Деносумаб

Деносумаб — человеческое моноклональное антитело класса IgG2, получаемое в клетках яичника китайского хомячка. Он действует на RANKL — главный сигнал, обеспечивающий образование, функцию и выживание остеокластов, клеток, разрушающих кость. Препарат 60 мг (Prolia) применяют для замедления потери костной массы при остеопорозе и родственных состояниях; препарат 120 мг (Xgeva) применяют для ограничения разрушения костей, связанного с раком. Биоаналоги деносумаба следуют дозе и показаниям референтного препарата, который они воспроизводят, — Prolia или Xgeva.

Механизм действия

• Связывание с RANKL: деносумаб связывается с RANKL с высокой аффинностью и специфичностью, не позволяя RANKL активировать его рецептор RANK на предшественниках остеокластов и остеокластах. Это подавляет образование, функцию и выживание остеокластов и тем самым уменьшает костную резорбцию в кортикальной и трабекулярной кости.
• Костные поражения, связанные с раком (Xgeva): повышенная активность остеокластов, стимулируемая RANKL, — один из ключевых факторов разрушения кости при метастатическом поражении костей и множественной миеломе. Деносумаб уменьшает число и функцию остеокластов и тем самым вызванное раком разрушение кости.
• Гигантоклеточная опухоль кости: эти опухоли содержат неопластические стромальные клетки, экспрессирующие RANKL, и остеокластоподобные гигантские клетки, экспрессирующие RANK. Деносумаб связывает RANKL, заметно уменьшая или устраняя гигантские клетки; остеолиз уменьшается, а пролиферирующая строма опухоли замещается непролиферирующей, дифференцированной, плотно переплетённой новой костной тканью.
• Маркеры костного обмена при применении Prolia: маркер костной резорбции CTX в сыворотке снизился на 85 % в течение 3 дней. К концу каждого 6-месячного интервала снижение частично утрачивалось (с не менее чем 87 % до примерно 45 % или более), что показывает обратимость эффекта; маркеры, как правило, возвращались к уровню до лечения в течение 9 месяцев после последней дозы, а возобновление лечения давало ответ, сходный с ответом при первом курсе.
• Маркеры костного обмена при применении Xgeva: NTX/креатинин в моче снизился примерно на 80 % в течение первой недели и оставался сниженным на протяжении 49 недель применения 120 мг каждые 4 недели.
• Иммуногенность: в клинических исследованиях нейтрализующие антитела не выявлены. Менее чем у 1 % пациентов, получавших лечение до 5 лет (Prolia) или 3 лет (Xgeva), обнаружены ненейтрализующие связывающие антитела, без признаков изменения фармакокинетики, токсичности или ответа.

Фармакокинетика

• Абсорбция: после подкожной инъекции около 60 мг экспозиция (AUC) составила 78 % от таковой после внутривенного введения той же дозы. Пиковая концентрация в сыворотке составила около 6 мкг/мл (диапазон 1–17) и была достигнута примерно через 10 дней (диапазон 2–28). При применении Xgeva биодоступность составила 62 %.
• Распределение и метаболизм: деносумаб состоит только из аминокислот и углеводов, как природный иммуноглобулин, и вряд ли выводится печенью. Ожидается, что он расщепляется по пути клиренса иммуноглобулинов до небольших пептидов и аминокислот.
• Элиминация при применении Prolia: после пика концентрации в сыворотке снижались с периодом полувыведения 26 дней (диапазон 6–52) в течение около 3 месяцев, а у 53 % пациентов через 6 месяцев деносумаб не определялся. Накопления при применении 60 мг каждые 6 месяцев не было.
• Элиминация при применении Xgeva: концентрации в сыворотке примерно удваивались при применении 120 мг каждые 4 недели, а равновесное состояние достигалось к 6 месяцам; при гигантоклеточной опухоли кости с дополнительными дозами в дни 8 и 15 равновесное состояние достигалось в течение первого месяца. После прекращения лечения средний период полувыведения составил 28 дней (диапазон 14–55).
• Нелинейность: фармакокинетика нелинейна, с более низким клиренсом при более высоких дозах (насыщаемая, опосредованная мишенью элиминация), но с примерно пропорциональным дозе увеличением экспозиции начиная с 60 мг.
• Особые группы пациентов: фармакокинетика была сходной у мужчин и женщин и существенно не менялась в зависимости от возраста, расы или состояния заболевания. Более высокая масса тела снижала экспозицию, но не до клинически значимой степени, поскольку эффекты на костный обмен были одинаковыми при разной массе тела. Почечная недостаточность, включая диализ, не влияла на фармакокинетику. Печёночная недостаточность не изучалась, и ожидается, что она не имеет значения. У подростков со зрелым скелетом (12–17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости фармакокинетика была сходна с таковой у взрослых.

