Denosumab

Denosumab ist ein humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der in Eierstockzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt wird. Er richtet sich gegen RANKL, das wichtigste Signal, das die Bildung, Funktion und das Überleben von Osteoklasten antreibt, der Zellen, die Knochen abbauen. Das 60-mg-Produkt (Prolia) wird eingesetzt, um den Knochenschwund bei Osteoporose und verwandten Erkrankungen zu verlangsamen; das 120-mg-Produkt (Xgeva) wird eingesetzt, um die krebsbedingte Knochenzerstörung zu begrenzen. Denosumab-Biosimilars folgen der Dosis und den Anwendungsgebieten des Referenzarzneimittels, das sie nachbilden, Prolia oder Xgeva.

Wirkmechanismus

• RANKL-Bindung: Denosumab bindet RANKL mit hoher Affinität und Spezifität und verhindert, dass RANKL seinen Rezeptor RANK auf Osteoklasten-Vorläuferzellen und Osteoklasten aktiviert. Dadurch werden Bildung, Funktion und Überleben der Osteoklasten gehemmt, und die Knochenresorption im kortikalen und trabekulären Knochen nimmt ab.
• Krebsbedingte Knochenerkrankung (Xgeva): Eine durch RANKL stimulierte erhöhte Osteoklastenaktivität ist ein zentraler Auslöser der Knochenzerstörung bei metastasierender Knochenerkrankung und multiplem Myelom. Denosumab verringert die Zahl und die Funktion der Osteoklasten und damit die krebsbedingte Knochenzerstörung.
• Riesenzelltumor des Knochens: Diese Tumoren enthalten neoplastische Stromazellen, die RANKL exprimieren, und osteoklastenähnliche Riesenzellen, die RANK exprimieren. Denosumab bindet RANKL, wodurch die Riesenzellen deutlich verringert oder beseitigt werden; die Osteolyse nimmt ab, und das proliferierende Tumorstroma wird durch nicht proliferierenden, differenzierten, dicht gewebten neuen Knochen ersetzt.
• Knochenumsatzmarker unter Prolia: Der Marker der Knochenresorption, CTX im Serum, fiel innerhalb von 3 Tagen um 85 %. Zum Ende jedes 6-Monats-Intervalls ging die Reduktion teilweise verloren (von mindestens 87 % auf etwa 45 % oder mehr), was zeigt, dass die Wirkung reversibel ist; die Marker kehrten in der Regel innerhalb von 9 Monaten nach der letzten Dosis auf das Niveau vor der Behandlung zurück, und ein erneuter Behandlungsbeginn führte zu einem ähnlichen Ansprechen wie bei der erstmaligen Behandlung.
• Knochenumsatzmarker unter Xgeva: NTX/Kreatinin im Urin fiel innerhalb der ersten Woche um etwa 80 % und blieb unter 120 mg alle 4 Wochen über 49 Wochen niedrig.
• Immunogenität: In klinischen Studien wurden keine neutralisierenden Antikörper beobachtet. Bei weniger als 1 % der Patienten, die bis zu 5 Jahre (Prolia) oder 3 Jahre (Xgeva) behandelt wurden, traten nicht neutralisierende bindende Antikörper auf, ohne Hinweis auf eine veränderte Pharmakokinetik, Toxizität oder Wirkung.

