Dénosumab

Le dénosumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG2 produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois. Il cible RANKL, le principal signal qui commande la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes, les cellules qui détruisent l’os. Le produit à 60 mg (Prolia) est utilisé pour ralentir la perte osseuse dans l’ostéoporose et les affections apparentées ; le produit à 120 mg (Xgeva) est utilisé pour limiter la destruction osseuse liée au cancer. Les biosimilaires du dénosumab suivent la dose et les indications du produit de référence qu’ils copient, Prolia ou Xgeva.

Mécanisme d’action

• Liaison à RANKL : le dénosumab se lie à RANKL avec une grande affinité et une grande spécificité, empêchant RANKL d’activer son récepteur RANK sur les précurseurs des ostéoclastes et sur les ostéoclastes. Cela inhibe la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes et réduit ainsi la résorption osseuse dans l’os cortical et trabéculaire.
• Atteinte osseuse liée au cancer (Xgeva) : l’activité ostéoclastique accrue, stimulée par RANKL, est un facteur clé de la destruction osseuse dans les atteintes osseuses métastatiques et le myélome multiple. Le dénosumab réduit le nombre et la fonction des ostéoclastes et, par conséquent, la destruction osseuse induite par le cancer.
• Tumeur osseuse à cellules géantes : ces tumeurs contiennent des cellules stromales néoplasiques qui expriment RANKL et des cellules géantes de type ostéoclaste qui expriment RANK. Le dénosumab se lie à RANKL, réduisant nettement ou éliminant les cellules géantes ; l’ostéolyse diminue et le stroma tumoral en prolifération est remplacé par un os nouveau non prolifératif, différencié et densément tissé.
• Marqueurs du remodelage osseux avec Prolia : le CTX sérique, marqueur de la résorption osseuse, a diminué de 85 % en 3 jours. À la fin de chaque intervalle de 6 mois, la réduction était en partie perdue (d’au moins 87 % à environ 45 % ou plus), ce qui montre que l’effet est réversible ; les marqueurs sont généralement revenus aux valeurs d’avant traitement dans les 9 mois suivant la dernière dose, et la reprise a produit une réponse similaire à celle du premier traitement.
• Marqueurs du remodelage osseux avec Xgeva : le rapport NTX/créatinine urinaire a diminué d’environ 80 % au cours de la première semaine et est resté bas pendant 49 semaines de 120 mg toutes les 4 semaines.
• Immunogénicité : aucun anticorps neutralisant n’a été observé dans les études cliniques. Moins de 1 % des patients traités jusqu’à 5 ans (Prolia) ou 3 ans (Xgeva) ont présenté des anticorps liants non neutralisants, sans signe de modification de la pharmacocinétique, de la toxicité ou de la réponse.

Pharmacocinétique

• Absorption : après une injection sous-cutanée d’environ 60 mg, l’exposition (ASC) était de 78 % de celle observée après la même dose administrée par voie intraveineuse. Le pic de concentration sérique était d’environ 6 µg/ml (intervalle 1–17), atteint après environ 10 jours (intervalle 2–28). Avec Xgeva, la biodisponibilité était de 62 %.
• Distribution et métabolisme : le dénosumab est composé uniquement d’acides aminés et de glucides, comme une immunoglobuline naturelle, et il est peu probable qu’il soit éliminé par le foie. Il devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par la voie de clairance des immunoglobulines.
• Élimination avec Prolia : après le pic, les concentrations sériques ont diminué avec une demi-vie de 26 jours (intervalle 6–52) sur environ 3 mois, et 53 % des patients n’avaient plus de dénosumab mesurable à 6 mois. Il n’y avait pas d’accumulation avec 60 mg tous les 6 mois.
• Élimination avec Xgeva : les concentrations sériques ont environ doublé avec 120 mg toutes les 4 semaines, l’état d’équilibre étant atteint à 6 mois ; dans la tumeur osseuse à cellules géantes, avec des doses supplémentaires aux jours 8 et 15, l’état d’équilibre a été atteint dans le premier mois. Après l’arrêt, la demi-vie moyenne était de 28 jours (intervalle 14–55).
• Non-linéarité : la pharmacocinétique est non linéaire, avec une clairance plus faible aux doses plus élevées (élimination saturable, médiée par la cible), mais avec des augmentations de l’exposition à peu près proportionnelles à la dose à partir de 60 mg.
• Populations particulières : la pharmacocinétique était similaire chez les hommes et les femmes et n’était pas modifiée de façon notable par l’âge, l’origine ethnique ou l’état de la maladie. Un poids corporel plus élevé abaissait l’exposition, mais pas à un degré cliniquement important, car les effets sur le remodelage osseux étaient constants quel que soit le poids. L’insuffisance rénale, y compris la dialyse, n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique. L’insuffisance hépatique n’a pas été étudiée et ne devrait pas avoir d’importance. Chez les adolescents (12–17 ans) à squelette mature atteints d’une tumeur osseuse à cellules géantes, la pharmacocinétique était comparable à celle des adultes.