Prolia и Xgeva — разные лекарственные препараты с разными показаниями и дозами.

Prolia (60 мг)

• Остеопороз у женщин в постменопаузе и у мужчин с повышенным риском переломов. У женщин в постменопаузе Prolia значительно снижает риск переломов позвонков, непозвоночных переломов и переломов бедра.
• Потеря костной массы, связанная с гормональной абляцией, у мужчин с раком предстательной железы и повышенным риском переломов. У этих мужчин Prolia значительно снижает риск переломов позвонков.
• Потеря костной массы, связанная с длительной системной терапией глюкокортикоидами, у взрослых пациентов с повышенным риском переломов.

Xgeva (120 мг)

• Предотвращение костных осложнений (патологический перелом, облучение кости, компрессия спинного мозга или операция на кости) у взрослых с распространёнными злокачественными опухолями с поражением костей.
• Гигантоклеточная опухоль кости, которая неоперабельна или при которой хирургическая резекция, вероятно, приведёт к тяжёлой заболеваемости, у взрослых и подростков со зрелым скелетом.

Биоаналоги

Биоаналоги деносумаба разрешены отдельно и следуют дозировке, дозе и показаниям референтного препарата, который они воспроизводят (Prolia или Xgeva). Дозировка на упаковке и SmPC конкретного препарата показывают, какая схема применяется.

• Prolia: гиперчувствительность к деносумабу или к любому из вспомогательных веществ; гипокальциемия.
• Xgeva: гиперчувствительность к деносумабу или к любому из вспомогательных веществ; тяжёлая нелеченая гипокальциемия; незажившие раны после стоматологических операций или операций в полости рта.

При применении Prolia наиболее частые реакции (более чем у 1 пациента из 10) — скелетно-мышечная боль и боль в конечностях; целлюлит возникает нечасто, а гипокальциемия, гиперчувствительность, остеонекроз челюсти и атипичные переломы бедренной кости — редко. При применении Xgeva гипокальциемия возникает очень часто, в основном в первые 2 недели, и может быть тяжёлой и симптомной; скелетно-мышечная боль — наиболее частая из остальных реакций, а остеонекроз челюсти встречается часто. В группах ниже каждый препарат показан отдельно.

Очень частые (≥1/10): Prolia — боль в конечностях, скелетно-мышечная боль. Xgeva — гипокальциемия, одышка, диарея, скелетно-мышечная боль.

Частые (≥1/100 до <1/10): Prolia — инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, ишиас, запор, абдоминальный дискомфорт, сыпь, экзема, алопеция. Xgeva — новое первичное злокачественное новообразование, гипофосфатемия, удаление зуба, гипергидроз, остеонекроз челюсти.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): Prolia — дивертикулит, целлюлит, инфекция уха, лихеноидные лекарственные высыпания. Xgeva — гиперкальциемия после прекращения лечения при гигантоклеточной опухоли кости, лихеноидные лекарственные высыпания, атипичный перелом бедренной кости, реакции в месте инъекции.

Редкие (≥1/10 000 до <1/1 000): Prolia — лекарственная гиперчувствительность, анафилактическая реакция, гипокальциемия, остеонекроз челюсти, атипичные переломы бедренной кости. Xgeva — лекарственная гиперчувствительность, анафилактическая реакция.

Очень редкие (<1/10 000): Prolia — васкулит гиперчувствительности.

Частота неизвестна: остеонекроз наружного слухового прохода (оба препарата).

Важные серьёзные реакции:

• Гипокальциемия: в пострегистрационный период сообщалось о тяжёлой симптомной гипокальциемии, включая случаи со смертельным исходом, в основном в первые недели лечения; отмечались удлинение интервала QT, тетания, судороги и изменение психического состояния. Симптомы в исследованиях включали покалывание, мышечную скованность, подёргивания, спазмы и судороги. В исследованиях с активным контролем при распространённом раке о гипокальциемии сообщалось у 9,6 % пациентов, получавших Xgeva, и у 5,0 % пациентов, получавших золедроновую кислоту (16,9 % против 12,4 % в исследовании при множественной миеломе), а также у 5,7 % пациентов с гигантоклеточной опухолью кости.
• Остеонекроз челюсти: при применении Prolia он был редким (16 пациентов из 23 148 в исследованиях; частота 0,04 % через 3 года, 0,06 % через 5 лет и 0,44 % через 10 лет лечения, возрастая с увеличением экспозиции). При применении Xgeva он был подтверждён у 1,8 % пациентов в трёх исследованиях с активным контролем (1,3 % при применении золедроновой кислоты), у 5,9 % в исследовании при множественной миеломе и у 6,8 % в долгосрочном исследовании при гигантоклеточной опухоли кости; риск возрастает с длительностью лечения, а случаи отмечались и после прекращения лечения.
• Инфекции кожи (Prolia): инфекции, приводившие к госпитализации, главным образом целлюлит, развились у 0,4 % женщин, получавших Prolia, против 0,1 % при применении плацебо.
• Атипичные переломы бедренной кости: редко при применении Prolia, нечасто при применении Xgeva в целом и чаще (0,95 %) при гигантоклеточной опухоли кости.
• Новое первичное злокачественное новообразование (Xgeva): 1,5 % пациентов, получавших Xgeva, против 0,9 % при применении золедроновой кислоты в исследованиях при распространённом раке, без закономерности в зависимости от типа рака.

• Prolia: деносумаб не изменял фармакокинетику мидазолама (субстрата CYP3A4), поэтому не должен влиять на лекарственные препараты, выводимые с участием CYP3A4. Клинических данных о сочетании деносумаба с заместительной гормональной терапией (эстрогенами) нет, но фармакодинамическое взаимодействие считается маловероятным. Предшествующее лечение алендронатом не изменяло фармакокинетику или эффекты деносумаба.
• Xgeva: исследования взаимодействия не проводились. В клинических исследованиях его применяли вместе со стандартным противоопухолевым лечением и у пациентов, ранее получавших бисфосфонаты, без клинически значимого изменения минимальных концентраций или влияния на костный обмен.
• Другие препараты деносумаба и бисфосфонаты: пациентам, получающим Prolia, не следует назначать другой препарат, содержащий деносумаб (например, Xgeva), а пациентам, получающим Xgeva, не следует одновременно назначать препарат деносумаба для лечения остеопороза (например, Prolia) или бисфосфонат.
• Глюкокортикоиды: одновременное лечение глюкокортикоидами — дополнительный фактор риска гипокальциемии при применении Prolia.
• Кальций и витамин D: добавки кальция и витамина D являются частью лечения и применяются для профилактики гипокальциемии.

Prolia и Xgeva вводят под кожу, но они различаются по дозе, схеме и показаниям; один никогда не заменяет другой. С любым из препаратов пациенты получают листок-вкладыш и памятку-напоминание для пациента.

Prolia: 60 мг каждые 6 месяцев

• Доза: 60 мг в виде однократной подкожной инъекции один раз в 6 месяцев в бедро, живот или плечо.
• Добавки: пациенты должны получать достаточное количество добавок кальция и витамина D.
• Длительность: оптимальная общая продолжительность антирезорбтивного лечения (деносумаб и бисфосфонаты вместе) не установлена. Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать, особенно через 5 лет и более.
• Кто вводит: лицо, надлежащим образом обученное технике инъекции.

Xgeva: 120 мг каждые 4 недели

• Предотвращение костных осложнений: 120 мг в виде однократной подкожной инъекции один раз в 4 недели в бедро, живот или плечо.
• Гигантоклеточная опухоль кости: 120 мг каждые 4 недели с дополнительными дозами по 120 мг в дни 8 и 15 первого месяца. Пациентов через регулярные промежутки времени обследуют повторно, чтобы определить, продолжают ли они получать пользу. У пациентов, заболевание которых находилось под контролем, эффект прекращения лечения не оценивался, но ограниченные данные не указывают на рикошетный эффект.
• Добавки: не менее 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D ежедневно у всех пациентов, если нет гиперкальциемии.
• Кто вводит: флакон 120 мг/1,7 мл — только медицинский работник. Предварительно заполненный шприц 120 мг/1,0 мл может использовать пациент или лицо, ухаживающее за ним, обученные медицинским работником, при этом первая самостоятельная инъекция проходит под наблюдением.

