Degarelix

Degarelix is een synthetisch derivaat van het GnRH-decapeptide en een selectieve antagonist van de GnRH-receptor. Prostaatkanker is androgeengevoelig en reageert op een behandeling die de bron van androgenen wegneemt. Door het hypofysesignaal te blokkeren dat de testosteronproductie aandrijft, verlaagt degarelix het testosteron tot het niveau dat als medische castratie wordt gedefinieerd.

Werkingsmechanisme

• Receptorblokkade: degarelix bindt competitief en reversibel aan GnRH-receptoren in de hypofyse. Hierdoor nemen de afgifte van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) snel af en, op hun beurt, de afscheiding van testosteron door de testikels.
• Geen testosteronpiek: in tegenstelling tot GnRH-agonisten veroorzaakt een GnRH-antagonist aan het begin van de behandeling geen LH-piek gevolgd door een testosteronpiek, tumorstimulatie en een mogelijke symptomatische opflakkering. Een anti-androgeen is daarom niet nodig als bescherming tegen de piek.
• Hormoonrespons: een enkele dosis van 240 mg gevolgd door maandelijkse doses van 80 mg verlaagt snel LH, FSH en daarna testosteron. Dihydrotestosteron daalt op een vergelijkbare manier.
• Castratieniveau: in klinische studies bereikte 96% van de patiënten een serumtestosteron op of onder het medische castratieniveau van 0,5 ng/ml na drie dagen en 100% na één maand. Met maandelijkse onderhoudsdoses van 80 mg hield 97% het testosteron ten minste één jaar onderdrukt. Na herinjectie werden geen testosteronmicropieken waargenomen, en het mediane testosteronniveau na één jaar was 0,087 ng/ml.
• Cardiale elektrofysiologie: een grondige QT-studie vond geen intrinsiek effect van degarelix op het QT/QTc-interval, hoewel langdurige androgeendeprivatietherapie in het algemeen het interval kan verlengen.

Farmacokinetiek

• Absorptie: na subcutane injectie vormt degarelix een depot op de injectieplaats en wordt het zeer langzaam in de bloedsomloop afgegeven. In de pivotale studie bereikte een startdosis van 240 mg, gegeven met 40 mg/ml, ongeveer 40 uur na injectie een piekconcentratie (Cmax) van 66,0 ng/ml, met een AUC over 28 dagen van 635 dag·ng/ml. De gemiddelde dalconcentraties waren ongeveer 11–12 ng/ml na de startdosis en 11–16 ng/ml na onderhoudsdoses van 80 mg gegeven met 20 mg/ml.
• Afhankelijkheid van de concentratie: Cmax en biologische beschikbaarheid hebben de neiging te dalen, en de halfwaardetijd te stijgen, naarmate de concentratie van de geïnjecteerde oplossing toeneemt. Daarom mogen alleen de aanbevolen concentraties worden gebruikt.
• Distributie: het verdelingsvolume bij gezonde oudere mannen is ongeveer 1 l/kg, en ongeveer 90% van het degarelix is gebonden aan plasma-eiwitten.
• Metabolisme: degarelix ondergaat de gebruikelijke peptideafbraak tijdens de passage door de lever en de gal en wordt voornamelijk als peptidefragmenten met de feces uitgescheiden. Na subcutane injectie werden geen significante metabolieten in het plasma gevonden, en in vitro is het geen substraat van het CYP450-systeem.
• Eliminatie: na een subcutane onderhoudsdosis daalt de plasmaconcentratie in twee fasen, met een gemiddelde terminale halfwaardetijd van ongeveer 29 dagen. De lange halfwaardetijd weerspiegelt de langzame afgifte uit het depot. Bij gezonde mannen wordt 20–30% van een intraveneuze dosis in de urine uitgescheiden en 70–80% via de hepatobiliaire route. De klaring na enkelvoudige intraveneuze doses bij gezonde oudere mannen was 35–50 ml/u/kg.
• Speciale patiëntengroepen: bij nierfunctiestoornis is geen farmacokinetische studie uitgevoerd. Een populatieanalyse vond een ongeveer 23% lagere klaring bij lichte tot matige nierfunctiestoornis, en aanpassing van de dosis wordt niet aanbevolen.

