Denosumab

Denosumab è un anticorpo monoclonale umano IgG2 prodotto in cellule ovariche di criceto cinese. Ha come bersaglio RANKL, il principale segnale che guida la formazione, la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti, le cellule che degradano l’osso. Il prodotto da 60 mg (Prolia) è utilizzato per rallentare la perdita ossea nell’osteoporosi e nelle condizioni correlate; il prodotto da 120 mg (Xgeva) è utilizzato per limitare la distruzione ossea correlata al cancro. I biosimilari di denosumab seguono la dose e le indicazioni del prodotto di riferimento che copiano, Prolia o Xgeva.

Meccanismo d’azione

• Legame a RANKL: denosumab si lega a RANKL con elevata affinità e specificità, impedendo a RANKL di attivare il suo recettore RANK sui precursori degli osteoclasti e sugli osteoclasti. Ciò inibisce la formazione, la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti e riduce così il riassorbimento osseo nell’osso corticale e trabecolare.
• Malattia ossea correlata al cancro (Xgeva): l’aumentata attività degli osteoclasti, stimolata da RANKL, è un fattore chiave della distruzione ossea nella malattia ossea metastatica e nel mieloma multiplo. Denosumab riduce il numero e la funzione degli osteoclasti e quindi la distruzione ossea indotta dal cancro.
• Tumore a cellule giganti dell’osso: questi tumori contengono cellule stromali neoplastiche che esprimono RANKL e cellule giganti simili agli osteoclasti che esprimono RANK. Denosumab si lega a RANKL, riducendo marcatamente o eliminando le cellule giganti; l’osteolisi si riduce e lo stroma tumorale in proliferazione viene sostituito da osso nuovo non proliferante, differenziato e densamente intrecciato.
• Marcatori del turnover osseo con Prolia: il marcatore del riassorbimento osseo CTX sierico è diminuito dell’85% entro 3 giorni. Alla fine di ogni intervallo di 6 mesi la riduzione è stata in parte persa (da almeno l’87% a circa il 45% o più), il che mostra che l’effetto è reversibile; i marcatori sono generalmente tornati ai livelli precedenti il trattamento entro 9 mesi dall’ultima dose, e la ripresa ha prodotto una risposta simile a quella del primo trattamento.
• Marcatori del turnover osseo con Xgeva: il rapporto NTX/creatinina urinario è diminuito di circa l’80% entro la prima settimana ed è rimasto basso per 49 settimane con 120 mg ogni 4 settimane.
• Immunogenicità: negli studi clinici non sono stati osservati anticorpi neutralizzanti. Meno dell’1% dei pazienti trattati fino a 5 anni (Prolia) o 3 anni (Xgeva) ha sviluppato anticorpi leganti non neutralizzanti, senza segni di alterazione della farmacocinetica, della tossicità o della risposta.

