Degarrelix

O degarrelix é um derivado sintético do decapéptido da GnRH e um antagonista seletivo dos recetores da GnRH. O cancro da próstata é sensível aos androgénios e responde a um tratamento que elimina a fonte de androgénios. Ao bloquear o sinal hipofisário que impulsiona a produção de testosterona, o degarrelix reduz a testosterona até ao nível definido como castração médica.

Mecanismo de ação

• Bloqueio dos recetores: o degarrelix liga-se de forma competitiva e reversível aos recetores da GnRH na hipófise. Isto reduz rapidamente a libertação da hormona luteinizante (LH) e da hormona estimuladora dos folículos (FSH) e, por sua vez, a secreção de testosterona pelos testículos.
• Sem pico de testosterona: ao contrário dos agonistas da GnRH, um antagonista da GnRH não provoca, no início do tratamento, um pico de LH seguido de um pico de testosterona, de estimulação tumoral e de uma possível exacerbação sintomática. Por isso, não é necessário um antiandrogénio como proteção contra o pico.
• Resposta hormonal: uma dose única de 240 mg seguida de doses mensais de 80 mg reduz rapidamente a LH, a FSH e, depois, a testosterona. A di-hidrotestosterona diminui de forma semelhante.
• Nível de castração: nos estudos clínicos, 96% dos doentes atingiram uma testosterona sérica igual ou inferior ao nível de castração médica de 0,5 ng/ml após três dias e 100% após um mês. Com doses de manutenção mensais de 80 mg, 97% mantiveram a testosterona suprimida durante pelo menos um ano. Não foram observados micropicos de testosterona após a reinjeção, e o nível mediano de testosterona após um ano foi de 0,087 ng/ml.
• Eletrofisiologia cardíaca: um estudo exaustivo do intervalo QT não encontrou qualquer efeito intrínseco do degarrelix no intervalo QT/QTc, embora a terapêutica de privação androgénica a longo prazo possa, em geral, prolongá-lo.

Farmacocinética

• Absorção: após a injeção subcutânea, o degarrelix forma um depósito no local da injeção e é libertado para a circulação de forma muito lenta. No estudo principal, uma dose inicial de 240 mg administrada a 40 mg/ml atingiu uma concentração máxima (Cmax) de 66,0 ng/ml cerca de 40 horas após a injeção, com uma AUC ao longo de 28 dias de 635 dia·ng/ml. As concentrações mínimas médias foram de cerca de 11–12 ng/ml após a dose inicial e de 11–16 ng/ml após doses de manutenção de 80 mg administradas a 20 mg/ml.
• Dependência da concentração: a Cmax e a biodisponibilidade tendem a diminuir, e a semivida a aumentar, à medida que aumenta a concentração da solução injetada. Por isso, só devem ser utilizadas as concentrações recomendadas.
• Distribuição: o volume de distribuição em homens idosos saudáveis é de cerca de 1 l/kg, e cerca de 90% do degarrelix está ligado às proteínas plasmáticas.
• Metabolismo: o degarrelix sofre a degradação peptídica habitual ao passar pelo fígado e pela bílis e é excretado principalmente sob a forma de fragmentos peptídicos nas fezes. Não foram encontrados metabolitos significativos no plasma após a injeção subcutânea, e não é um substrato do sistema CYP450 in vitro.
• Eliminação: após uma dose de manutenção subcutânea, a concentração plasmática diminui em duas fases, com uma semivida terminal média de cerca de 29 dias. A semivida longa reflete a libertação lenta a partir do depósito. Em homens saudáveis, 20–30% de uma dose intravenosa é excretada na urina e 70–80% por via hepatobiliar. A depuração após doses intravenosas únicas em homens idosos saudáveis foi de 35–50 ml/h/kg.
• Populações especiais: não foi realizado qualquer estudo farmacocinético na compromissão renal. Uma análise populacional encontrou uma depuração cerca de 23% inferior na compromissão renal ligeira a moderada, e não se recomenda ajuste da dose.

O degarrelix é um antagonista da GnRH indicado:

• Cancro da próstata hormonodependente avançado: tratamento de doentes adultos do sexo masculino com cancro da próstata hormonodependente avançado.
• Cancro da próstata hormonodependente localizado de alto risco e localmente avançado: tratamento em associação com radioterapia.
• Utilização neoadjuvante: tratamento neoadjuvante antes da radioterapia em doentes com cancro da próstata hormonodependente localizado de alto risco ou localmente avançado.

• Hipersensibilidade ao degarrelix ou a qualquer um dos excipientes (manitol).

Os efeitos indesejáveis mais frequentes no estudo confirmatório de fase III (409 doentes) foram os efeitos fisiológicos esperados da supressão da testosterona, como afrontamentos (25% dos doentes tratados durante um ano) e aumento de peso (7%), juntamente com reações no local da injeção. As frequências indicadas abaixo provêm de 1259 doentes tratados durante um total de 1781 doentes-ano em estudos de fase II e III, além de notificações pós-comercialização.