Prolia et Xgeva sont des médicaments différents, avec des indications et des doses différentes.

Prolia (60 mg)

• Ostéoporose chez les femmes ménopausées et chez les hommes à risque accru de fractures. Chez les femmes ménopausées, Prolia réduit significativement le risque de fractures vertébrales, non vertébrales et de la hanche.
• Perte osseuse liée à un traitement hormonal ablatif chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate à risque accru de fractures. Chez ces hommes, Prolia réduit significativement le risque de fractures vertébrales.
• Perte osseuse liée à un traitement systémique à long terme par glucocorticoïdes chez les patients adultes à risque accru de fracture.

Xgeva (120 mg)

• Prévention des complications osseuses (fracture pathologique, irradiation osseuse, compression médullaire ou chirurgie osseuse) chez les adultes atteints de cancers avancés avec atteinte osseuse.
• Tumeur osseuse à cellules géantes non résécable ou pour laquelle la résection chirurgicale est susceptible d’entraîner une morbidité sévère, chez les adultes et les adolescents à squelette mature.

Biosimilaires

Les biosimilaires du dénosumab sont autorisés séparément et suivent le dosage, la dose et les indications du produit de référence qu’ils copient (Prolia ou Xgeva). Le dosage figurant sur l’emballage et le RCP de chaque produit indiquent quel schéma s’applique.

• Prolia : hypersensibilité au dénosumab ou à l’un des excipients ; hypocalcémie.
• Xgeva : hypersensibilité au dénosumab ou à l’un des excipients ; hypocalcémie sévère non traitée ; lésions non cicatrisées dues à une chirurgie dentaire ou buccale.

Avec Prolia, les réactions les plus fréquentes (plus de 1 patient sur 10) sont les douleurs musculosquelettiques et les douleurs dans les extrémités ; la cellulite est peu fréquente, et l’hypocalcémie, l’hypersensibilité, l’ostéonécrose de la mâchoire et les fractures fémorales atypiques sont rares. Avec Xgeva, l’hypocalcémie est très fréquente, surtout au cours des 2 premières semaines, et peut être sévère et symptomatique ; les douleurs musculosquelettiques sont l’autre réaction la plus fréquente, et l’ostéonécrose de la mâchoire est fréquente. Les groupes ci-dessous présentent chaque produit séparément.