Farmacocinetica

• Assorbimento: dopo iniezione sottocutanea di circa 60 mg, l’esposizione (AUC) è stata pari al 78% di quella dopo la stessa dose somministrata per via endovenosa. Il picco sierico è stato di circa 6 µg/ml (intervallo 1–17), raggiunto dopo circa 10 giorni (intervallo 2–28). Con Xgeva la biodisponibilità è stata del 62%.
• Distribuzione e metabolismo: denosumab è composto solo da aminoacidi e carboidrati, come l’immunoglobulina naturale, ed è improbabile che venga eliminato dal fegato. Si prevede che venga degradato in piccoli peptidi e aminoacidi lungo la via di clearance delle immunoglobuline.
• Eliminazione con Prolia: dopo il picco, i livelli sierici sono diminuiti con un’emivita di 26 giorni (intervallo 6–52) nell’arco di circa 3 mesi, e il 53% dei pazienti non presentava denosumab misurabile a 6 mesi. Non vi è stato accumulo con 60 mg ogni 6 mesi.
• Eliminazione con Xgeva: i livelli sierici sono circa raddoppiati con 120 mg ogni 4 settimane, con lo stato stazionario raggiunto entro 6 mesi; nel tumore a cellule giganti dell’osso, con dosi aggiuntive nei giorni 8 e 15, lo stato stazionario è stato raggiunto entro il primo mese. Dopo l’interruzione, l’emivita media è stata di 28 giorni (intervallo 14–55).
• Non linearità: la farmacocinetica è non lineare, con una clearance inferiore a dosi più elevate (eliminazione saturabile mediata dal bersaglio), ma con aumenti dell’esposizione approssimativamente proporzionali alla dose a partire da 60 mg.
• Popolazioni speciali: la farmacocinetica è risultata simile negli uomini e nelle donne e non è stata modificata in modo significativo da età, etnia o stato della malattia. Un peso corporeo più elevato ha ridotto l’esposizione, ma non in misura clinicamente importante perché gli effetti sul turnover osseo erano costanti a tutti i pesi. L’insufficienza renale, inclusa la dialisi, non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica. L’insufficienza epatica non è stata studiata e non si prevede che sia rilevante. Negli adolescenti con scheletro maturo (12–17 anni) con tumore a cellule giganti dell’osso, la farmacocinetica era simile a quella degli adulti.

Prolia e Xgeva sono medicinali diversi, con indicazioni e dosi diverse.

Prolia (60 mg)

• Osteoporosi nelle donne in postmenopausa e negli uomini a maggior rischio di fratture. Nelle donne in postmenopausa Prolia riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e dell’anca.
• Perdita ossea associata ad ablazione ormonale negli uomini con cancro della prostata a maggior rischio di fratture. In questi uomini Prolia riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali.
• Perdita ossea associata a terapia sistemica a lungo termine con glucocorticoidi nei pazienti adulti a maggior rischio di fratture.

Xgeva (120 mg)

• Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico (frattura patologica, radioterapia ossea, compressione del midollo spinale o chirurgia ossea) negli adulti con tumori avanzati con coinvolgimento osseo.
• Tumore a cellule giganti dell’osso non resecabile o per il quale la resezione chirurgica è probabilmente causa di grave morbilità, negli adulti e negli adolescenti con scheletro maturo.

Biosimilari

I biosimilari di denosumab sono autorizzati separatamente e seguono il dosaggio, la dose e le indicazioni del prodotto di riferimento che copiano (Prolia o Xgeva). Il dosaggio riportato sulla confezione e l’RCP del singolo prodotto indicano quale regime si applica.

• Prolia: ipersensibilità a denosumab o a uno qualsiasi degli eccipienti; ipocalcemia.
• Xgeva: ipersensibilità a denosumab o a uno qualsiasi degli eccipienti; ipocalcemia grave non trattata; lesioni non guarite da chirurgia dentale o orale.

Con Prolia, le reazioni più comuni (più di 1 paziente su 10) sono il dolore muscoloscheletrico e il dolore alle estremità; la cellulite è non comune, mentre ipocalcemia, ipersensibilità, osteonecrosi della mandibola/mascella e fratture femorali atipiche sono rare. Con Xgeva l’ipocalcemia è molto comune, per lo più nelle prime 2 settimane, e può essere grave e sintomatica; il dolore muscoloscheletrico è l’altra reazione più comune, e l’osteonecrosi della mandibola/mascella è comune. I gruppi seguenti mostrano ciascun prodotto separatamente.

Molto comuni (≥1/10): Prolia — dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico. Xgeva — ipocalcemia, dispnea, diarrea, dolore muscoloscheletrico.

Comuni (≥1/100, <1/10): Prolia — infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, sciatica, stipsi, fastidio addominale, eruzione cutanea, eczema, alopecia. Xgeva — nuova neoplasia maligna primaria, ipofosfatemia, estrazione dentaria, iperidrosi, osteonecrosi della mandibola/mascella.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): Prolia — diverticolite, cellulite, infezione dell’orecchio, eruzioni lichenoidi da farmaco. Xgeva — ipercalcemia dopo l’interruzione del trattamento nel tumore a cellule giganti dell’osso, eruzioni lichenoidi da farmaco, frattura femorale atipica, reazioni nel sito di iniezione.