Pharmakokinetik

• Resorption: Nach subkutaner Injektion von etwa 60 mg betrug die Exposition (AUC) 78 % derjenigen nach intravenöser Gabe derselben Dosis. Die maximale Serumkonzentration lag bei etwa 6 µg/ml (Bereich 1–17) und wurde nach etwa 10 Tagen (Bereich 2–28) erreicht. Mit Xgeva betrug die Bioverfügbarkeit 62 %.
• Verteilung und Metabolismus: Denosumab besteht wie natürliches Immunglobulin nur aus Aminosäuren und Kohlenhydraten und wird wahrscheinlich nicht über die Leber eliminiert. Es wird voraussichtlich über den Immunglobulin-Abbauweg zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut.
• Elimination unter Prolia: Nach dem Maximum fielen die Serumspiegel mit einer Halbwertszeit von 26 Tagen (Bereich 6–52) über etwa 3 Monate ab, und bei 53 % der Patienten war nach 6 Monaten kein Denosumab mehr messbar. Bei 60 mg alle 6 Monate kam es nicht zu einer Akkumulation.
• Elimination unter Xgeva: Die Serumspiegel verdoppelten sich unter 120 mg alle 4 Wochen etwa, wobei der Steady State nach 6 Monaten erreicht war; beim Riesenzelltumor des Knochens wurde mit zusätzlichen Dosen an den Tagen 8 und 15 der Steady State innerhalb des ersten Monats erreicht. Nach dem Absetzen betrug die mittlere Halbwertszeit 28 Tage (Bereich 14–55).
• Nichtlinearität: Die Pharmakokinetik ist nichtlinear, mit geringerer Clearance bei höheren Dosen (sättigbare, zielvermittelte Elimination), aber mit annähernd dosisproportionalem Anstieg der Exposition ab 60 mg.
• Besondere Patientengruppen: Die Pharmakokinetik war bei Männern und Frauen ähnlich und wurde durch Alter, ethnische Zugehörigkeit oder Krankheitszustand nicht wesentlich verändert. Ein höheres Körpergewicht senkte die Exposition, jedoch nicht in klinisch relevantem Ausmaß, da die Wirkungen auf den Knochenumsatz über alle Gewichte hinweg konsistent waren. Eine Nierenfunktionsstörung, einschließlich Dialyse, hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik. Eine Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht und dürfte keine Rolle spielen. Bei Jugendlichen (12–17 Jahre) mit ausgereiftem Skelett und Riesenzelltumor des Knochens war die Pharmakokinetik ähnlich wie bei Erwachsenen.

Prolia und Xgeva sind unterschiedliche Arzneimittel mit unterschiedlichen Anwendungsgebieten und Dosierungen.

Prolia (60 mg)

• Osteoporose bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit erhöhtem Frakturrisiko. Bei postmenopausalen Frauen verringert Prolia das Risiko für Wirbelkörperfrakturen, nicht vertebrale Frakturen und Hüftfrakturen signifikant.
• Knochenschwund im Zusammenhang mit einer Hormonablation bei Männern mit Prostatakarzinom und erhöhtem Frakturrisiko. Bei diesen Männern verringert Prolia das Risiko für Wirbelkörperfrakturen signifikant.
• Knochenschwund im Zusammenhang mit einer systemischen Langzeit-Glukokortikoidtherapie bei erwachsenen Patienten mit erhöhtem Frakturrisiko.

Xgeva (120 mg)

• Prävention skelettbezogener Komplikationen (pathologische Fraktur, Bestrahlung des Knochens, Rückenmarkkompression oder Operation am Knochen) bei Erwachsenen mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen mit Knochenbeteiligung.
• Riesenzelltumor des Knochens, der nicht resezierbar ist oder bei dem eine chirurgische Resektion voraussichtlich zu einer schweren Morbidität führt, bei Erwachsenen und Jugendlichen mit ausgereiftem Skelett.

Biosimilars

Denosumab-Biosimilars sind gesondert zugelassen und folgen der Stärke, der Dosis und den Anwendungsgebieten des Referenzarzneimittels, das sie nachbilden (Prolia oder Xgeva). Die Stärke auf der Packung und die Fachinformation des einzelnen Produkts zeigen, welches Therapieschema gilt.

• Prolia: Überempfindlichkeit gegen Denosumab oder einen der sonstigen Bestandteile; Hypokalzämie.
• Xgeva: Überempfindlichkeit gegen Denosumab oder einen der sonstigen Bestandteile; schwere, unbehandelte Hypokalzämie; nicht abgeheilte Läsionen nach zahnärztlichen oder mundchirurgischen Eingriffen.

Bei Prolia sind die häufigsten Reaktionen (mehr als 1 Patient von 10) Muskel- und Skelettschmerzen sowie Schmerzen in den Extremitäten; Cellulitis ist gelegentlich, und Hypokalzämie, Überempfindlichkeit, Osteonekrose des Kiefers und atypische Femurfrakturen sind selten. Bei Xgeva ist Hypokalzämie sehr häufig, meist innerhalb der ersten 2 Wochen, und kann schwer und symptomatisch sein; Muskel- und Skelettschmerzen sind die häufigste weitere Reaktion, und Osteonekrose des Kiefers ist häufig. Die folgenden Gruppen zeigen jedes Produkt gesondert.