Degarelix is een GnRH-antagonist die geïndiceerd is voor:

• Gevorderde hormoonafhankelijke prostaatkanker: behandeling van volwassen mannelijke patiënten met gevorderde hormoonafhankelijke prostaatkanker.
• Hoogrisico gelokaliseerde en lokaal gevorderde hormoonafhankelijke prostaatkanker: behandeling in combinatie met radiotherapie.
• Neoadjuvant gebruik: neoadjuvante behandeling vóór radiotherapie bij patiënten met hoogrisico gelokaliseerde of lokaal gevorderde hormoonafhankelijke prostaatkanker.

• Overgevoeligheid voor degarelix of voor een van de hulpstoffen (mannitol).

De meest voorkomende bijwerkingen in de bevestigende fase III-studie (409 patiënten) waren de verwachte fysiologische effecten van testosteronsuppressie, zoals opvliegers (25% van de patiënten die een jaar werden behandeld) en gewichtstoename (7%), samen met reacties op de injectieplaats. De onderstaande frequenties zijn afkomstig van 1.259 patiënten die in totaal 1.781 patiëntjaren werden behandeld in fase II- en fase III-studies, plus meldingen na het in de handel brengen.

Zeer vaak (≥1/10): opvliegers, reacties op de injectieplaats (voornamelijk pijn en roodheid).

Vaak (≥1/100 tot <1/10): anemie, gewichtstoename, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, diarree, misselijkheid, verhoogde levertransaminasen, overmatig zweten (inclusief nachtelijk zweten), huiduitslag, pijn en ongemak van het skeletspierstelsel, gynaecomastie, testisatrofie, erectiestoornis, koude rillingen, koorts, vermoeidheid, griepachtige ziekte.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): overgevoeligheid, hyperglykemie of diabetes mellitus, verhoogd cholesterol, gewichtsafname, verminderde eetlust, veranderingen in het bloedcalcium, depressie, verminderd libido, geestelijke stoornis, hypo-esthesie, wazig zien, hartritmestoornis (inclusief atriumfibrilleren), palpitaties, QT-verlenging, hypertensie, vasovagale reactie (inclusief hypotensie), dyspneu, obstipatie, braken, buikpijn, abdominaal ongemak, droge mond, verhoogd bilirubine, verhoogd alkalische fosfatase, urticaria, huidknobbeltje, alopecia, pruritus, erytheem, osteoporose of osteopenie, gewrichtspijn, spierzwakte, spierspasmen, gewrichtszwelling of -stijfheid, frequente mictie, aandrang, pijnlijke mictie, nycturie, nierfalen, incontinentie, testispijn, borstpijn, bekkenpijn, genitale irritatie, ejaculatiestoornis, malaise, perifeer oedeem.

Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000): febriele neutropenie, anafylactische reacties, myocardinfarct, hartfalen, rabdomyolyse.

Verscheidene van deze reacties zijn fysiologische gevolgen van testosteronsuppressie: opvliegers, gewichtstoename, anemie, verminderd libido, QT-verlenging, overmatig zweten, gynaecomastie, testisatrofie, erectiestoornis en vermoeidheid.

Reacties op de injectieplaats bestonden voornamelijk uit pijn (28% van de patiënten) en roodheid (17%), minder vaak uit zwelling (6%), induratie (4%) en een knobbeltje (3%). Ze traden meestal op na de startdosis; bij de onderhoudsdosis van 80 mg was de incidentie per 100 injecties 3 voor pijn en minder dan 1 voor roodheid, zwelling, knobbeltje en induratie. Ze waren meestal voorbijgaand, licht tot matig van ernst en leidden tot zeer weinig stopzettingen (minder dan 1%). Ernstige reacties op de injectieplaats zoals infectie, abces of necrose die chirurgische behandeling of drainage nodig konden maken, werden zeer zelden gemeld. Voorbijgaande koude rillingen, koorts of griepachtige ziekte kunnen enkele uren na toediening optreden (bij 3%, 2% en 1% van de patiënten).

