden voor (16 patiënten van de 23.148 in studies; incidentie 0,04% na 3 jaar, 0,06% na 5 jaar en 0,44% na 10 jaar behandeling, toenemend met de blootstelling). Met Xgeva werd het bevestigd bij 1,8% van de patiënten in drie actief gecontroleerde studies (1,3% met zoledroninezuur), bij 5,9% in de studie bij multipel myeloom en bij 6,8% in een langetermijnstudie bij reuzencellentumor van het bot; het risico neemt toe met de duur van de behandeling, en er zijn gevallen opgetreden na het stoppen.
• Huidinfecties (Prolia): infecties die tot ziekenhuisopname leidden, voornamelijk cellulitis, kwamen voor bij 0,4% van de vrouwen met Prolia tegenover 0,1% met placebo.
• Atypische femurfracturen: zelden met Prolia, over het geheel soms met Xgeva en vaker (0,95%) bij reuzencellentumor van het bot.
• Nieuwe primaire maligniteit (Xgeva): 1,5% van de patiënten met Xgeva tegenover 0,9% met zoledroninezuur in de studies bij gevorderde kanker, zonder patroon naar kankertype.

• Prolia: denosumab veranderde de farmacokinetiek van midazolam (een CYP3A4-substraat) niet, dus het zou geneesmiddelen die via CYP3A4 worden geklaard niet moeten beïnvloeden. Er zijn geen klinische gegevens over de combinatie van denosumab met hormoonsubstitutietherapie (oestrogeen), maar een farmacodynamische interactie wordt onwaarschijnlijk geacht. Eerdere behandeling met alendronaat veranderde de farmacokinetiek of de effecten van denosumab niet.
• Xgeva: er zijn geen interactiestudies uitgevoerd. In klinische studies werd het gegeven met standaard antikankerbehandeling en aan patiënten die eerder bisfosfonaten kregen, zonder klinisch relevante verandering van de dalspiegels of de effecten op de botombouw.
• Andere denosumabproducten en bisfosfonaten: patiënten die Prolia gebruiken mogen geen ander denosumabhoudend geneesmiddel (zoals Xgeva) krijgen, en patiënten die Xgeva gebruiken mogen niet tegelijk een denosumabhoudend geneesmiddel voor osteoporose (zoals Prolia) of een bisfosfonaat krijgen.
• Glucocorticoïden: gelijktijdige behandeling met glucocorticoïden is een extra risicofactor voor hypocalciëmie met Prolia.
• Calcium en vitamine D: supplementen maken deel uit van de behandeling en worden gebruikt om hypocalciëmie te voorkomen.

Prolia en Xgeva worden beide onder de huid geïnjecteerd, maar verschillen in dosis, schema en indicatie; het ene is nooit een vervanging voor het andere. Patiënten krijgen bij beide producten de bijsluiter en de patiëntenherinneringskaart.

Prolia: 60 mg elke 6 maanden

• Dosis: 60 mg als enkelvoudige subcutane injectie eenmaal per 6 maanden in het dijbeen, de buik of de bovenarm.
• Supplementen: patiënten moeten voldoende calcium en vitamine D als supplement krijgen.
• Duur: de beste totale duur van antiresorptieve behandeling (denosumab en bisfosfonaten samen) is niet vastgesteld. De noodzaak om de behandeling voort te zetten moet periodiek worden heroverwogen, vooral na 5 jaar of langer.
• Wie injecteert: een persoon die voldoende is opgeleid in injectietechniek.

Xgeva: 120 mg elke 4 weken

• Voorkomen van skeletgerelateerde voorvallen: 120 mg als enkelvoudige subcutane injectie eenmaal per 4 weken in het dijbeen, de buik of de bovenarm.
• Reuzencellentumor van het bot: 120 mg elke 4 weken, met extra doses van 120 mg op dag 8 en 15 van de eerste maand. Patiënten worden met regelmatige tussenpozen opnieuw beoordeeld om te zien of ze nog baat hebben. Bij patiënten bij wie de ziekte onder controle was, is het effect van stoppen niet onderzocht, maar beperkte gegevens wijzen niet op een rebound-effect.
• Supplementen: ten minste 500 mg calcium en 400 IE vitamine D per dag bij alle patiënten, tenzij er hypercalciëmie is.
• Wie injecteert: de injectieflacon van 120 mg/1,7 ml alleen door een zorgverlener. De voorgevulde spuit van 120 mg/1,0 ml mag worden gebruikt door een patiënt of verzorger die door een zorgverlener is getraind, waarbij de eerste zelfinjectie onder toezicht plaatsvindt.

De twee schema’s naast elkaar

• Prolia: 60 mg, elke 6 maanden, bij osteoporose en botverlies door hormoonablatie of glucocorticoïden.
• Xgeva: 120 mg, elke 4 weken (met extra doses in de eerste maand bij reuzencellentumor van het bot), bij botmetastasen en reuzencellentumor van het bot.
• De twee worden nooit samen gegeven.