Sehr häufig (≥1/10): Prolia — Schmerzen in den Extremitäten, Muskel- und Skelettschmerzen. Xgeva — Hypokalzämie, Dyspnoe, Diarrhö, Muskel- und Skelettschmerzen.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Prolia — Harnwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege, Ischialgie, Obstipation, abdominale Beschwerden, Hautausschlag, Ekzem, Alopezie. Xgeva — neue primäre Malignität, Hypophosphatämie, Zahnextraktion, Hyperhidrose, Osteonekrose des Kiefers.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Prolia — Divertikulitis, Cellulitis, Ohrinfektion, lichenoide Arzneimittelexantheme. Xgeva — Hyperkalzämie nach Behandlungsende beim Riesenzelltumor des Knochens, lichenoide Arzneimittelexantheme, atypische Femurfraktur, Reaktionen an der Injektionsstelle.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): Prolia — Arzneimittelüberempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion, Hypokalzämie, Osteonekrose des Kiefers, atypische Femurfrakturen. Xgeva — Arzneimittelüberempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion.

Sehr selten (<1/10.000): Prolia — Überempfindlichkeitsvaskulitis.

Nicht bekannt: Osteonekrose des äußeren Gehörgangs (beide Produkte).

Wichtige schwerwiegende Reaktionen:

• Hypokalzämie: Nach der Markteinführung wurde über schwere symptomatische Hypokalzämie, einschließlich tödlicher Fälle, berichtet, meist in den ersten Wochen der Behandlung; es traten QT-Verlängerung, Tetanie, Krampfanfälle und veränderter Geisteszustand auf. Zu den Symptomen in Studien gehörten Kribbeln, Muskelsteifheit, Zuckungen, Spasmen und Krämpfe. In aktiv kontrollierten Studien bei fortgeschrittenem Krebs wurde Hypokalzämie bei 9,6 % der Patienten unter Xgeva und bei 5,0 % unter Zoledronsäure berichtet (16,9 % gegenüber 12,4 % in einer Studie beim multiplen Myelom) sowie bei 5,7 % der Patienten mit Riesenzelltumor des Knochens.
• Osteonekrose des Kiefers: Unter Prolia war sie selten (16 Patienten unter 23.148 in Studien; Inzidenz 0,04 % nach 3 Jahren, 0,06 % nach 5 Jahren und 0,44 % nach 10 Jahren Behandlung, mit zunehmender Exposition ansteigend). Unter Xgeva wurde sie bei 1,8 % der Patienten in drei aktiv kontrollierten Studien bestätigt (1,3 % unter Zoledronsäure), bei 5,9 % in der Studie beim multiplen Myelom und bei 6,8 % in einer Langzeitstudie beim Riesenzelltumor des Knochens; das Risiko steigt mit der Behandlungsdauer, und Fälle sind auch nach dem Absetzen aufgetreten.
• Hautinfektionen (Prolia): Infektionen, die zu einer Krankenhauseinweisung führten, hauptsächlich Cellulitis, traten bei 0,4 % der Frauen unter Prolia gegenüber 0,1 % unter Placebo auf.
• Atypische Femurfrakturen: selten unter Prolia, insgesamt gelegentlich unter Xgeva und häufiger (0,95 %) beim Riesenzelltumor des Knochens.
• Neue primäre Malignität (Xgeva): 1,5 % der Patienten unter Xgeva gegenüber 0,9 % unter Zoledronsäure in den Studien bei fortgeschrittenem Krebs, ohne ein Muster nach Krebsart.

• Prolia: Denosumab veränderte die Pharmakokinetik von Midazolam (einem CYP3A4-Substrat) nicht, sodass es Arzneimittel, die über CYP3A4 abgebaut werden, nicht beeinflussen sollte. Zur Kombination von Denosumab mit einer Hormonersatztherapie (Östrogen) liegen keine klinischen Daten vor, eine pharmakodynamische Wechselwirkung wird jedoch als unwahrscheinlich angesehen. Eine vorherige Behandlung mit Alendronat veränderte die Pharmakokinetik und die Wirkungen von Denosumab nicht.
• Xgeva: Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. In klinischen Studien wurde es zusammen mit einer Standard-Krebstherapie und bei Patienten gegeben, die zuvor Bisphosphonate erhalten hatten, ohne klinisch relevante Veränderung der Talspiegel oder der Wirkungen auf den Knochenumsatz.
• Andere Denosumab-Produkte und Bisphosphonate: Patienten unter Prolia sollten kein anderes denosumabhaltiges Arzneimittel (wie Xgeva) erhalten, und Patienten unter Xgeva sollten gleichzeitig weder ein denosumabhaltiges Arzneimittel gegen Osteoporose (wie Prolia) noch ein Bisphosphonat erhalten.
• Glukokortikoide: Eine gleichzeitige Behandlung mit Glukokortikoiden ist ein zusätzlicher Risikofaktor für Hypokalzämie unter Prolia.
• Calcium und Vitamin D: Ergänzungspräparate sind Teil der Behandlung und werden zur Vorbeugung einer Hypokalzämie angewendet.