Rari (≥1/10.000, <1/1.000): Prolia — ipersensibilità al farmaco, reazione anafilattica, ipocalcemia, osteonecrosi della mandibola/mascella, fratture femorali atipiche. Xgeva — ipersensibilità al farmaco, reazione anafilattica.

Molto rari (<1/10.000): Prolia — vasculite da ipersensibilità.

Non nota: osteonecrosi del condotto uditivo esterno (entrambi i prodotti).

Reazioni gravi importanti:

• Ipocalcemia: dopo la commercializzazione sono stati segnalati casi di ipocalcemia sintomatica grave, compresi casi fatali, per lo più nelle prime settimane di trattamento; si sono verificati prolungamento dell’intervallo QT, tetania, convulsioni e alterazione dello stato mentale. I sintomi negli studi comprendevano formicolio, rigidità muscolare, contrazioni, spasmi e crampi. Negli studi con controllo attivo nel cancro avanzato, l’ipocalcemia è stata segnalata nel 9,6% dei pazienti trattati con Xgeva e nel 5,0% di quelli trattati con acido zoledronico (16,9% contro 12,4% in uno studio sul mieloma multiplo) e nel 5,7% dei pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso.
• Osteonecrosi della mandibola/mascella: con Prolia è stata rara (16 pazienti su 23.148 negli studi; incidenza dello 0,04% a 3 anni, dello 0,06% a 5 anni e dello 0,44% a 10 anni di trattamento, in aumento con l’esposizione). Con Xgeva è stata confermata nell’1,8% dei pazienti in tre studi con controllo attivo (1,3% con acido zoledronico), nel 5,9% nello studio sul mieloma multiplo e nel 6,8% in uno studio a lungo termine sul tumore a cellule giganti dell’osso; il rischio aumenta con la durata del trattamento e sono comparsi casi dopo l’interruzione.
• Infezioni cutanee (Prolia): infezioni che hanno portato al ricovero, principalmente cellulite, si sono verificate nello 0,4% delle donne trattate con Prolia contro lo 0,1% con placebo.
• Fratture femorali atipiche: rare con Prolia, non comuni con Xgeva nel complesso e più frequenti (0,95%) nel tumore a cellule giganti dell’osso.
• Nuova neoplasia maligna primaria (Xgeva): 1,5% dei pazienti trattati con Xgeva contro lo 0,9% con acido zoledronico negli studi sul cancro avanzato, senza un andamento in base al tipo di cancro.

• Prolia: denosumab non ha modificato la farmacocinetica del midazolam (un substrato del CYP3A4), per cui non dovrebbe influenzare i medicinali eliminati dal CYP3A4. Non vi sono dati clinici sull’associazione di denosumab con la terapia ormonale sostitutiva (estrogeni), ma un’interazione farmacodinamica è considerata improbabile. Il precedente trattamento con alendronato non ha modificato la farmacocinetica né gli effetti di denosumab.
• Xgeva: non sono stati condotti studi di interazione. Negli studi clinici è stato somministrato con il trattamento antitumorale standard e a pazienti precedentemente trattati con bisfosfonati, senza variazioni clinicamente rilevanti dei livelli minimi o degli effetti sul turnover osseo.
• Altri prodotti a base di denosumab e bisfosfonati: i pazienti in trattamento con Prolia non devono ricevere un altro medicinale contenente denosumab (come Xgeva), e i pazienti in trattamento con Xgeva non devono ricevere contemporaneamente un medicinale contenente denosumab per l’osteoporosi (come Prolia) né un bisfosfonato.
• Glucocorticoidi: il trattamento concomitante con glucocorticoidi è un ulteriore fattore di rischio di ipocalcemia con Prolia.
• Calcio e vitamina D: gli integratori fanno parte del trattamento e sono utilizzati per prevenire l’ipocalcemia.