Muito frequentes (≥1/10): afrontamentos, reações no local da injeção (principalmente dor e vermelhidão).

Frequentes (≥1/100 a <1/10): anemia, aumento de peso, insónia, tonturas, cefaleias, diarreia, náuseas, aumento das transaminases hepáticas, sudação excessiva (incluindo suores noturnos), erupção cutânea, dor e desconforto musculoesqueléticos, ginecomastia, atrofia testicular, disfunção erétil, arrepios, febre, fadiga, doença do tipo gripal.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): hipersensibilidade, hiperglicemia ou diabetes mellitus, aumento do colesterol, diminuição de peso, diminuição do apetite, alterações do cálcio no sangue, depressão, diminuição da libido, comprometimento mental, hipoestesia, visão turva, arritmia cardíaca (incluindo fibrilhação auricular), palpitações, prolongamento do intervalo QT, hipertensão, reação vasovagal (incluindo hipotensão), dispneia, obstipação, vómitos, dor abdominal, desconforto abdominal, secura da boca, aumento da bilirrubina, aumento da fosfatase alcalina, urticária, nódulo cutâneo, alopecia, prurido, eritema, osteoporose ou osteopenia, dor articular, fraqueza muscular, espasmos musculares, tumefação ou rigidez articular, micção frequente, urgência miccional, micção dolorosa, noctúria, insuficiência renal, incontinência, dor testicular, dor mamária, dor pélvica, irritação genital, falha de ejaculação, mal-estar, edema periférico.

Raros (≥1/10 000 a <1/1000): neutropenia febril, reações anafiláticas, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, rabdomiólise.

Várias destas reações são consequências fisiológicas da supressão da testosterona: afrontamentos, aumento de peso, anemia, diminuição da libido, prolongamento do intervalo QT, sudação excessiva, ginecomastia, atrofia testicular, disfunção erétil e fadiga.

As reações no local da injeção foram principalmente dor (28% dos doentes) e vermelhidão (17%), menos frequentemente tumefação (6%), induração (4%) e nódulo (3%). Ocorreram sobretudo após a dose inicial; com a dose de manutenção de 80 mg, a incidência por 100 injeções foi de 3 para a dor e inferior a 1 para a vermelhidão, a tumefação, o nódulo e a induração. Foram na sua maioria transitórias, de gravidade ligeira a moderada e levaram a muito poucas interrupções do tratamento (menos de 1%). Reações graves no local da injeção, como infeção, abcesso ou necrose, que poderiam necessitar de tratamento cirúrgico ou drenagem, foram notificadas muito raramente. Arrepios, febre ou doença do tipo gripal transitórios podem surgir algumas horas após a administração (em 3%, 2% e 1% dos doentes).

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa com o degarrelix.

• Medicamentos que prolongam o intervalo QT: uma vez que a terapêutica de privação androgénica pode prolongar o intervalo QTc, a utilização do degarrelix com medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QTc ou por causarem torsades de pointes deve ser avaliada cuidadosamente. O RCM refere os antiarrítmicos da classe IA (por exemplo, quinidina, disopiramida), os antiarrítmicos da classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), a metadona, a moxifloxacina e os antipsicóticos.
• Enzimas CYP450: o degarrelix não é um substrato do sistema CYP450 humano e, in vitro, não foi demonstrado que induza ou iniba em grande medida a CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5. Por isso, é pouco provável que ocorram interações farmacocinéticas clinicamente significativas através destas enzimas.

O degarrelix é um medicamento sujeito a receita médica, apenas para injeção subcutânea. O pó tem de ser reconstituído com o solvente antes da utilização (as instruções constam do RCM). O efeito do tratamento é acompanhado com parâmetros clínicos e com os níveis séricos do antigénio específico da próstata (PSA).

Dose recomendada

• Dose inicial: 240 mg, administrados em duas injeções subcutâneas consecutivas de 120 mg cada.
• Dose de manutenção: 80 mg numa injeção subcutânea todos os meses. A primeira dose de manutenção é administrada um mês após a dose inicial.
• Com radioterapia: o degarrelix pode ser utilizado como terapêutica neoadjuvante ou adjuvante em conjunto com a radioterapia no cancro da próstata localizado de alto risco e localmente avançado.

Monitorização e resposta

• A supressão da testosterona começa logo após a dose inicial. Nos estudos clínicos, 96% dos doentes tinham uma testosterona igual ou inferior a 0,5 ng/ml após três dias e 100% após um mês. Durante o tratamento de manutenção até um ano, 97% mantiveram-na suprimida.
• Se a resposta clínica parecer subótima, deve confirmar-se que a testosterona sérica se mantém suficientemente suprimida.
• Como o degarrelix não provoca um pico de testosterona, não é necessário um antiandrogénio como proteção contra o pico no início do tratamento.