Prolia und Xgeva werden beide unter die Haut injiziert, unterscheiden sich aber in Dosis, Zeitplan und Anwendungsgebiet; das eine ist niemals ein Ersatz für das andere. Patienten erhalten mit beiden Produkten die Packungsbeilage und die Patientenerinnerungskarte.

Prolia: 60 mg alle 6 Monate

• Dosis: 60 mg als subkutane Einzelinjektion einmal alle 6 Monate in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm.
• Ergänzungspräparate: Die Patienten müssen ausreichend mit Calcium und Vitamin D supplementiert werden.
• Dauer: Die optimale Gesamtdauer einer antiresorptiven Behandlung (Denosumab und Bisphosphonate zusammen) ist nicht festgelegt. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Behandlung sollte regelmäßig neu beurteilt werden, insbesondere nach 5 Jahren oder mehr.
• Wer injiziert: eine in der Injektionstechnik angemessen geschulte Person.

Xgeva: 120 mg alle 4 Wochen

• Prävention skelettbezogener Komplikationen: 120 mg als subkutane Einzelinjektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm.
• Riesenzelltumor des Knochens: 120 mg alle 4 Wochen, mit zusätzlichen 120-mg-Dosen an den Tagen 8 und 15 des ersten Monats. Die Patienten werden in regelmäßigen Abständen neu beurteilt, um festzustellen, ob sie weiterhin einen Nutzen haben. Bei Patienten, deren Erkrankung kontrolliert war, wurde die Wirkung eines Absetzens nicht untersucht, aber begrenzte Daten sprechen nicht für einen Rebound.
• Ergänzungspräparate: mindestens 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D täglich bei allen Patienten, sofern keine Hyperkalzämie vorliegt.
• Wer injiziert: die 120-mg/1,7-ml-Durchstechflasche nur durch medizinisches Fachpersonal. Die 120-mg/1,0-ml-Fertigspritze kann von einem Patienten oder einer Betreuungsperson angewendet werden, die von medizinischem Fachpersonal geschult wurden, wobei die erste Selbstinjektion beaufsichtigt wird.

Die beiden Therapieschemata im Vergleich

• Prolia: 60 mg, alle 6 Monate, bei Osteoporose und bei Knochenschwund infolge einer Hormonablation oder von Glukokortikoiden.
• Xgeva: 120 mg, alle 4 Wochen (beim Riesenzelltumor des Knochens mit zusätzlichen Dosen im ersten Monat), bei Knochenmetastasen und Riesenzelltumor des Knochens.
• Die beiden werden niemals zusammen gegeben.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (65 Jahre und älter): keine Dosisanpassung bei beiden Produkten.
• Nierenfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei beiden Produkten, aber Calcium muss überwacht werden, insbesondere bei schwerer Funktionsstörung oder Dialyse. Für Prolia liegen keine Daten bei Patienten unter Langzeit-Glukokortikoidtherapie mit schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR unter 30 ml/min) vor.
• Leberfunktionsstörung: Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht untersucht.
• Kinder und Jugendliche: Prolia darf wegen Sicherheitsbedenken (schwere Hyperkalzämie, mögliche Hemmung des Knochenwachstums und ausbleibender Zahndurchbruch) nicht bei Personen unter 18 Jahren angewendet werden. Xgeva wird bei Personen unter 18 Jahren nicht empfohlen, mit Ausnahme von Jugendlichen (12–17 Jahre) mit ausgereiftem Skelett und Riesenzelltumor des Knochens, die die Erwachsenendosis erhalten.

Versäumte Dosis

Der Abschnitt zur Dosierung in der Fachinformation enthält keine Regel für eine versäumte Injektion. Die verordnende Ärztin oder der verordnende Arzt entscheidet, wann die nächste Dosis fällig ist.

Calcium und Vitamin D

Eine ausreichende Zufuhr von Calcium und Vitamin D ist bei allen Patienten wichtig. Xgeva erfordert täglich mindestens 500 mg Calcium und 400 I.E. Vitamin D, sofern keine Hyperkalzämie vorliegt.