Très fréquents (≥1/10) : Prolia — douleur dans les extrémités, douleurs musculosquelettiques. Xgeva — hypocalcémie, dyspnée, diarrhée, douleurs musculosquelettiques.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : Prolia — infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires supérieures, sciatique, constipation, gêne abdominale, éruption cutanée, eczéma, alopécie. Xgeva — nouvelle tumeur maligne primitive, hypophosphatémie, extraction dentaire, hyperhidrose, ostéonécrose de la mâchoire.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : Prolia — diverticulite, cellulite, infection de l’oreille, éruptions lichénoïdes d’origine médicamenteuse. Xgeva — hypercalcémie après l’arrêt du traitement dans la tumeur osseuse à cellules géantes, éruptions lichénoïdes d’origine médicamenteuse, fracture fémorale atypique, réactions au site d’injection.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : Prolia — hypersensibilité médicamenteuse, réaction anaphylactique, hypocalcémie, ostéonécrose de la mâchoire, fractures fémorales atypiques. Xgeva — hypersensibilité médicamenteuse, réaction anaphylactique.

Très rares (<1/10 000) : Prolia — vascularite d’hypersensibilité.

Fréquence indéterminée : ostéonécrose du conduit auditif externe (les deux produits).

Réactions graves importantes :

• Hypocalcémie : des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère, y compris mortels, ont été rapportés après la commercialisation, surtout au cours des premières semaines de traitement ; un allongement de l’intervalle QT, une tétanie, des convulsions et une altération de l’état mental sont survenus. Les symptômes observés dans les études comprenaient fourmillements, raideur musculaire, secousses musculaires, spasmes et crampes. Dans les essais à comparateur actif dans le cancer avancé, une hypocalcémie a été rapportée chez 9,6 % des patients sous Xgeva et 5,0 % sous acide zolédronique (16,9 % contre 12,4 % dans un essai sur le myélome multiple), et chez 5,7 % des patients atteints d’une tumeur osseuse à cellules géantes.
• Ostéonécrose de la mâchoire : avec Prolia, elle a été rare (16 patients sur 23 148 dans les essais ; incidence de 0,04 % à 3 ans, 0,06 % à 5 ans et 0,44 % à 10 ans de traitement, augmentant avec l’exposition). Avec Xgeva, elle a été confirmée chez 1,8 % des patients dans trois essais à comparateur actif (1,3 % avec l’acide zolédronique), chez 5,9 % dans l’essai sur le myélome multiple et chez 6,8 % dans un essai à long terme sur la tumeur osseuse à cellules géantes ; le risque augmente avec la durée du traitement, et des cas sont apparus après l’arrêt.
• Infections cutanées (Prolia) : des infections ayant entraîné une hospitalisation, principalement des cellulites, sont survenues chez 0,4 % des femmes sous Prolia contre 0,1 % sous placebo.
• Fractures fémorales atypiques : rares avec Prolia, peu fréquentes avec Xgeva dans l’ensemble et plus fréquentes (0,95 %) dans la tumeur osseuse à cellules géantes.
• Nouvelle tumeur maligne primitive (Xgeva) : 1,5 % des patients sous Xgeva contre 0,9 % sous acide zolédronique dans les essais sur le cancer avancé, sans profil selon le type de cancer.

• Prolia : le dénosumab n’a pas modifié la pharmacocinétique du midazolam (un substrat du CYP3A4) ; il ne devrait donc pas influer sur les médicaments éliminés par le CYP3A4. Il n’existe pas de données cliniques sur l’association du dénosumab à un traitement hormonal substitutif (œstrogènes), mais une interaction pharmacodynamique est considérée comme peu probable. Un traitement antérieur par alendronate n’a pas modifié la pharmacocinétique ni les effets du dénosumab.
• Xgeva : aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Dans les essais cliniques, il a été administré avec un traitement anticancéreux standard et à des patients ayant déjà reçu des bisphosphonates, sans modification cliniquement pertinente des concentrations résiduelles ni des effets sur le remodelage osseux.
• Autres produits à base de dénosumab et bisphosphonates : les patients sous Prolia ne doivent pas recevoir un autre médicament contenant du dénosumab (tel que Xgeva), et les patients sous Xgeva ne doivent pas recevoir en même temps un médicament contenant du dénosumab pour l’ostéoporose (tel que Prolia) ni un bisphosphonate.
• Glucocorticoïdes : un traitement concomitant par glucocorticoïdes est un facteur de risque supplémentaire d’hypocalcémie avec Prolia.
• Calcium et vitamine D : les suppléments font partie du traitement et sont utilisés pour prévenir l’hypocalcémie.