Prolia e Xgeva sono entrambi iniettati sotto la pelle, ma differiscono per dose, schema e indicazione; l’uno non sostituisce mai l’altro. I pazienti ricevono il foglio illustrativo e la scheda promemoria per il paziente con entrambi i prodotti.

Prolia: 60 mg ogni 6 mesi

• Dose: 60 mg in un’unica iniezione sottocutanea una volta ogni 6 mesi nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio.
• Integratori: i pazienti devono ricevere un’integrazione adeguata di calcio e vitamina D.
• Durata: la durata totale ottimale del trattamento antiriassorbitivo (denosumab e bisfosfonati insieme) non è stata stabilita. La necessità di proseguire il trattamento deve essere rivalutata periodicamente, soprattutto dopo 5 anni o più.
• Chi inietta: una persona adeguatamente addestrata alla tecnica di iniezione.

Xgeva: 120 mg ogni 4 settimane

• Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico: 120 mg in un’unica iniezione sottocutanea una volta ogni 4 settimane nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio.
• Tumore a cellule giganti dell’osso: 120 mg ogni 4 settimane, con dosi aggiuntive di 120 mg nei giorni 8 e 15 del primo mese. I pazienti vengono rivalutati a intervalli regolari per verificare se continuano a trarne beneficio. Nei pazienti la cui malattia era controllata, l’effetto dell’interruzione non è stato valutato, ma dati limitati non suggeriscono un effetto rebound.
• Integratori: almeno 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno in tutti i pazienti, a meno che non sia presente ipercalcemia.
• Chi inietta: il flaconcino da 120 mg/1,7 ml solo da un operatore sanitario. La siringa preriempita da 120 mg/1,0 ml può essere utilizzata da un paziente o da un caregiver addestrato da un operatore sanitario, con la prima autoiniezione supervisionata.

I due regimi a confronto

• Prolia: 60 mg, ogni 6 mesi, per l’osteoporosi e la perdita ossea da ablazione ormonale o da glucocorticoidi.
• Xgeva: 120 mg, ogni 4 settimane (con dosi aggiuntive nel primo mese per il tumore a cellule giganti dell’osso), per le metastasi ossee e il tumore a cellule giganti dell’osso.
• I due non vengono mai somministrati insieme.

Popolazioni speciali

• Anziani (65 anni e oltre): nessun aggiustamento della dose per nessuno dei due prodotti.
• Compromissione renale: nessun aggiustamento della dose per nessuno dei due prodotti, ma il calcio deve essere monitorato, soprattutto in caso di compromissione grave o dialisi. Per Prolia non vi sono dati nei pazienti in trattamento a lungo termine con glucocorticoidi con compromissione renale grave (GFR inferiore a 30 ml/min).
• Compromissione epatica: la sicurezza e l’efficacia non sono state studiate.
• Bambini e adolescenti: Prolia non deve essere usato al di sotto dei 18 anni per motivi di sicurezza (grave ipercalcemia, possibile inibizione della crescita ossea e mancata eruzione dei denti). Xgeva non è raccomandato al di sotto dei 18 anni, ad eccezione degli adolescenti con scheletro maturo (12–17 anni) con tumore a cellule giganti dell’osso, che ricevono la dose dell’adulto.

Dose saltata

La sezione sulla posologia dell’RCP non stabilisce alcuna regola per un’iniezione saltata. Il medico prescrittore decide quando è prevista la dose successiva.

Calcio e vitamina D

Un adeguato apporto di calcio e vitamina D è importante in tutti i pazienti. Xgeva richiede almeno 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno, a meno che non sia presente ipercalcemia.