Hypokalzämie

Eine bestehende Hypokalzämie muss vor der Behandlung korrigiert werden. Bei Prolia wird Calcium vor jeder Dosis und bei zu Hypokalzämie neigenden Patienten innerhalb von zwei Wochen nach der ersten Dosis kontrolliert. Bei Xgeva wird es vor der ersten Dosis, innerhalb von zwei Wochen danach und beim Auftreten von Symptomen kontrolliert, bei bestehenden Risikofaktoren mit zusätzlichen Kontrollen. Patienten sollten Symptome eines niedrigen Calciumspiegels melden. Eine schwere symptomatische Hypokalzämie, einschließlich tödlicher Fälle, ist aufgetreten, meist in den ersten Wochen, aber auch später. Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) oder unter Dialyse haben ein höheres Risiko, ebenso Patienten, die Glukokortikoide einnehmen.

Osteonekrose des Kiefers

Osteonekrose des Kiefers ist bei Prolia selten und bei Xgeva häufig. Der Beginn oder die Wiederaufnahme der Behandlung sollte bei Patienten mit nicht abgeheilten offenen Weichteilläsionen im Mund verzögert werden. Vor der Behandlung werden eine zahnärztliche Untersuchung mit präventiver Zahnmedizin und eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung empfohlen (bei Prolia bei Patienten mit Risikofaktoren). Zu den Risikofaktoren zählen potente, parenterale und hohe kumulative Dosen einer Therapie, die die Knochenresorption hemmt; Krebs, Anämie, Koagulopathien, Infektionen und Rauchen; Kortikosteroide, Chemotherapie, Angiogenesehemmer und Strahlentherapie im Kopf-Hals-Bereich; sowie schlechte Mundhygiene, Parodontalerkrankungen, schlecht sitzende Zahnprothesen, Zahnerkrankungen und invasive zahnärztliche Eingriffe wie Zahnextraktionen. Patienten sollten eine gute Mundhygiene einhalten, regelmäßige zahnärztliche Kontrolluntersuchungen wahrnehmen und orale Symptome (lockere Zähne, Schmerzen, Schwellungen, nicht heilende Wunden, Ausfluss) sofort melden. Invasive zahnärztliche Eingriffe sollten nach sorgfältiger Abwägung erfolgen und in zeitlicher Nähe zu einer Injektion vermieden werden. Entwickelt sich eine Osteonekrose des Kiefers, sollte ein Zahnarzt oder Kieferchirurg mit entsprechender Erfahrung hinzugezogen und eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung erwogen werden.

Osteonekrose des äußeren Gehörgangs

Darüber wurde berichtet. Mögliche Risikofaktoren sind die Anwendung von Steroiden, Chemotherapie und lokale Faktoren wie Infektionen oder Traumata. Bei Patienten mit Ohrsymptomen, einschließlich chronischer Ohrinfektionen, sollte daran gedacht werden.

Atypische Femurfrakturen

Diese können bei geringem oder ohne Trauma im Oberschenkelknochen unterhalb der Hüfte und entlang des Schafts auftreten und wurden auch bei Patienten mit bestimmten Erkrankungen (wie Vitamin-D-Mangel, rheumatoider Arthritis, Hypophosphatasie) und unter bestimmten Arzneimitteln (Bisphosphonate, Glukokortikoide, Protonenpumpenhemmer) sowie ohne antiresorptive Therapie berichtet. Nach einer Femurschaftfraktur sollte der andere Oberschenkelknochen untersucht werden, und bei Verdacht auf eine solche Fraktur sollte bis zur Abklärung ein Absetzen von Denosumab erwogen werden. Patienten sollten neue oder ungewöhnliche Schmerzen in Oberschenkel, Hüfte oder Leiste melden.

Antiresorptive Langzeitbehandlung

Eine Langzeitbehandlung mit Denosumab oder Bisphosphonaten kann das Risiko für Osteonekrose des Kiefers und atypische Femurfrakturen erhöhen, weil der Knochenumbau stark unterdrückt wird.

Absetzen der Behandlung

• Prolia: Nach dem Absetzen ist ein Rückgang der Knochenmineraldichte zu erwarten, mit einem höheren Frakturrisiko. Die Knochendichte sollte überwacht und eine alternative Behandlung gemäß den klinischen Leitlinien erwogen werden.
• Xgeva: Eine klinisch signifikante Hyperkalzämie, die eine Krankenhausbehandlung erforderte und durch ein akutes Nierenversagen kompliziert wurde, wurde Wochen bis Monate nach dem Absetzen beim Riesenzelltumor des Knochens berichtet, ebenso bei Patienten mit wachsendem Skelett. Nach dem Absetzen werden die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Hyperkalzämie überwacht, Calcium kann regelmäßig kontrolliert werden, und der Bedarf an Calcium und Vitamin D wird neu beurteilt. Xgeva wird bei Patienten mit wachsendem Skelett nicht empfohlen.