Speciale populaties

• Ouderen (65 jaar en ouder): geen dosisaanpassing voor beide producten.
• Nierfunctiestoornis: geen dosisaanpassing voor beide producten, maar calcium moet worden gecontroleerd, vooral bij ernstige stoornis of dialyse. Voor Prolia zijn er geen gegevens bij patiënten op langdurige glucocorticoïden met ernstige nierfunctiestoornis (GFR lager dan 30 ml/min).
• Leverfunctiestoornis: veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht.
• Kinderen en adolescenten: Prolia mag niet worden gebruikt onder de 18 jaar vanwege veiligheidsbezwaren (ernstige hypercalciëmie, mogelijke remming van de botgroei en het uitblijven van tanderuptie). Xgeva wordt niet aanbevolen onder de 18 jaar, behalve bij adolescenten met een volgroeid skelet (12–17 jaar) met reuzencellentumor van het bot, die de volwassen dosis krijgen.

Gemiste dosis

De doseringsrubriek van de SmPC geeft geen regel voor een gemiste injectie. De voorschrijver beslist wanneer de volgende dosis aan de beurt is.

Calcium en vitamine D

Een adequate inname van calcium en vitamine D is bij alle patiënten belangrijk. Xgeva vereist ten minste 500 mg calcium en 400 IE vitamine D per dag, tenzij er hypercalciëmie is.

Hypocalciëmie

Bestaande hypocalciëmie moet vóór de behandeling worden gecorrigeerd. Met Prolia wordt calcium vóór elke dosis gecontroleerd en, bij patiënten met aanleg voor hypocalciëmie, binnen twee weken na de eerste dosis. Met Xgeva wordt het gecontroleerd vóór de eerste dosis, binnen twee weken daarna en als er symptomen optreden, met meer controles wanneer er risicofactoren zijn. Patiënten moeten symptomen van een laag calciumgehalte melden. Ernstige symptomatische hypocalciëmie, ook met fatale afloop, is opgetreden, meestal in de eerste weken maar ook later. Patiënten met ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring lager dan 30 ml/min) of op dialyse hebben een groter risico, evenals patiënten die glucocorticoïden gebruiken.

Osteonecrose van de kaak

Osteonecrose van de kaak komt zelden voor met Prolia en vaak met Xgeva. Het starten of hervatten van de behandeling moet worden uitgesteld bij patiënten met niet-genezen open letsels van de zachte weefsels in de mond. Vóór de behandeling worden een tandheelkundig onderzoek met preventieve tandheelkunde en een individuele afweging van voordelen en risico’s aanbevolen (met Prolia bij patiënten met risicofactoren). Risicofactoren zijn onder meer krachtige, parenterale en hoge cumulatieve doses van therapie die de botresorptie remt; kanker, anemie, stollingsstoornissen, infectie en roken; corticosteroïden, chemotherapie, angiogeneseremmers en radiotherapie van hoofd en hals; en slechte mondhygiëne, parodontale ziekte, slecht passende gebitsprotheses, gebitsziekte en invasieve tandheelkundige ingrepen zoals extracties. Patiënten moeten een goede mondhygiëne handhaven, routinematige tandheelkundige controles laten uitvoeren en mondsymptomen (loszittende tanden, pijn, zwelling, niet-genezende zweren, afscheiding) onmiddellijk melden. Invasieve tandheelkundige ingrepen moeten na zorgvuldige overweging plaatsvinden en dicht bij een injectie worden vermeden. Als osteonecrose van de kaak zich ontwikkelt, moet een tandarts of kaakchirurg met deskundigheid hierin worden betrokken en moet tijdelijke onderbreking worden overwogen.

Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang

Dit is gemeld. Mogelijke risicofactoren zijn het gebruik van steroïden, chemotherapie en lokale factoren zoals infectie of trauma. Het moet worden overwogen bij patiënten met oorsymptomen, waaronder chronische oorinfecties.

Atypische femurfracturen

Deze kunnen optreden bij weinig of geen trauma in het dijbeen onder de heup en langs de schacht, en zijn ook gemeld bij patiënten met bepaalde aandoeningen (zoals vitamine D-tekort, reumatoïde artritis, hypofosfatasie) en geneesmiddelen (bisfosfonaten, glucocorticoïden, protonpompremmers), en zonder antiresorptieve therapie. Het andere dijbeen moet worden onderzocht na een fractuur van de femurschacht, en stopzetting van denosumab moet in afwachting van beoordeling worden overwogen als een dergelijke fractuur wordt vermoed. Patiënten moeten nieuwe of ongebruikelijke pijn in dij, heup of lies melden.

Langdurige antiresorptieve behandeling

Langdurige behandeling met denosumab of bisfosfonaten kan het risico op osteonecrose van de kaak en atypische femurfracturen vergroten doordat de botremodellering sterk wordt onderdrukt.