Prolia et Xgeva sont tous deux injectés sous la peau, mais ils diffèrent par la dose, le calendrier et l’indication ; l’un ne remplace jamais l’autre. Les patients reçoivent la notice et la carte de rappel patient avec l’un ou l’autre produit.

Prolia : 60 mg tous les 6 mois

• Dose : 60 mg en une seule injection sous-cutanée une fois tous les 6 mois dans la cuisse, l’abdomen ou le haut du bras.
• Suppléments : les patients doivent recevoir une supplémentation adéquate en calcium et en vitamine D.
• Durée : la durée totale optimale du traitement antirésorptif (dénosumab et bisphosphonates ensemble) n’a pas été établie. La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée périodiquement, en particulier après 5 ans ou plus.
• Qui injecte : une personne correctement formée à la technique d’injection.

Xgeva : 120 mg toutes les 4 semaines

• Prévention des complications osseuses : 120 mg en une seule injection sous-cutanée une fois toutes les 4 semaines dans la cuisse, l’abdomen ou le haut du bras.
• Tumeur osseuse à cellules géantes : 120 mg toutes les 4 semaines, avec des doses supplémentaires de 120 mg aux jours 8 et 15 du premier mois. Les patients sont réévalués à intervalles réguliers pour déterminer s’ils continuent à en bénéficier. Chez les patients dont la maladie était contrôlée, l’effet de l’arrêt n’a pas été évalué, mais des données limitées ne suggèrent pas d’effet rebond.
• Suppléments : au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour chez tous les patients, sauf en cas d’hypercalcémie.
• Qui injecte : le flacon de 120 mg/1,7 ml uniquement par un professionnel de santé. La seringue préremplie de 120 mg/1,0 ml peut être utilisée par un patient ou un aidant formé par un professionnel de santé, la première auto-injection étant supervisée.

Les deux schémas côte à côte

• Prolia : 60 mg, tous les 6 mois, pour l’ostéoporose et la perte osseuse liée à un traitement hormonal ablatif ou aux glucocorticoïdes.
• Xgeva : 120 mg, toutes les 4 semaines (avec des doses supplémentaires le premier mois dans la tumeur osseuse à cellules géantes), pour les métastases osseuses et la tumeur osseuse à cellules géantes.
• Les deux ne sont jamais administrés ensemble.

Populations particulières

• Sujets âgés (65 ans et plus) : aucun ajustement posologique pour l’un ou l’autre produit.
• Insuffisance rénale : aucun ajustement posologique pour l’un ou l’autre produit, mais la calcémie doit être surveillée, en particulier en cas d’insuffisance sévère ou de dialyse. Pour Prolia, il n’existe pas de données chez les patients sous glucocorticoïdes au long cours atteints d’insuffisance rénale sévère (DFG inférieur à 30 ml/min).
• Insuffisance hépatique : la sécurité et l’efficacité n’ont pas été étudiées.
• Enfants et adolescents : Prolia ne doit pas être utilisé avant 18 ans en raison de problèmes de sécurité (hypercalcémie grave, inhibition possible de la croissance osseuse et absence d’éruption dentaire). Xgeva n’est pas recommandé avant 18 ans, sauf chez les adolescents à squelette mature (12–17 ans) atteints d’une tumeur osseuse à cellules géantes, qui reçoivent la dose adulte.

Dose oubliée

La section posologie du RCP ne fixe pas de règle en cas d’injection oubliée. Le prescripteur décide du moment où la dose suivante est due.

Calcium et vitamine D

Un apport adéquat en calcium et en vitamine D est important chez tous les patients. Xgeva exige au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour, sauf en cas d’hypercalcémie.