Hautinfektionen (Prolia)

Hautinfektionen, hauptsächlich Cellulitis, können zu einer Krankenhauseinweisung führen. Patienten sollten bei Anzeichen einer Cellulitis umgehend ärztliche Hilfe suchen.

Riesenzelltumor des Knochens

Eine Malignität oder das Fortschreiten zu einer metastasierten Erkrankung ist selten, aber ein bekanntes Risiko. Patienten sollten auf radiologische Anzeichen einer Malignität, neue Aufhellungen oder Osteolysen überwacht werden. Die verfügbaren Daten sprechen nicht für ein höheres Malignitätsrisiko unter Xgeva.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Beide Produkte werden in der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden, nicht empfohlen. Frauen sollten während der Behandlung und für mindestens 5 Monate danach nicht schwanger werden. Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität, und die Wirkungen sind im zweiten und dritten Trimester wahrscheinlich stärker, weil Antikörper mit fortschreitender Schwangerschaft zunehmend die Plazenta passieren.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Denosumab in die Muttermilch übergeht. Studien an Mäusen, denen RANKL fehlt, deuten darauf hin, dass es die Reifung der Brustdrüse und die Laktation beeinträchtigen könnte; daher muss entschieden werden, ob auf das Stillen oder auf die Therapie verzichtet wird.
• Fertilität: keine Daten beim Menschen; Tierstudien deuten nicht auf schädliche Wirkungen auf die Fertilität hin.

Sonstige Bestandteile, Rückverfolgbarkeit und Verkehrstüchtigkeit

• Sorbitol: Beide Produkte enthalten Sorbitol (47 mg pro ml bei Prolia; 78 mg pro Xgeva-Durchstechflasche und 37 mg pro Xgeva-Fertigspritze); die kombinierte Aufnahme aus anderen Sorbitol- oder Fructosequellen sollte berücksichtigt werden.
• Phenylalanin: Die Xgeva-Fertigspritze enthält 6,1 mg L-Phenylalanin, das bei Phenylketonurie schädlich sein kann; diese Patienten sollten die Xgeva-Durchstechflasche verwenden, die keines enthält.
• Polysorbat 20 und Natrium: Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen, und jede Dosis enthält weniger als 1 mmol Natrium.
• Rückverfolgbarkeit: Der Produktname und die Chargenbezeichnung sollten deutlich dokumentiert werden.
• Verkehrstüchtigkeit: kein oder vernachlässigbarer Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche oder Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank kann Prolia im Originalkarton bis zu 30 Tage bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) aufbewahrt werden und muss innerhalb dieses Zeitraums verwendet werden. Xgeva kann ebenfalls bis zu 30 Tage im Originalbehältnis bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) aufbewahrt werden, darf nicht wieder in den Kühlschrank gelegt werden und muss innerhalb dieses Zeitraums verwendet werden. Beide sind Produkte der Kühlkette: Sie sollten bis kurz vor der Anwendung bei 2–8 °C gehalten werden. Die Durchstechflasche oder Spritze vor der Injektion Raumtemperatur annehmen lassen und nicht schütteln.

• Prolia: 4 Jahre.
• Xgeva: 4 Jahre (Durchstechflasche) und 3 Jahre (Fertigspritze).
• Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank bis zu 30 Tage bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C), wie unter Lagerungsbedingungen beschrieben.

Verschreibungspflichtig (Rx). Prolia unterliegt der ärztlichen Verschreibungspflicht. Xgeva unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibungspflicht (Anhang II B) und wird unter der Verantwortung von medizinischem Fachpersonal angewendet. Die Xgeva-Durchstechflasche wird nur von medizinischem Fachpersonal verabreicht und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die sie verabreicht. Prolia sowie die Xgeva-Fertigspritze, wenn ein geschulter Patient oder eine geschulte Betreuungsperson sie injiziert, werden auf Verschreibung an den Patienten oder die behandelnde Klinik geliefert; für alle Darreichungsformen ist eine Lieferung in der Kühlkette bei 2–8 °C erforderlich.