Stoppen van de behandeling

• Prolia: na het stoppen wordt een daling van de botmineraaldichtheid verwacht, met een hoger risico op fracturen. De botdichtheid moet worden gecontroleerd en alternatieve behandeling moet worden overwogen volgens klinische richtlijnen.
• Xgeva: klinisch significante hypercalciëmie die ziekenhuisbehandeling vereiste en werd gecompliceerd door acuut nierletsel is gemeld weken tot maanden na het stoppen bij reuzencellentumor van het bot, en ook bij patiënten met een groeiend skelet. Na het stoppen worden patiënten gecontroleerd op tekenen en symptomen van hypercalciëmie, kan calcium periodiek worden gecontroleerd en wordt de behoefte aan calcium en vitamine D opnieuw beoordeeld. Xgeva wordt niet aanbevolen bij patiënten met een groeiend skelet.

Huidinfecties (Prolia)

Huidinfecties, voornamelijk cellulitis, kunnen tot ziekenhuisopname leiden. Patiënten moeten bij tekenen van cellulitis snel medische hulp zoeken.

Reuzencellentumor van het bot

Maligniteit of progressie naar gemetastaseerde ziekte is zeldzaam maar een bekend risico. Patiënten moeten worden gecontroleerd op radiologische tekenen van maligniteit, nieuwe radiolucentie of osteolyse. Beschikbare gegevens wijzen niet op een hoger risico op maligniteit met Xgeva.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Zwangerschap: geen van beide producten wordt aanbevolen tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Vrouwen mogen tijdens de behandeling en gedurende ten minste 5 maanden daarna niet zwanger worden. Dierstudies toonden reproductietoxiciteit aan, en de effecten zijn waarschijnlijk groter in het tweede en derde trimester, omdat antilichamen naarmate de zwangerschap vordert meer door de placenta gaan.
• Borstvoeding: het is niet bekend of denosumab in de moedermelk terechtkomt. Studies bij muizen zonder RANKL wijzen erop dat het de rijping van de borstklier en de lactatie kan verstoren, waardoor wordt besloten borstvoeding of therapie achterwege te laten.
• Vruchtbaarheid: geen gegevens bij mensen; dierstudies wijzen niet op schadelijke effecten op de vruchtbaarheid.

Hulpstoffen, traceerbaarheid en rijvaardigheid

• Sorbitol: beide producten bevatten sorbitol (47 mg per ml in Prolia; 78 mg per injectieflacon Xgeva en 37 mg per voorgevulde spuit Xgeva); met de gecombineerde inname uit andere sorbitol- of fructosebronnen moet rekening worden gehouden.
• Fenylalanine: de voorgevulde spuit van Xgeva bevat 6,1 mg L-fenylalanine, wat schadelijk kan zijn bij fenylketonurie; deze patiënten moeten de injectieflacon van Xgeva gebruiken, die geen fenylalanine bevat.
• Polysorbaat 20 en natrium: polysorbaten kunnen allergische reacties veroorzaken, en elke dosis bevat minder dan 1 mmol natrium.
• Traceerbaarheid: de productnaam en het batchnummer moeten duidelijk worden vastgelegd.
• Rijvaardigheid: geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen.

Bewaren in een koelkast (2–8 °C). Niet bevriezen. Bewaar de injectieflacon of voorgevulde spuit in de buitenverpakking ter bescherming tegen licht. Nadat Prolia uit de koelkast is gehaald, mag het in de originele doos maximaal 30 dagen bij kamertemperatuur (maximaal 25 °C) worden bewaard en moet het binnen die periode worden gebruikt. Xgeva mag eveneens in de originele verpakking maximaal 30 dagen bij kamertemperatuur (maximaal 25 °C) worden bewaard, mag niet terug in de koelkast worden gelegd en moet binnen die periode worden gebruikt. Beide zijn koudeketenproducten: ze moeten tot vlak vóór gebruik bij 2–8 °C worden bewaard. Laat de injectieflacon of spuit vóór het injecteren op kamertemperatuur komen en schud niet.

• Prolia: 4 jaar.
• Xgeva: 4 jaar (injectieflacon) en 3 jaar (voorgevulde spuit).
• Na het uit de koelkast halen maximaal 30 dagen bij kamertemperatuur (maximaal 25 °C), zoals beschreven onder Bewaarcondities.

Uitsluitend op recept (Rx). Prolia is onderworpen aan medisch voorschrift. Xgeva is onderworpen aan beperkt medisch voorschrift (Bijlage II B) en wordt gebruikt onder verantwoordelijkheid van een zorgverlener. De injectieflacon van Xgeva wordt alleen door een zorgverlener toegediend en wordt daarom geleverd aan het ziekenhuis of de kliniek die het toedient. Prolia, en de voorgevulde spuit van Xgeva wanneer een getrainde patiënt of verzorger het injecteert, worden op recept geleverd aan de patiënt of aan de behandelende kliniek; voor alle presentaties is levering in de koudeketen bij 2–8 °C nodig.