Дегарелікс

Дегарелікс — синтетичне похідне декапептиду ГнРГ і селективний антагоніст рецепторів ГнРГ. Рак передміхурової залози чутливий до андрогенів і реагує на лікування, яке усуває джерело андрогенів. Блокуючи сигнал гіпофіза, що стимулює вироблення тестостерону, дегарелікс знижує тестостерон до рівня, визначеного як медикаментозна кастрація.

Механізм дії

• Блокада рецепторів: дегарелікс конкурентно та оборотно зв’язується з рецепторами ГнРГ у гіпофізі. Це швидко зменшує вивільнення лютеїнізуючого гормону (ЛГ) і фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) та, своєю чергою, секрецію тестостерону яєчками.
• Відсутність сплеску тестостерону: на відміну від агоністів ГнРГ, антагоніст ГнРГ на початку лікування не спричиняє сплеску ЛГ із подальшим сплеском тестостерону, стимуляції пухлини та можливого симптоматичного загострення. Тому антиандроген як захист від сплеску не потрібен.
• Гормональна відповідь: одноразова доза 240 мг із подальшими щомісячними дозами по 80 мг швидко знижує ЛГ, ФСГ, а потім тестостерон. Дигідротестостерон знижується подібним чином.
• Рівень кастрації: у клінічних дослідженнях у 96 % пацієнтів сироватковий тестостерон досягав рівня медикаментозної кастрації 0,5 нг/мл або нижче через три дні, а у 100 % — через один місяць. За щомісячних підтримувальних доз по 80 мг у 97 % пацієнтів тестостерон залишався пригніченим щонайменше один рік. Після повторної ін’єкції мікросплесків тестостерону не спостерігали, а медіанний рівень тестостерону через один рік становив 0,087 нг/мл.
• Електрофізіологія серця: ретельне дослідження інтервалу QT не виявило власного впливу дегареліксу на інтервал QT/QTc, хоча тривала андроген-деприваційна терапія загалом може його подовжувати.

Фармакокінетика

• Всмоктування: після підшкірної ін’єкції дегарелікс утворює депо в місці ін’єкції та дуже повільно вивільняється в кровоток. У ключовому дослідженні початкова доза 240 мг, уведена в концентрації 40 мг/мл, досягла максимальної концентрації (Cmax) 66,0 нг/мл приблизно через 40 годин після ін’єкції, із AUC за 28 діб 635 доба·нг/мл. Середні мінімальні концентрації становили приблизно 11–12 нг/мл після початкової дози та 11–16 нг/мл після підтримувальних доз по 80 мг, уведених у концентрації 20 мг/мл.
• Залежність від концентрації: Cmax і біодоступність мають тенденцію знижуватися, а період напіввиведення — збільшуватися в міру підвищення концентрації розчину для ін’єкції. Тому слід використовувати лише рекомендовані концентрації.
• Розподіл: об’єм розподілу в здорових чоловіків літнього віку становить приблизно 1 л/кг, і близько 90 % дегареліксу зв’язується з білками плазми.
• Метаболізм: дегарелікс зазнає звичайної пептидної деградації під час проходження через печінку та жовч і виводиться переважно у вигляді пептидних фрагментів з калом. Після підшкірної ін’єкції в плазмі не виявлено значущих метаболітів, і in vitro він не є субстратом системи CYP450.
• Виведення: після підшкірної підтримувальної дози концентрація в плазмі знижується у дві фази, із середнім термінальним періодом напіввиведення приблизно 29 діб. Тривалий період напіввиведення відображає повільне вивільнення з депо. У здорових чоловіків 20–30 % внутрішньовенної дози виводиться із сечею та 70–80 % — гепатобіліарним шляхом. Кліренс після одноразових внутрішньовенних доз у здорових чоловіків літнього віку становив 35–50 мл/год/кг.
• Особливі групи пацієнтів: фармакокінетичних досліджень при нирковій недостатності не проводили. Популяційний аналіз показав, що кліренс при нирковій недостатності легкого та середнього ступеня приблизно на 23 % нижчий, а корекція дози не рекомендована.