Er zijn geen formele geneesmiddelinteractiestudies met degarelix uitgevoerd.

• Geneesmiddelen die het QT-interval verlengen: omdat androgeendeprivatietherapie het QTc-interval kan verlengen, moet het gebruik van degarelix samen met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen of torsades de pointes kunnen veroorzaken zorgvuldig worden beoordeeld. In de SmPC worden klasse IA-antiaritmica (bijvoorbeeld kinidine, disopyramide), klasse III-antiaritmica (bijvoorbeeld amiodaron, sotalol, dofetilide, ibutilide), methadon, moxifloxacine en antipsychotica genoemd.
• CYP450-enzymen: degarelix is geen substraat van het humane CYP450-systeem en het is in vitro niet aangetoond dat het CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 of CYP3A4/5 in belangrijke mate induceert of remt. Klinisch significante farmacokinetische interacties via deze enzymen zijn daarom onwaarschijnlijk.

Degarelix is een receptplichtig geneesmiddel uitsluitend voor subcutane injectie. Het poeder moet vóór gebruik met het oplosmiddel worden gereconstitueerd (instructies staan in de SmPC). Het effect van de behandeling wordt gevolgd met klinische parameters en serumspiegels van prostaatspecifiek antigeen (PSA).

Aanbevolen dosis

• Startdosis: 240 mg, gegeven als twee opeenvolgende subcutane injecties van elk 120 mg.
• Onderhoudsdosis: 80 mg als één subcutane injectie elke maand. De eerste onderhoudsdosis wordt één maand na de startdosis gegeven.
• Met radiotherapie: degarelix kan worden gebruikt als neoadjuvante of adjuvante therapie samen met radiotherapie bij hoogrisico gelokaliseerde en lokaal gevorderde prostaatkanker.

Controle en respons

• De testosteronsuppressie begint direct na de startdosis. In klinische studies had 96% van de patiënten na drie dagen een testosteron op of onder 0,5 ng/ml en 100% na één maand. Tijdens onderhoudsbehandeling tot één jaar hield 97% het onderdrukt.
• Als de klinische respons suboptimaal lijkt, moet worden bevestigd dat het serumtestosteron voldoende onderdrukt blijft.
• Omdat degarelix geen testosteronpiek veroorzaakt, is aan het begin van de behandeling geen anti-androgeen nodig als bescherming tegen de piek.

Wijze van toediening

• Alleen subcutaan gebruik: degarelix mag niet intraveneus worden gegeven. Intramusculair gebruik wordt niet aanbevolen omdat het niet is onderzocht.
• Plaats: geïnjecteerd in de buikstreek. De injectieplaats moet van tijd tot tijd worden gevarieerd en worden gekozen op een plek waar de patiënt niet aan druk wordt blootgesteld, bijvoorbeeld niet in de buurt van een broekband of riem en niet in de buurt van de ribben.
• Concentratie: de farmacokinetiek hangt af van de concentratie van de geïnjecteerde oplossing, dus mogen alleen de aanbevolen concentraties (20 mg/ml voor de injectieflacon van 80 mg en 40 mg/ml voor de injectieflacon van 120 mg) worden gebruikt.

Speciale patiëntengroepen

• Ouderen: geen aanpassing van de dosis.
• Nier- en leverfunctiestoornis: geen aanpassing van de dosis bij lichte of matige lever- of nierfunctiestoornis. Patiënten met een ernstige lever- of nierfunctiestoornis zijn niet onderzocht, dus voorzichtigheid is geboden.
• Kinderen en adolescenten: er is geen relevante toepassing van degarelix bij kinderen en adolescenten voor de behandeling van gevorderde hormoonafhankelijke prostaatkanker bij volwassen mannen.

