Denosumab

Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG2 producido en células de ovario de hámster chino. Actúa sobre RANKL, la principal señal que impulsa la formación, la función y la supervivencia de los osteoclastos, las células que destruyen el hueso. El producto de 60 mg (Prolia) se utiliza para frenar la pérdida ósea en la osteoporosis y en afecciones relacionadas; el producto de 120 mg (Xgeva) se utiliza para limitar la destrucción ósea relacionada con el cáncer. Los biosimilares de denosumab siguen la dosis y las indicaciones del producto de referencia que copian, Prolia o Xgeva.

Mecanismo de acción

• Unión a RANKL: denosumab se une a RANKL con alta afinidad y especificidad e impide que RANKL active su receptor RANK en los precursores de los osteoclastos y en los osteoclastos. Esto inhibe la formación, la función y la supervivencia de los osteoclastos y, con ello, reduce la resorción ósea en el hueso cortical y trabecular.
• Enfermedad ósea relacionada con el cáncer (Xgeva): el aumento de la actividad de los osteoclastos, estimulado por RANKL, es un factor clave de la destrucción ósea en la enfermedad ósea metastásica y el mieloma múltiple. Denosumab reduce el número y la función de los osteoclastos y, con ello, la destrucción ósea inducida por el cáncer.
• Tumor óseo de células gigantes: estos tumores contienen células estromales neoplásicas que expresan RANKL y células gigantes de tipo osteoclasto que expresan RANK. Denosumab se une a RANKL y reduce de forma notable o elimina las células gigantes; la osteólisis disminuye y el estroma tumoral proliferante es sustituido por hueso nuevo no proliferante, diferenciado y densamente tejido.
• Marcadores de recambio óseo con Prolia: el marcador de resorción ósea CTX sérico disminuyó un 85 % en 3 días. Al final de cada intervalo de 6 meses, la reducción se perdió en parte (de al menos un 87 % a alrededor de un 45 % o más), lo que demuestra que el efecto es reversible; los marcadores volvieron por lo general a los niveles previos al tratamiento en los 9 meses siguientes a la última dosis, y la reanudación produjo una respuesta similar a la del tratamiento inicial.
• Marcadores de recambio óseo con Xgeva: la relación NTX/creatinina en orina disminuyó alrededor de un 80 % durante la primera semana y se mantuvo baja durante 49 semanas con 120 mg cada 4 semanas.
• Inmunogenicidad: no se observaron anticuerpos neutralizantes en los estudios clínicos. Menos del 1 % de los pacientes tratados durante un máximo de 5 años (Prolia) o 3 años (Xgeva) presentó anticuerpos de unión no neutralizantes, sin signos de alteración de la farmacocinética, la toxicidad o la respuesta.

Farmacocinética

• Absorción: tras la inyección subcutánea de unos 60 mg, la exposición (AUC) fue del 78 % de la observada con la misma dosis administrada por vía intravenosa. La concentración sérica máxima fue de unos 6 µg/ml (intervalo 1–17), alcanzada tras unos 10 días (intervalo 2–28). Con Xgeva, la biodisponibilidad fue del 62 %.
• Distribución y metabolismo: denosumab está formado únicamente por aminoácidos e hidratos de carbono, como la inmunoglobulina natural, y es poco probable que se elimine por vía hepática. Se espera que se degrade por la vía de aclaramiento de las inmunoglobulinas en péptidos pequeños y aminoácidos.
• Eliminación con Prolia: tras el pico, las concentraciones séricas descendieron con una semivida de 26 días (intervalo 6–52) a lo largo de unos 3 meses, y el 53 % de los pacientes no tenía denosumab medible a los 6 meses. No hubo acumulación con 60 mg cada 6 meses.
• Eliminación con Xgeva: las concentraciones séricas se duplicaron aproximadamente con 120 mg cada 4 semanas, con el estado estacionario alcanzado a los 6 meses; en el tumor óseo de células gigantes, con dosis adicionales los días 8 y 15, el estado estacionario se alcanzó durante el primer mes. Tras la suspensión, la semivida media fue de 28 días (intervalo 14–55).
• No linealidad: la farmacocinética no es lineal, con un aclaramiento menor a dosis más altas (eliminación saturable mediada por la diana), pero con aumentos de la exposición aproximadamente proporcionales a la dosis a partir de 60 mg.
• Poblaciones especiales: la farmacocinética fue similar en hombres y mujeres y no se modificó de forma significativa por la edad, la raza o el estado de la enfermedad. Un mayor peso corporal redujo la exposición, pero no en un grado clínicamente importante, porque los efectos sobre el recambio óseo fueron constantes con los distintos pesos. La insuficiencia renal, incluida la diálisis, no afectó a la farmacocinética. La insuficiencia hepática no se estudió y no se espera que influya. En adolescentes con esqueleto maduro (12–17 años) con tumor óseo de células gigantes, la farmacocinética fue similar a la de los adultos.