Дегарелікс — антагоніст ГнРГ, показаний:

• Поширений гормонозалежний рак передміхурової залози: лікування дорослих пацієнтів чоловічої статі з поширеним гормонозалежним раком передміхурової залози.
• Гормонозалежний рак передміхурової залози високого ризику, локалізований і місцево поширений: лікування в комбінації з променевою терапією.
• Неоад’ювантне застосування: неоад’ювантне лікування перед променевою терапією в пацієнтів із локалізованим або місцево поширеним гормонозалежним раком передміхурової залози високого ризику.

• Гіперчутливість до дегареліксу або до будь-якої з допоміжних речовин (маніту).

Найпоширенішими побічними ефектами в підтвердному дослідженні III фази (409 пацієнтів) були очікувані фізіологічні ефекти пригнічення тестостерону, як-от припливи жару (25 % пацієнтів, які отримували лікування протягом одного року) та збільшення маси тіла (7 %), а також реакції в місці ін’єкції. Наведені нижче частоти отримано у 1 259 пацієнтів, які отримували лікування загалом 1 781 пацієнто-рік, у дослідженнях II та III фаз, а також зі спонтанних повідомлень післяреєстраційного періоду.

Дуже часті (≥1/10): припливи жару, реакції в місці ін’єкції (переважно біль і почервоніння).

Часті (≥1/100 до <1/10): анемія, збільшення маси тіла, безсоння, запаморочення, головний біль, діарея, нудота, підвищення активності печінкових трансаміназ, посилене потовиділення (зокрема нічна пітливість), висип, біль і дискомфорт у кістково-м’язовій системі, гінекомастія, атрофія яєчок, еректильна дисфункція, озноб, гарячка, втомлюваність, грипоподібний стан.

Нечасті (≥1/1 000 до <1/100): гіперчутливість, гіперглікемія або цукровий діабет, підвищення рівня холестерину, зменшення маси тіла, зниження апетиту, зміни рівня кальцію в крові, депресія, зниження лібідо, порушення розумової діяльності, гіпестезія, нечіткість зору, серцева аритмія (зокрема фібриляція передсердь), серцебиття, подовження інтервалу QT, артеріальна гіпертензія, вазовагальна реакція (зокрема артеріальна гіпотензія), задишка, запор, блювання, біль у животі, дискомфорт у животі, сухість у роті, підвищення рівня білірубіну, підвищення активності лужної фосфатази, кропив’янка, шкірний вузлик, алопеція, свербіж, еритема, остеопороз або остеопенія, біль у суглобах, м’язова слабкість, м’язові спазми, набряк або скутість суглобів, часте сечовипускання, імперативні позиви, болісне сечовипускання, ніктурія, ниркова недостатність, нетримання сечі, біль у яєчках, біль у молочних залозах, біль у ділянці таза, подразнення статевих органів, порушення еякуляції, нездужання, периферичні набряки.

Рідкісні (≥1/10 000 до <1/1 000): фебрильна нейтропенія, анафілактичні реакції, інфаркт міокарда, серцева недостатність, рабдоміоліз.

Деякі з цих реакцій є фізіологічними наслідками пригнічення тестостерону: припливи жару, збільшення маси тіла, анемія, зниження лібідо, подовження інтервалу QT, посилене потовиділення, гінекомастія, атрофія яєчок, еректильна дисфункція та втомлюваність.

Реакції в місці ін’єкції становили переважно біль (28 % пацієнтів) і почервоніння (17 %), рідше — набряк (6 %), ущільнення (4 %) і вузлик (3 %). Вони виникали здебільшого після початкової дози; за підтримувальної дози 80 мг частота на 100 ін’єкцій становила 3 для болю та менш ніж 1 для почервоніння, набряку, вузлика й ущільнення. Здебільшого вони були минущими, легкого або помірного ступеня і призвели до дуже небагатьох випадків припинення лікування (менш ніж 1 %). Серйозні реакції в місці ін’єкції, як-от інфекція, абсцес або некроз, що могли потребувати хірургічного лікування чи дренування, повідомлялися дуже рідко. Минущий озноб, гарячка або грипоподібний стан можуть з’явитися через кілька годин після введення (у 3 %, 2 % та 1 % пацієнтів).