Hypocalcémie

Une hypocalcémie existante doit être corrigée avant le traitement. Avec Prolia, la calcémie est surveillée avant chaque dose et, chez les patients prédisposés à l’hypocalcémie, dans les deux semaines suivant la première dose. Avec Xgeva, elle est surveillée avant la première dose, dans les deux semaines qui suivent et en cas d’apparition de symptômes, avec des contrôles supplémentaires lorsqu’il existe des facteurs de risque. Les patients doivent signaler les symptômes d’un faible taux de calcium. Une hypocalcémie symptomatique sévère, y compris mortelle, est survenue, surtout au cours des premières semaines mais aussi plus tard. Les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) ou sous dialyse présentent un risque accru, tout comme les patients prenant des glucocorticoïdes.

Ostéonécrose de la mâchoire

L’ostéonécrose de la mâchoire est rare avec Prolia et fréquente avec Xgeva. Le début ou la reprise du traitement doit être retardé chez les patients présentant des lésions ouvertes non cicatrisées des tissus mous de la bouche. Un examen dentaire avec soins dentaires préventifs et une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque sont recommandés avant le traitement (avec Prolia, chez les patients présentant des facteurs de risque). Les facteurs de risque comprennent des doses puissantes, parentérales et cumulées élevées de traitement inhibant la résorption osseuse ; le cancer, l’anémie, les coagulopathies, l’infection et le tabagisme ; les corticoïdes, la chimiothérapie, les inhibiteurs de l’angiogenèse et la radiothérapie de la tête et du cou ; ainsi qu’une mauvaise hygiène bucco-dentaire, une maladie parodontale, des prothèses dentaires mal ajustées, une maladie dentaire et des actes dentaires invasifs tels que les extractions. Les patients doivent maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, effectuer des contrôles dentaires de routine et signaler immédiatement les symptômes buccaux (dents mobiles, douleur, gonflement, plaies qui ne cicatrisent pas, écoulement). Les actes dentaires invasifs doivent faire suite à une réflexion attentive et être évités à proximité d’une injection. En cas d’ostéonécrose de la mâchoire, un dentiste ou un chirurgien buccal compétent en la matière doit intervenir et une interruption temporaire doit être envisagée.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

Elle a été rapportée. Les facteurs de risque possibles sont l’utilisation de stéroïdes, la chimiothérapie et des facteurs locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. Elle doit être envisagée chez les patients présentant des symptômes auriculaires, y compris des infections chroniques de l’oreille.

Fractures fémorales atypiques

Elles peuvent survenir avec peu ou pas de traumatisme dans l’os de la cuisse sous la hanche et le long de la diaphyse, et ont aussi été rapportées chez des patients atteints de certaines affections (telles qu’une carence en vitamine D, une polyarthrite rhumatoïde, une hypophosphatasie) et prenant certains médicaments (bisphosphonates, glucocorticoïdes, inhibiteurs de la pompe à protons), ainsi que sans traitement antirésorptif. L’autre os de la cuisse doit être examiné après une fracture de la diaphyse fémorale, et l’arrêt du dénosumab doit être envisagé dans l’attente d’une évaluation en cas de suspicion. Les patients doivent signaler toute douleur nouvelle ou inhabituelle à la cuisse, à la hanche ou à l’aine.

Traitement antirésorptif à long terme

Un traitement à long terme par le dénosumab ou par des bisphosphonates peut augmenter le risque d’ostéonécrose de la mâchoire et de fractures fémorales atypiques, car le remodelage osseux est fortement supprimé.