Prolia y Xgeva son medicamentos distintos, con indicaciones y dosis diferentes.

Prolia (60 mg)

• Osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en hombres con mayor riesgo de fracturas. En mujeres posmenopáusicas, Prolia reduce de forma significativa el riesgo de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera.
• Pérdida ósea asociada a la ablación hormonal en hombres con cáncer de próstata con mayor riesgo de fracturas. En estos hombres, Prolia reduce de forma significativa el riesgo de fracturas vertebrales.
• Pérdida ósea asociada al tratamiento sistémico prolongado con glucocorticoides en pacientes adultos con mayor riesgo de fractura.

Xgeva (120 mg)

• Prevención de acontecimientos óseos (fractura patológica, radiación ósea, compresión de la médula espinal o cirugía ósea) en adultos con neoplasias avanzadas que afectan al hueso.
• Tumor óseo de células gigantes no resecable o en el que es probable que la resección quirúrgica produzca una morbilidad grave, en adultos y adolescentes con esqueleto maduro.

Biosimilares

Los biosimilares de denosumab están autorizados por separado y siguen la concentración, la dosis y las indicaciones del producto de referencia que copian (Prolia o Xgeva). La concentración indicada en el envase y la ficha técnica de cada producto muestran qué pauta se aplica.

• Prolia: hipersensibilidad a denosumab o a alguno de los excipientes; hipocalcemia.
• Xgeva: hipersensibilidad a denosumab o a alguno de los excipientes; hipocalcemia grave no tratada; lesiones sin cicatrizar por cirugía dental u oral.

Con Prolia, las reacciones más frecuentes (más de 1 paciente de cada 10) son el dolor musculoesquelético y el dolor en las extremidades; la celulitis es poco frecuente, y la hipocalcemia, la hipersensibilidad, la osteonecrosis mandibular y las fracturas femorales atípicas son raras. Con Xgeva, la hipocalcemia es muy frecuente, sobre todo en las primeras 2 semanas, y puede ser grave y sintomática; el dolor musculoesquelético es la otra reacción más frecuente, y la osteonecrosis mandibular es frecuente. Los grupos siguientes muestran cada producto por separado.

Muy frecuentes (≥1/10): Prolia — dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético. Xgeva — hipocalcemia, disnea, diarrea, dolor musculoesquelético.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): Prolia — infección del tracto urinario, infección del tracto respiratorio superior, ciática, estreñimiento, molestias abdominales, erupción cutánea, eccema, alopecia. Xgeva — nueva neoplasia maligna primaria, hipofosfatemia, extracción dental, hiperhidrosis, osteonecrosis mandibular.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): Prolia — diverticulitis, celulitis, infección de oído, erupciones liquenoides por fármacos. Xgeva — hipercalcemia tras la interrupción del tratamiento en el tumor óseo de células gigantes, erupciones liquenoides por fármacos, fractura femoral atípica, reacciones en el lugar de inyección.

Raros (≥1/10.000 a <1/1.000): Prolia — hipersensibilidad al fármaco, reacción anafiláctica, hipocalcemia, osteonecrosis mandibular, fracturas femorales atípicas. Xgeva — hipersensibilidad al fármaco, reacción anafiláctica.

Muy raros (<1/10.000): Prolia — vasculitis por hipersensibilidad.

Frecuencia no conocida: osteonecrosis del conducto auditivo externo (ambos productos).

Reacciones graves importantes:

• Hipocalcemia: tras la comercialización se han notificado casos de hipocalcemia sintomática grave, incluidos casos mortales, sobre todo en las primeras semanas de tratamiento; se han producido prolongación del intervalo QT, tetania, convulsiones y alteración del estado mental. Los síntomas en los estudios incluyeron hormigueo, rigidez muscular, sacudidas musculares, espasmos y calambres. En los ensayos con control activo en cáncer avanzado, se notificó hipocalcemia en el 9,6 % de los pacientes con Xgeva y en el 5,0 % con ácido zoledrónico (16,9 % frente a 12,4 % en un ensayo de mieloma múltiple), y en el 5,7 % de los pacientes con tumor óseo de células gigantes.
• Osteonecrosis mandibular: con Prolia fue rara (16 pacientes de 23.148 en los ensayos; incidencia del 0,04 % a los 3 años, del 0,06 % a los 5 años y del 0,44 % a los 10 años de tratamiento, con aumento según la exposición). Con Xgeva se confirmó en el 1,8 % de los pacientes en tres ensayos con control activo (1,3 % con ácido zoledrónico), en el 5,9 % en el ensayo de mieloma múltiple y en el 6,8 % en un ensayo a largo plazo en tumor óseo de células gigantes; el riesgo aumenta con la duración del tratamiento y han aparecido casos tras la suspensión.
• Infecciones cutáneas (Prolia): las infecciones que condujeron a hospitalización, principalmente celulitis, se produjeron en el 0,4 % de las mujeres tratadas con Prolia frente al 0,1 % con placebo.
• Fracturas femorales atípicas: raras con Prolia, poco frecuentes con Xgeva en conjunto y más frecuentes (0,95 %) en el tumor óseo de células gigantes.
• Nueva neoplasia maligna primaria (Xgeva): el 1,5 % de los pacientes con Xgeva frente al 0,9 % con ácido zoledrónico en los ensayos de cáncer avanzado, sin un patrón según el tipo de cáncer.

• Prolia: denosumab no modificó la farmacocinética de midazolam (un sustrato de CYP3A4), por lo que no debería alterar los medicamentos que se eliminan por CYP3A4. No hay datos clínicos sobre la combinación de denosumab con el tratamiento hormonal sustitutivo (estrógenos), pero se considera improbable una interacción farmacodinámica. El tratamiento previo con alendronato no modificó la farmacocinética ni los efectos de denosumab.
• Xgeva: no se han realizado estudios de interacciones. En los ensayos clínicos se administró junto con el tratamiento antineoplásico estándar y a pacientes tratados previamente con bisfosfonatos, sin cambios clínicamente relevantes en las concentraciones valle ni en los efectos sobre el recambio óseo.
• Otros productos con denosumab y bisfosfonatos: los pacientes tratados con Prolia no deben recibir otro medicamento que contenga denosumab (como Xgeva), y los pacientes tratados con Xgeva no deben recibir uno para la osteoporosis (como Prolia) ni un bisfosfonato al mismo tiempo.
• Glucocorticoides: el tratamiento concomitante con glucocorticoides es un factor de riesgo adicional de hipocalcemia con Prolia.
• Calcio y vitamina D: los suplementos forman parte del tratamiento y se utilizan para prevenir la hipocalcemia.

Prolia y Xgeva se inyectan por vía subcutánea, pero difieren en la dosis, la pauta y la indicación; uno nunca sustituye al otro. Los pacientes reciben el prospecto y la tarjeta recordatorio para el paciente con cualquiera de los dos productos.

Prolia: 60 mg cada 6 meses

• Dosis: 60 mg en una única inyección subcutánea una vez cada 6 meses en el muslo, el abdomen o la parte superior del brazo.
• Suplementos: los pacientes deben recibir suplementos adecuados de calcio y vitamina D.
• Duración: no se ha establecido la mejor duración total del tratamiento antirresortivo (denosumab y bisfosfonatos en conjunto). La necesidad de continuar el tratamiento debe reevaluarse periódicamente, especialmente después de 5 años o más.
• Quién inyecta: una persona con formación adecuada en la técnica de inyección.

Xgeva: 120 mg cada 4 semanas

• Prevención de acontecimientos óseos: 120 mg en una única inyección subcutánea una vez cada 4 semanas en el muslo, el abdomen o la parte superior del brazo.
• Tumor óseo de células gigantes: 120 mg cada 4 semanas, con dosis adicionales de 120 mg los días 8 y 15 del primer mes. Los pacientes se reevalúan a intervalos regulares para comprobar si siguen beneficiándose. En los pacientes cuya enfermedad estaba controlada, no se ha evaluado el efecto de suspender el tratamiento, pero los datos limitados no sugieren un efecto rebote.
• Suplementos: al menos 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D al día en todos los pacientes, salvo que haya hipercalcemia.
• Quién inyecta: el vial de 120 mg/1,7 ml, únicamente un profesional sanitario. La jeringa precargada de 120 mg/1,0 ml puede ser utilizada por un paciente o cuidador formado por un profesional sanitario, con supervisión de la primera autoinyección.