Ipocalcemia

L’ipocalcemia preesistente deve essere corretta prima del trattamento. Con Prolia il calcio viene monitorato prima di ogni dose e, nei pazienti predisposti all’ipocalcemia, entro due settimane dalla prima dose. Con Xgeva viene monitorato prima della prima dose, entro due settimane dopo e se compaiono sintomi, con ulteriori controlli quando esistono fattori di rischio. I pazienti devono segnalare i sintomi di calcio basso. Si è verificata ipocalcemia sintomatica grave, compresi casi fatali, per lo più nelle prime settimane ma anche più tardi. I pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) o in dialisi sono a maggior rischio, così come i pazienti che assumono glucocorticoidi.

Osteonecrosi della mandibola/mascella

L’osteonecrosi della mandibola/mascella è rara con Prolia e comune con Xgeva. L’inizio o la ripresa del trattamento deve essere ritardato nei pazienti con lesioni aperte dei tessuti molli della bocca non guarite. Prima del trattamento si raccomandano una visita odontoiatrica con odontoiatria preventiva e una valutazione individuale del rapporto beneficio-rischio (con Prolia, nei pazienti con fattori di rischio). I fattori di rischio comprendono dosi potenti, parenterali e cumulative elevate di terapia che inibisce il riassorbimento osseo; cancro, anemia, coagulopatie, infezione e fumo; corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi e radioterapia della testa e del collo; nonché scarsa igiene orale, malattia parodontale, protesi dentarie mal adattate, malattia dentale e procedure odontoiatriche invasive come le estrazioni. I pazienti devono mantenere una buona igiene orale, sottoporsi a controlli odontoiatrici di routine e segnalare subito i sintomi orali (denti mobili, dolore, gonfiore, ulcere che non guariscono, secrezioni). Le procedure odontoiatriche invasive devono essere precedute da un’attenta valutazione ed essere evitate in prossimità di un’iniezione. Se si sviluppa osteonecrosi della mandibola/mascella, deve essere coinvolto un odontoiatra o un chirurgo orale con esperienza in materia e deve essere considerata un’interruzione temporanea.

Osteonecrosi del condotto uditivo esterno

È stata segnalata. I possibili fattori di rischio sono l’uso di steroidi, la chemioterapia e fattori locali come infezione o trauma. Deve essere presa in considerazione nei pazienti con sintomi a carico dell’orecchio, comprese le infezioni croniche dell’orecchio.

Fratture femorali atipiche

Possono verificarsi con trauma minimo o assente nell’osso della coscia al di sotto dell’anca e lungo la diafisi, e sono state segnalate anche in pazienti con determinate condizioni (come carenza di vitamina D, artrite reumatoide, ipofosfatasia) e farmaci (bisfosfonati, glucocorticoidi, inibitori di pompa protonica) e in assenza di terapia antiriassorbitiva. L’altro osso della coscia deve essere esaminato dopo una frattura della diafisi femorale, e in caso di sospetto deve essere considerata l’interruzione di denosumab in attesa di valutazione. I pazienti devono segnalare qualsiasi dolore nuovo o insolito alla coscia, all’anca o all’inguine.

Trattamento antiriassorbitivo a lungo termine

Il trattamento a lungo termine con denosumab o bisfosfonati può aumentare il rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella e di fratture femorali atipiche perché il rimodellamento osseo viene fortemente soppresso.

Interruzione del trattamento

• Prolia: dopo l’interruzione ci si attende una riduzione della densità minerale ossea, con un maggior rischio di fratture. La densità ossea deve essere monitorata e deve essere considerato un trattamento alternativo secondo le linee guida cliniche.
• Xgeva: è stata segnalata ipercalcemia clinicamente significativa che ha richiesto un trattamento ospedaliero e si è complicata con danno renale acuto, da settimane a mesi dopo l’interruzione nel tumore a cellule giganti dell’osso, e anche in pazienti con scheletro in crescita. Dopo l’interruzione, i pazienti vengono monitorati per individuare segni e sintomi di ipercalcemia, il calcio può essere controllato periodicamente e le necessità di calcio e vitamina D vengono rivalutate. Xgeva non è raccomandato nei pazienti con scheletro in crescita.