Arrêt du traitement

• Prolia : la densité minérale osseuse devrait diminuer après l’arrêt, avec un risque de fracture plus élevé. La densité osseuse doit être surveillée et un traitement alternatif envisagé selon les recommandations cliniques.
• Xgeva : une hypercalcémie cliniquement significative nécessitant un traitement hospitalier et compliquée d’une insuffisance rénale aiguë a été rapportée des semaines à des mois après l’arrêt dans la tumeur osseuse à cellules géantes, ainsi que chez des patients dont le squelette est en croissance. Après l’arrêt, les patients sont surveillés pour détecter les signes et symptômes d’hypercalcémie, la calcémie peut être contrôlée périodiquement et les besoins en calcium et en vitamine D sont réévalués. Xgeva n’est pas recommandé chez les patients dont le squelette est en croissance.

Infections cutanées (Prolia)

Les infections cutanées, principalement les cellulites, peuvent entraîner une hospitalisation. Les patients doivent consulter rapidement en cas de signes de cellulite.

Tumeur osseuse à cellules géantes

Une malignité ou une progression vers une maladie métastatique est peu fréquente mais constitue un risque connu. Les patients doivent être surveillés pour détecter des signes radiologiques de malignité, une nouvelle radiotransparence ou une ostéolyse. Les données disponibles ne suggèrent pas de risque plus élevé de malignité avec Xgeva.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Grossesse : aucun des deux produits n’est recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Les femmes ne doivent pas débuter une grossesse pendant le traitement ni pendant au moins 5 mois après. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, et les effets sont probablement plus importants aux deuxième et troisième trimestres, car les anticorps traversent davantage le placenta à mesure que la grossesse avance.
• Allaitement : on ne sait pas si le dénosumab passe dans le lait maternel. Des études chez des souris dépourvues de RANKL suggèrent qu’il pourrait interférer avec la maturation de la glande mammaire et la lactation ; il faut donc décider de s’abstenir d’allaiter ou de s’abstenir du traitement.
• Fertilité : pas de données chez l’être humain ; les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs sur la fertilité.

Excipients, traçabilité et conduite

• Sorbitol : les deux produits contiennent du sorbitol (47 mg par ml dans Prolia ; 78 mg par flacon de Xgeva et 37 mg par seringue préremplie de Xgeva) ; l’apport cumulé provenant d’autres sources de sorbitol ou de fructose doit être pris en compte.
• Phénylalanine : la seringue préremplie de Xgeva contient 6,1 mg de L-phénylalanine, ce qui peut être nocif en cas de phénylcétonurie ; ces patients doivent utiliser le flacon de Xgeva, qui n’en contient pas.
• Polysorbate 20 et sodium : les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques, et chaque dose contient moins de 1 mmol de sodium.
• Traçabilité : le nom du produit et le numéro de lot doivent être clairement consignés.
• Conduite : influence nulle ou négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon ou la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Une fois sorti du réfrigérateur, Prolia peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) dans sa boîte d’origine pendant 30 jours au maximum et doit être utilisé dans ce délai. Xgeva peut également être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) dans son récipient d’origine pendant 30 jours au maximum, ne doit pas être remis au réfrigérateur et doit être utilisé dans ce délai. Les deux sont des produits de la chaîne du froid : ils doivent être maintenus à 2–8 °C jusqu’à peu avant l’utilisation. Laisser le flacon ou la seringue atteindre la température ambiante avant l’injection, et ne pas agiter.

• Prolia : 4 ans.
• Xgeva : 4 ans (flacon) et 3 ans (seringue préremplie).
• Après la sortie du réfrigérateur, jusqu’à 30 jours à température ambiante (jusqu’à 25 °C), comme décrit dans Conditions de conservation.

Sur prescription médicale uniquement (Rx). Prolia est soumis à prescription médicale. Xgeva est soumis à prescription médicale restreinte (Annexe II B) et est utilisé sous la responsabilité d’un professionnel de santé. Le flacon de Xgeva n’est administré que par un professionnel de santé ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre. Prolia, et la seringue préremplie de Xgeva lorsqu’un patient ou un aidant formé l’injecte, sont fournis au patient ou à la clinique qui le traite, sur ordonnance ; pour toutes les présentations, une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C est nécessaire.