Modo de administração

• Apenas por via subcutânea: o degarrelix não pode ser administrado por via intravenosa. A via intramuscular não é recomendada porque não foi estudada.
• Local: injetado na região abdominal. O local da injeção deve ser variado de tempos a tempos e escolhido de modo a que o doente não fique exposto a pressão, por exemplo, não perto do cós das calças ou do cinto e não perto das costelas.
• Concentração: a farmacocinética depende da concentração da solução injetada, pelo que só devem ser utilizadas as concentrações recomendadas (20 mg/ml para o frasco para injetáveis de 80 mg e 40 mg/ml para o frasco para injetáveis de 120 mg).

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose.
• Compromissão renal e hepática: sem ajuste da dose na compromissão hepática ou renal ligeira ou moderada. Os doentes com compromissão hepática ou renal grave não foram estudados, pelo que é necessária precaução.
• Crianças e adolescentes: não existe utilização relevante do degarrelix em crianças e adolescentes para o tratamento do cancro da próstata hormonodependente avançado em homens adultos.

Injeção esquecida ou tardia

O RCM não dá uma regra separada para uma injeção mensal esquecida ou tardia; o médico assistente decide quando a administrar. Se a resposta clínica parecer subótima, deve verificar-se a testosterona sérica para confirmar que se mantém suficientemente suprimida.

Intervalo QT

A terapêutica de privação androgénica a longo prazo pode prolongar o intervalo QT. No estudo confirmatório comparativamente com a leuprorrelina, os eletrocardiogramas regulares mostraram intervalos QT/QTc superiores a 450 ms em cerca de 20% dos doentes em qualquer dos tratamentos e superiores a 500 ms em 1% dos doentes com degarrelix e 2% com leuprorrelina. O degarrelix não foi estudado em doentes com antecedentes de intervalo QT corrigido superior a 450 ms, em doentes com antecedentes ou fatores de risco de torsades de pointes, nem em doentes que tomam medicamentos que possam prolongar o intervalo QT. Nestes doentes, o benefício e o risco têm de ser cuidadosamente ponderados. Um estudo exaustivo do intervalo QT não mostrou qualquer efeito intrínseco do degarrelix no intervalo QT/QTc.

Função hepática

Os doentes com uma perturbação hepática conhecida ou suspeita não foram incluídos nos estudos clínicos a longo prazo. Foram observados aumentos ligeiros e transitórios da ALT e da AST sem aumento da bilirrubina nem sintomas clínicos. Nos doentes com uma perturbação hepática conhecida ou suspeita, a função hepática deve ser monitorizada durante o tratamento. Os doentes com compromissão hepática grave não foram estudados, pelo que é necessária precaução.

Função renal

O degarrelix não foi estudado em doentes com compromissão renal grave, pelo que é necessária precaução.

Hipersensibilidade

O degarrelix não foi estudado em doentes com antecedentes de asma grave não tratada, reações anafiláticas, ou urticária grave ou angioedema.

Densidade óssea

Foi notificada diminuição da densidade óssea em homens submetidos a orquidectomia ou tratados com um agonista da GnRH, e é de esperar que longos períodos de supressão da testosterona afetem a densidade óssea. A densidade óssea não foi medida durante o tratamento com degarrelix.

Tolerância à glucose

Foi observada diminuição da tolerância à glucose em homens após orquidectomia ou sob um agonista da GnRH, e a diabetes pode desenvolver-se ou agravar-se. Os doentes diabéticos podem necessitar de verificações mais frequentes da glicemia durante a terapêutica de privação androgénica. O efeito do degarrelix nos níveis de insulina e de glucose não foi estudado.

Doença cardiovascular

Na literatura médica foram notificados acidente vascular cerebral e enfarte do miocárdio em doentes sob terapêutica de privação androgénica, pelo que devem ser tidos em conta todos os fatores de risco cardiovascular.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Mulheres: não existe indicação relevante do degarrelix em mulheres.
• Fertilidade: o degarrelix pode inibir a fertilidade masculina enquanto a testosterona estiver suprimida.

Efeito sobre a condução

O degarrelix não tem influência ou tem influência insignificante sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. A fadiga e as tonturas são efeitos indesejáveis frequentes e podem afetá-la.

O Firmagon não necessita de quaisquer condições especiais de conservação, pelo que não é necessária cadeia de frio. Após a reconstituição, a solução deve ser utilizada de imediato (ver Prazo de validade). Cada embalagem contém também o solvente numa seringa pré-cheia, uma haste do êmbolo, um adaptador para o frasco para injetáveis e uma agulha de injeção. Manter fora da vista e do alcance das crianças.

• Embalagem não aberta: 3 anos.
• Após a reconstituição: foi demonstrada a estabilidade química e física em utilização durante 2 horas a 25 °C. De um ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente, a menos que o método de reconstituição exclua o risco de contaminação microbiana. Se não for utilizado imediatamente, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador.

Apenas sob receita médica (Rx): a autorização de introdução no mercado da UE classifica o Firmagon como medicamento sujeito a receita médica. O degarrelix é reconstituído antes da utilização e administrado por injeção subcutânea na região abdominal, pelo que é fornecido à clínica ou ao hospital que o administra. Não é necessária entrega em cadeia de frio.