Los dos regímenes en comparación

• Prolia: 60 mg, cada 6 meses, para la osteoporosis y la pérdida ósea por ablación hormonal o por glucocorticoides.
• Xgeva: 120 mg, cada 4 semanas (con dosis adicionales en el primer mes en el tumor óseo de células gigantes), para las metástasis óseas y el tumor óseo de células gigantes.
• Los dos nunca se administran juntos.

Poblaciones especiales

• Personas de edad avanzada (65 años o más): no es necesario ajustar la dosis con ninguno de los dos productos.
• Insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis con ninguno de los dos productos, pero debe vigilarse el calcio, sobre todo en la insuficiencia grave o en diálisis. Para Prolia no hay datos en pacientes tratados a largo plazo con glucocorticoides y con insuficiencia renal grave (TFG inferior a 30 ml/min).
• Insuficiencia hepática: no se han estudiado la seguridad ni la eficacia.
• Niños y adolescentes: Prolia no debe utilizarse en menores de 18 años por motivos de seguridad (hipercalcemia grave, posible inhibición del crecimiento óseo y falta de erupción dental). Xgeva no se recomienda en menores de 18 años, salvo en adolescentes con esqueleto maduro (12–17 años) con tumor óseo de células gigantes, que reciben la dosis de adultos.

Dosis olvidada

La sección de posología de la ficha técnica no establece ninguna regla para una inyección olvidada. El prescriptor decide cuándo corresponde la siguiente dosis.

Calcio y vitamina D

Una ingesta adecuada de calcio y vitamina D es importante en todos los pacientes. Xgeva requiere al menos 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D al día, salvo que haya hipercalcemia.

Hipocalcemia

La hipocalcemia existente debe corregirse antes del tratamiento. Con Prolia, el calcio se vigila antes de cada dosis y, en los pacientes predispuestos a la hipocalcemia, en las dos semanas posteriores a la primera dosis. Con Xgeva, se vigila antes de la primera dosis, en las dos semanas posteriores y si aparecen síntomas, con más controles cuando existen factores de riesgo. Los pacientes deben comunicar los síntomas de calcio bajo. Se ha producido hipocalcemia sintomática grave, incluidos casos mortales, sobre todo en las primeras semanas, pero también más tarde. Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min) o en diálisis tienen mayor riesgo, al igual que los pacientes que toman glucocorticoides.

Osteonecrosis mandibular

La osteonecrosis mandibular es rara con Prolia y frecuente con Xgeva. Debe retrasarse el inicio o el reinicio del tratamiento en pacientes con lesiones abiertas de tejidos blandos de la boca sin cicatrizar. Antes del tratamiento se recomiendan una exploración dental con odontología preventiva y una evaluación individual de la relación entre beneficio y riesgo (con Prolia, en pacientes con factores de riesgo). Los factores de riesgo incluyen dosis potentes, parenterales y acumuladas elevadas del tratamiento contra la resorción ósea; el cáncer, la anemia, las coagulopatías, la infección y el tabaquismo; los corticosteroides, la quimioterapia, los inhibidores de la angiogénesis y la radioterapia de cabeza y cuello; y la mala higiene bucal, la enfermedad periodontal, las prótesis dentales mal ajustadas, la enfermedad dental y los procedimientos dentales invasivos, como las extracciones. Los pacientes deben mantener una buena higiene bucal, acudir a revisiones dentales rutinarias y comunicar de inmediato los síntomas bucales (dientes flojos, dolor, hinchazón, llagas que no cicatrizan, secreción). Los procedimientos dentales invasivos deben realizarse tras una cuidadosa consideración y evitarse cerca de una inyección. Si se desarrolla osteonecrosis mandibular, debe participar un dentista o cirujano oral con experiencia en ella y debe considerarse una interrupción temporal.

Osteonecrosis del conducto auditivo externo

Se ha notificado. Los posibles factores de riesgo son el uso de esteroides, la quimioterapia y factores locales como la infección o el traumatismo. Debe considerarse en pacientes con síntomas en el oído, incluidas las infecciones crónicas de oído.

Fracturas femorales atípicas

Pueden producirse con un traumatismo mínimo o sin él en el hueso del muslo por debajo de la cadera y a lo largo de la diáfisis, y también se han notificado en pacientes con determinadas afecciones (como deficiencia de vitamina D, artritis reumatoide, hipofosfatasia) y medicamentos (bisfosfonatos, glucocorticoides, inhibidores de la bomba de protones), y sin tratamiento antirresortivo. Debe examinarse el otro hueso del muslo tras una fractura de la diáfisis femoral y considerarse la suspensión de denosumab a la espera de la evaluación si se sospecha una. Los pacientes deben comunicar cualquier dolor nuevo o inusual en el muslo, la cadera o la ingle.