Infezioni cutanee (Prolia)

Le infezioni cutanee, principalmente la cellulite, possono portare al ricovero. I pazienti devono rivolgersi tempestivamente a un medico in presenza di segni di cellulite.

Tumore a cellule giganti dell’osso

La malignità o la progressione a malattia metastatica è infrequente ma costituisce un rischio noto. I pazienti devono essere monitorati per individuare segni radiologici di malignità, nuova radiotrasparenza o osteolisi. I dati disponibili non suggeriscono un rischio più elevato di malignità con Xgeva.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Gravidanza: nessuno dei due prodotti è raccomandato in gravidanza o nelle donne in età fertile che non usano contraccezione. Le donne non devono iniziare una gravidanza durante il trattamento e per almeno 5 mesi dopo. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva, ed è probabile che gli effetti siano maggiori nel secondo e nel terzo trimestre perché gli anticorpi attraversano maggiormente la placenta con il progredire della gravidanza.
• Allattamento: non è noto se denosumab passi nel latte materno. Studi su topi privi di RANKL suggeriscono che potrebbe interferire con la maturazione della ghiandola mammaria e con la lattazione, per cui si decide se astenersi dall’allattamento o dalla terapia.
• Fertilità: nessun dato nell’uomo; gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi sulla fertilità.

Eccipienti, tracciabilità e guida

• Sorbitolo: entrambi i prodotti contengono sorbitolo (47 mg per ml in Prolia; 78 mg per flaconcino di Xgeva e 37 mg per siringa preriempita di Xgeva); si deve tenere conto dell’assunzione combinata da altre fonti di sorbitolo o fruttosio.
• Fenilalanina: la siringa preriempita di Xgeva contiene 6,1 mg di L-fenilalanina, che può essere dannosa nella fenilchetonuria; questi pazienti devono usare il flaconcino di Xgeva, che non ne contiene.
• Polisorbato 20 e sodio: i polisorbati possono causare reazioni allergiche e ogni dose contiene meno di 1 mmol di sodio.
• Tracciabilità: il nome del prodotto e il numero di lotto devono essere registrati chiaramente.
• Guida: influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Conservare in frigorifero (2–8 °C). Non congelare. Tenere il flaconcino o la siringa preriempita nella scatola esterna per proteggerlo dalla luce. Una volta tolto dal frigorifero, Prolia può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 25 °C) nella scatola originale per un massimo di 30 giorni e deve essere utilizzato entro tale periodo. Anche Xgeva può essere conservato a temperatura ambiente (fino a 25 °C) nel contenitore originale per un massimo di 30 giorni, non deve essere rimesso in frigorifero e deve essere utilizzato entro tale periodo. Entrambi sono prodotti a catena del freddo: devono essere mantenuti a 2–8 °C fino a poco prima dell’uso. Lasciare che il flaconcino o la siringa raggiunga la temperatura ambiente prima dell’iniezione e non agitare.

• Prolia: 4 anni.
• Xgeva: 4 anni (flaconcino) e 3 anni (siringa preriempita).
• Dopo l’estrazione dal frigorifero, fino a 30 giorni a temperatura ambiente (fino a 25 °C), come descritto in Condizioni di conservazione.

Solo su prescrizione medica (Rx). Prolia è soggetto a prescrizione medica. Xgeva è soggetto a prescrizione medica limitativa (Allegato II B) ed è utilizzato sotto la responsabilità di un operatore sanitario. Il flaconcino di Xgeva è somministrato solo da un operatore sanitario, quindi viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra. Prolia, e la siringa preriempita di Xgeva quando è iniettata da un paziente o da un caregiver addestrato, sono forniti al paziente o alla clinica curante su prescrizione; per tutte le presentazioni è necessaria la consegna a catena del freddo a 2–8 °C.