Две схемы применения в сравнении

• Prolia: 60 мг, каждые 6 месяцев, при остеопорозе и потере костной массы вследствие гормональной абляции или глюкокортикоидов.
• Xgeva: 120 мг, каждые 4 недели (с дополнительными дозами в первый месяц при гигантоклеточной опухоли кости), при костных метастазах и гигантоклеточной опухоли кости.
• Эти два препарата никогда не назначают вместе.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты (65 лет и старше): коррекция дозы не требуется ни для одного из препаратов.
• Почечная недостаточность: коррекция дозы не требуется ни для одного из препаратов, но необходимо контролировать уровень кальция, особенно при тяжёлой недостаточности или диализе. Для Prolia нет данных у пациентов, длительно получающих глюкокортикоиды, с тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ ниже 30 мл/мин).
• Печёночная недостаточность: безопасность и эффективность не изучались.
• Дети и подростки: Prolia нельзя применять в возрасте до 18 лет из-за проблем с безопасностью (тяжёлая гиперкальциемия, возможное подавление роста костей и отсутствие прорезывания зубов). Xgeva не рекомендуется в возрасте до 18 лет, за исключением подростков со зрелым скелетом (12–17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости, которые получают дозу для взрослых.

Пропущенная доза

В разделе SmPC о дозировании нет правила на случай пропущенной инъекции. Когда должна быть введена следующая доза, решает врач, назначивший препарат.

Кальций и витамин D

Достаточное поступление кальция и витамина D важно для всех пациентов. При применении Xgeva требуется не менее 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D ежедневно, если нет гиперкальциемии.

Гипокальциемия

Существующую гипокальциемию необходимо скорректировать до начала лечения. При применении Prolia уровень кальция контролируют перед каждой дозой и, у пациентов с предрасположенностью к гипокальциемии, в течение двух недель после первой дозы. При применении Xgeva его контролируют перед первой дозой, в течение двух недель после неё и при появлении симптомов, а при наличии факторов риска — с дополнительными проверками. Пациентам следует сообщать о симптомах низкого уровня кальция. Тяжёлая симптомная гипокальциемия, включая случаи со смертельным исходом, возникала в основном в первые недели, но также и позднее. Пациенты с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) или находящиеся на диализе подвержены большему риску, как и пациенты, принимающие глюкокортикоиды.

Остеонекроз челюсти

Остеонекроз челюсти редок при применении Prolia и част при применении Xgeva. Начало или возобновление лечения следует отложить у пациентов с незажившими открытыми поражениями мягких тканей полости рта. Перед лечением рекомендуются стоматологический осмотр с профилактической стоматологией и индивидуальная оценка соотношения пользы и риска (при применении Prolia — у пациентов с факторами риска). К факторам риска относятся сильнодействующая терапия, подавляющая резорбцию кости, её парентеральное введение и высокие кумулятивные дозы; рак, анемия, коагулопатии, инфекция и курение; кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза и лучевая терапия головы и шеи; а также плохая гигиена полости рта, заболевания пародонта, плохо подогнанные зубные протезы, заболевания зубов и инвазивные стоматологические процедуры, такие как удаление зубов. Пациентам следует соблюдать гигиену полости рта, регулярно проходить стоматологические осмотры и немедленно сообщать о симптомах во рту (расшатанные зубы, боль, отёк, незаживающие язвы, выделения). Инвазивные стоматологические процедуры следует проводить после тщательного обдумывания и избегать вблизи времени инъекции. При развитии остеонекроза челюсти следует привлечь стоматолога или челюстно-лицевого хирурга, имеющего опыт в этой области, и рассмотреть временное прерывание лечения.

Остеонекроз наружного слухового прохода

О нём сообщалось. Возможные факторы риска — применение стероидов, химиотерапия и местные факторы, такие как инфекция или травма. О нём следует помнить у пациентов с симптомами со стороны уха, включая хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедренной кости

Они могут возникать при незначительной травме или без неё в бедренной кости ниже тазобедренного сустава и по ходу диафиза, а также отмечались у пациентов с определёнными состояниями (такими как дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия), при приёме определённых лекарственных препаратов (бисфосфонаты, глюкокортикоиды, ингибиторы протонной помпы) и без антирезорбтивной терапии. После перелома диафиза бедренной кости следует обследовать вторую бедренную кость, а при подозрении на такой перелом — рассмотреть прекращение лечения деносумабом до завершения обследования. Пациентам следует сообщать о новой или необычной боли в бедре, тазобедренном суставе или паху.

Длительная антирезорбтивная терапия

Длительное лечение деносумабом или бисфосфонатами может повышать риск остеонекроза челюсти и атипичных переломов бедренной кости, поскольку ремоделирование кости сильно подавляется.