Tratamiento antirresortivo a largo plazo

El tratamiento a largo plazo con denosumab o bisfosfonatos puede aumentar el riesgo de osteonecrosis mandibular y de fracturas femorales atípicas porque el remodelado óseo se suprime de forma intensa.

Interrupción del tratamiento

• Prolia: se espera que la densidad mineral ósea disminuya tras la suspensión, con un mayor riesgo de fractura. Debe vigilarse la densidad ósea y considerarse un tratamiento alternativo según las guías clínicas.
• Xgeva: se ha notificado hipercalcemia clínicamente significativa que requirió tratamiento hospitalario y se complicó con lesión renal aguda, de semanas a meses después de la suspensión en el tumor óseo de células gigantes, y también en pacientes con esqueleto en crecimiento. Tras la suspensión, se vigila a los pacientes para detectar signos y síntomas de hipercalcemia, puede controlarse el calcio periódicamente y se reevalúan las necesidades de calcio y vitamina D. No se recomienda Xgeva en pacientes con esqueleto en crecimiento.

Infecciones cutáneas (Prolia)

Las infecciones cutáneas, principalmente la celulitis, pueden conducir a hospitalización. Los pacientes deben buscar atención médica sin demora ante signos de celulitis.

Tumor óseo de células gigantes

La malignidad o la progresión a enfermedad metastásica es infrecuente, pero es un riesgo conocido. Debe vigilarse a los pacientes para detectar signos radiológicos de malignidad, nueva radiolucidez u osteólisis. Los datos disponibles no sugieren un mayor riesgo de malignidad con Xgeva.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Embarazo: ninguno de los dos productos se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticonceptivos. Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento ni durante al menos 5 meses después. Los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción, y es probable que los efectos sean mayores en el segundo y el tercer trimestre porque los anticuerpos atraviesan más la placenta a medida que avanza el embarazo.
• Lactancia: se desconoce si denosumab pasa a la leche materna. Los estudios en ratones sin RANKL sugieren que podría interferir en la maduración de la glándula mamaria y en la lactancia, por lo que se decide si abstenerse de la lactancia o del tratamiento.
• Fertilidad: no hay datos en humanos; los estudios en animales no indican efectos nocivos sobre la fertilidad.

Excipientes, trazabilidad y conducción

• Sorbitol: ambos productos contienen sorbitol (47 mg por ml en Prolia; 78 mg por vial de Xgeva y 37 mg por jeringa precargada de Xgeva); debe tenerse en cuenta la ingesta combinada de otras fuentes de sorbitol o fructosa.
• Fenilalanina: la jeringa precargada de Xgeva contiene 6,1 mg de L-fenilalanina, que puede ser perjudicial en la fenilcetonuria; estos pacientes deben utilizar el vial de Xgeva, que no la contiene.
• Polisorbato 20 y sodio: los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas, y cada dosis contiene menos de 1 mmol de sodio.
• Trazabilidad: deben registrarse claramente el nombre del producto y el número de lote.
• Conducción: influencia nula o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Conservar en nevera (2–8 °C). No congelar. Mantener el vial o la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. Una vez sacado de la nevera, Prolia puede conservarse a temperatura ambiente (hasta 25 °C) en su caja original durante un máximo de 30 días y debe utilizarse dentro de ese plazo. Xgeva también puede conservarse a temperatura ambiente (hasta 25 °C) en su envase original durante un máximo de 30 días, no debe volver a guardarse en la nevera y debe utilizarse dentro de ese plazo. Ambos son productos de cadena de frío: deben mantenerse a 2–8 °C hasta poco antes de su uso. Deje que el vial o la jeringa alcance la temperatura ambiente antes de inyectar y no lo agite.

• Prolia: 4 años.
• Xgeva: 4 años (vial) y 3 años (jeringa precargada).
• Tras sacarlo de la nevera, hasta 30 días a temperatura ambiente (hasta 25 °C), como se describe en Condiciones de conservación.

Solo con receta médica (Rx). Prolia está sujeto a prescripción médica. Xgeva está sujeto a prescripción médica restringida (Anexo II B) y se utiliza bajo la responsabilidad de un profesional sanitario. El vial de Xgeva solo lo administra un profesional sanitario, por lo que se suministra al hospital o a la clínica que lo administra. Prolia, y la jeringa precargada de Xgeva cuando la inyecta un paciente o cuidador formado, se suministran al paciente o a la clínica que lo trata con receta; para todas las presentaciones se necesita un envío en cadena de frío a 2–8 °C.