Формальних досліджень лікарських взаємодій із дегареліксом не проводили.

• Препарати, що подовжують інтервал QT: оскільки андроген-деприваційна терапія може подовжувати інтервал QTc, застосування дегареліксу разом із препаратами, які, як відомо, подовжують інтервал QTc або можуть спричиняти шлуночкову тахікардію типу «пірует», слід ретельно оцінювати. У SmPC названо антиаритмічні препарати класу IA (наприклад, хінідин, дизопірамід), антиаритмічні препарати класу III (наприклад, аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин та антипсихотичні препарати.
• Ферменти CYP450: дегарелікс не є субстратом системи CYP450 людини і in vitro не було доведено, що він значною мірою індукує чи пригнічує CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4/5. Тому клінічно значущі фармакокінетичні взаємодії через ці ферменти малоймовірні.

Дегарелікс — рецептурний препарат, призначений лише для підшкірної ін’єкції. Перед застосуванням порошок необхідно відновити розчинником (інструкції наведено в SmPC). Ефект лікування відстежують за клінічними показниками та рівнем простатспецифічного антигену (ПСА) в сироватці.

Рекомендована доза

• Початкова доза: 240 мг, уведені у вигляді двох послідовних підшкірних ін’єкцій по 120 мг кожна.
• Підтримувальна доза: 80 мг у вигляді однієї підшкірної ін’єкції щомісяця. Першу підтримувальну дозу вводять через один місяць після початкової дози.
• Разом із променевою терапією: дегарелікс можна застосовувати як неоад’ювантну або ад’ювантну терапію разом із променевою терапією при локалізованому раку передміхурової залози високого ризику та місцево поширеному раку передміхурової залози.

Моніторинг і відповідь

• Пригнічення тестостерону починається одразу після початкової дози. У клінічних дослідженнях у 96 % пацієнтів тестостерон був на рівні 0,5 нг/мл або нижче через три дні, а у 100 % — через один місяць. Під час підтримувального лікування тривалістю до одного року у 97 % він залишався пригніченим.
• Якщо клінічна відповідь здається неоптимальною, слід переконатися, що рівень сироваткового тестостерону залишається достатньо пригніченим.
• Оскільки дегарелікс не спричиняє сплеску тестостерону, антиандроген як захист від сплеску на початку лікування не потрібен.

Спосіб застосування

• Лише підшкірне введення: дегарелікс не можна вводити внутрішньовенно. Внутрішньом’язове введення не рекомендоване, оскільки його не вивчали.
• Місце введення: вводять у ділянці живота. Місце ін’єкції слід час від часу змінювати та обирати там, де пацієнт не зазнаватиме тиску, наприклад не поблизу пояса чи ременя і не поблизу ребер.
• Концентрація: фармакокінетика залежить від концентрації розчину для ін’єкції, тому слід використовувати лише рекомендовані концентрації (20 мг/мл для флакона 80 мг і 40 мг/мл для флакона 120 мг).

Особливі групи пацієнтів

• Пацієнти літнього віку: корекція дози не потрібна.
• Ниркова та печінкова недостатність: корекція дози не потрібна при печінковій або нирковій недостатності легкого чи середнього ступеня. Пацієнтів із тяжкою печінковою або нирковою недостатністю не вивчали, тому потрібна обережність.
• Діти та підлітки: немає відповідного застосування дегареліксу в дітей і підлітків для лікування поширеного гормонозалежного раку передміхурової залози в дорослих чоловіків.

Пропущена або запізніла ін’єкція

У SmPC немає окремого правила щодо пропущеної або запізнілої щомісячної ін’єкції; лікар, який проводить лікування, вирішує, коли її ввести. Якщо клінічна відповідь здається неоптимальною, слід перевірити сироватковий тестостерон, щоб переконатися, що він залишається достатньо пригніченим.