Прекращение лечения

• Prolia: после прекращения лечения ожидается снижение минеральной плотности кости с более высоким риском переломов. Следует контролировать плотность кости и рассмотреть альтернативное лечение в соответствии с клиническими руководствами.
• Xgeva: клинически значимая гиперкальциемия, требовавшая лечения в стационаре и осложнившаяся острым повреждением почек, отмечалась через недели или месяцы после прекращения лечения при гигантоклеточной опухоли кости, а также у пациентов с растущим скелетом. После прекращения лечения за пациентами наблюдают для выявления признаков и симптомов гиперкальциемии, уровень кальция можно периодически проверять, а потребность в кальции и витамине D пересматривают. Xgeva не рекомендуется пациентам с растущим скелетом.

Инфекции кожи (Prolia)

Инфекции кожи, главным образом целлюлит, могут приводить к госпитализации. Пациентам следует незамедлительно обращаться за медицинской помощью при признаках целлюлита.

Гигантоклеточная опухоль кости

Злокачественная трансформация или прогрессирование до метастатического заболевания встречаются нечасто, но являются известным риском. За пациентами следует наблюдать для выявления рентгенологических признаков злокачественности, новых участков просветления или остеолиза. Имеющиеся данные не указывают на более высокий риск злокачественной трансформации при применении Xgeva.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Беременность: ни один из препаратов не рекомендуется при беременности или у женщин с детородным потенциалом, не использующих контрацепцию. Женщинам не следует беременеть во время лечения и как минимум в течение 5 месяцев после него. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность, и эффекты, вероятно, сильнее во втором и третьем триместрах, поскольку антитела всё больше проникают через плаценту по мере развития беременности.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникает ли деносумаб в грудное молоко. Исследования на мышах, лишённых RANKL, позволяют предположить, что он может нарушать созревание молочной железы и лактацию, поэтому принимается решение отказаться либо от грудного вскармливания, либо от терапии.
• Фертильность: данных у людей нет; исследования на животных не указывают на вредное влияние на фертильность.

Вспомогательные вещества, прослеживаемость и вождение

• Сорбитол: оба препарата содержат сорбитол (47 мг на мл в Prolia; 78 мг на флакон Xgeva и 37 мг на предварительно заполненный шприц Xgeva); следует учитывать суммарное поступление из других источников сорбитола или фруктозы.
• Фенилаланин: предварительно заполненный шприц Xgeva содержит 6,1 мг L-фенилаланина, который может быть вреден при фенилкетонурии; таким пациентам следует использовать флакон Xgeva, не содержащий его.
• Полисорбат 20 и натрий: полисорбаты могут вызывать аллергические реакции, а каждая доза содержит менее 1 ммоль натрия.
• Прослеживаемость: название препарата и номер серии следует чётко фиксировать.
• Вождение: влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами отсутствует или пренебрежимо мало.

Хранить в холодильнике (2–8 °C). Не замораживать. Флакон или предварительно заполненный шприц хранить в наружной картонной коробке для защиты от света. После извлечения из холодильника Prolia можно хранить при комнатной температуре (до 25 °C) в оригинальной картонной коробке не более 30 дней, и его необходимо использовать в течение этого срока. Xgeva также можно хранить при комнатной температуре (до 25 °C) в оригинальном контейнере не более 30 дней, его нельзя возвращать в холодильник, и его необходимо использовать в течение этого срока. Оба препарата относятся к продуктам холодовой цепи: их следует хранить при 2–8 °C до момента незадолго до применения. Перед инъекцией дайте флакону или шприцу достичь комнатной температуры и не встряхивайте его.

• Prolia: 4 года.
• Xgeva: 4 года (флакон) и 3 года (предварительно заполненный шприц).
• После извлечения из холодильника — до 30 дней при комнатной температуре (до 25 °C), как описано в разделе «Условия хранения».

Только по рецепту (Rx). Prolia отпускается по рецепту врача. Xgeva подлежит ограниченному отпуску по рецепту врача (приложение II B) и применяется под ответственностью медицинского работника. Флакон Xgeva вводит только медицинский работник, поэтому он поставляется в больницу или клинику, где его вводят. Prolia, а также предварительно заполненный шприц Xgeva, когда его вводит обученный пациент или ухаживающее лицо, поставляются пациенту или лечащей клинике по рецепту; для всех форм выпуска необходима доставка в условиях холодовой цепи при 2–8 °C.