Інтервал QT

Тривала андроген-деприваційна терапія може подовжувати інтервал QT. У підтвердному дослідженні порівняно з лейпрореліном регулярні електрокардіограми показали інтервали QT/QTc понад 450 мс приблизно у 20 % пацієнтів в обох групах лікування та понад 500 мс в 1 % пацієнтів, які отримували дегарелікс, і у 2 % — лейпрорелін. Дегарелікс не вивчали в пацієнтів із корегованим інтервалом QT понад 450 мс в анамнезі, у пацієнтів із шлуночковою тахікардією типу «пірует» в анамнезі чи факторами ризику її розвитку, а також у тих, хто приймає препарати, що можуть подовжувати інтервал QT. У таких пацієнтів необхідно ретельно зважити користь і ризик. Ретельне дослідження інтервалу QT не виявило власного впливу дегареліксу на інтервал QT/QTc.

Функція печінки

Пацієнтів із відомим або підозрюваним захворюванням печінки не включали в тривалі клінічні дослідження. Спостерігали незначні минущі підвищення АЛТ і АСТ без підвищення білірубіну та клінічних симптомів. У пацієнтів із відомим або підозрюваним порушенням функції печінки під час лікування слід контролювати функцію печінки. Пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю не вивчали, тому потрібна обережність.

Функція нирок

Дегарелікс не вивчали в пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, тому потрібна обережність.

Гіперчутливість

Дегарелікс не вивчали в пацієнтів із тяжкою нелікованою бронхіальною астмою, анафілактичними реакціями, тяжкою кропив’янкою або ангіоневротичним набряком в анамнезі.

Щільність кісткової тканини

У чоловіків, які перенесли орхіектомію або отримували агоніст ГнРГ, повідомлялося про зниження щільності кісткової тканини, і можна очікувати, що тривалі періоди пригнічення тестостерону впливають на щільність кісткової тканини. Щільність кісткової тканини під час лікування дегареліксом не вимірювали.

Толерантність до глюкози

У чоловіків після орхіектомії або на тлі агоніста ГнРГ спостерігали зниження толерантності до глюкози, при цьому діабет може розвинутися або погіршитися. Пацієнтам із діабетом під час андроген-деприваційної терапії може знадобитися частіший контроль рівня глюкози в крові. Вплив дегареліксу на рівні інсуліну та глюкози не вивчали.

Серцево-судинні захворювання

У медичній літературі в пацієнтів, які отримують андроген-деприваційну терапію, повідомлялося про інсульт і інфаркт міокарда, тому слід ураховувати всі серцево-судинні фактори ризику.

Вагітність, годування груддю та фертильність

• Жінки: немає відповідних показань до застосування дегареліксу в жінок.
• Фертильність: дегарелікс може пригнічувати чоловічу фертильність, доки тестостерон пригнічений.

Вплив на керування транспортними засобами

Дегарелікс не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Втомлюваність і запаморочення є поширеними побічними ефектами і можуть на неї впливати.

Firmagon не потребує особливих умов зберігання, тому холодовий ланцюг не потрібен. Після відновлення розчин слід використати одразу (див. Термін придатності). Кожна упаковка також містить розчинник у попередньо наповненому шприці, шток поршня, адаптер для флакона та голку для ін’єкцій. Зберігати в місці, недоступному для дітей і поза їхнім полем зору.

• Невідкрита упаковка: 3 роки.
• Після відновлення: хімічну та фізичну стабільність під час використання підтверджено протягом 2 годин за температури 25 °C. З мікробіологічної точки зору препарат слід використати негайно, якщо спосіб відновлення не виключає ризику мікробного забруднення. Якщо його не використати негайно, тривалість і умови зберігання під час використання є відповідальністю користувача.

Лише за рецептом (Rx): реєстраційне посвідчення ЄС відносить Firmagon до лікарських засобів, що відпускаються за рецептом лікаря. Дегарелікс відновлюють перед застосуванням і вводять у вигляді підшкірної ін’єкції в ділянці живота, тому його постачають до клініки чи лікарні, де його вводять. Доставка з дотриманням холодового ланцюга не потрібна.