Gemiste of late injectie

De SmPC geeft geen aparte regel voor een gemiste of late maandelijkse injectie; de behandelend arts beslist wanneer deze wordt gegeven. Als de klinische respons suboptimaal lijkt, moet het serumtestosteron worden gecontroleerd om te bevestigen dat het voldoende onderdrukt blijft.

QT-interval

Langdurige androgeendeprivatietherapie kan het QT-interval verlengen. In de bevestigende studie tegen leuproreline toonden regelmatige elektrocardiogrammen QT/QTc-intervallen boven 450 ms bij ongeveer 20% van de patiënten op beide behandelingen en boven 500 ms bij 1% van de patiënten op degarelix en 2% op leuproreline. Degarelix is niet onderzocht bij patiënten met een voorgeschiedenis van een gecorrigeerd QT-interval boven 450 ms, bij patiënten met een voorgeschiedenis van of risicofactoren voor torsades de pointes, of bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval kunnen verlengen. Bij deze patiënten moeten de voordelen en risico’s zorgvuldig worden afgewogen. Een grondige QT-studie liet geen intrinsiek effect van degarelix op het QT/QTc-interval zien.

Leverfunctie

Patiënten met een bekende of vermoede leveraandoening werden niet opgenomen in langdurige klinische studies. Lichte, voorbijgaande verhogingen van ALAT en ASAT zijn gezien zonder verhoging van bilirubine of klinische symptomen. Bij patiënten met een bekende of vermoede leveraandoening moet de leverfunctie tijdens de behandeling worden gecontroleerd. Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis zijn niet onderzocht, dus voorzichtigheid is geboden.

Nierfunctie

Degarelix is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis, dus voorzichtigheid is geboden.

Overgevoeligheid

Degarelix is niet onderzocht bij patiënten met een voorgeschiedenis van ernstig onbehandeld astma, anafylactische reacties, of ernstige urticaria of angio-oedeem.

Botdichtheid

Verminderde botdichtheid is gemeld bij mannen die een orchidectomie hebben gehad of met een GnRH-agonist zijn behandeld, en van lange perioden van testosteronsuppressie mag worden verwacht dat ze de botdichtheid beïnvloeden. De botdichtheid is niet gemeten tijdens behandeling met degarelix.

Glucosetolerantie

Verminderde glucosetolerantie is gezien bij mannen na orchidectomie of onder een GnRH-agonist, en diabetes kan zich ontwikkelen of verergeren. Diabetespatiënten hebben tijdens androgeendeprivatietherapie mogelijk vaker controle van de bloedglucose nodig. Het effect van degarelix op insuline- en glucosespiegels is niet onderzocht.

Hart- en vaatziekten

In de medische literatuur zijn beroerte en myocardinfarct gemeld bij patiënten die androgeendeprivatietherapie kregen, dus alle cardiovasculaire risicofactoren moeten in aanmerking worden genomen.

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

• Vrouwen: er is geen relevante indicatie voor degarelix bij vrouwen.
• Vruchtbaarheid: degarelix kan de mannelijke vruchtbaarheid remmen zolang het testosteron wordt onderdrukt.

Invloed op het rijden

Degarelix heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Vermoeidheid en duizeligheid zijn vaak voorkomende bijwerkingen en kunnen deze beïnvloeden.

Firmagon vereist geen speciale bewaarcondities, dus er is geen koude keten nodig. Na reconstitutie moet de oplossing onmiddellijk worden gebruikt (zie Houdbaarheid). Elke verpakking bevat ook het oplosmiddel in een voorgevulde spuit, een zuigerstang, een flaconadapter en een injectienaald. Buiten het zicht en bereik van kinderen houden.

• Ongeopende verpakking: 3 jaar.
• Na reconstitutie: chemische en fysische stabiliteit tijdens gebruik is aangetoond gedurende 2 uur bij 25 °C. Uit microbiologisch oogpunt moet het product onmiddellijk worden gebruikt, tenzij de methode van reconstitutie het risico van microbiële verontreiniging uitsluit. Als het niet onmiddellijk wordt gebruikt, zijn de bewaartijden en -condities tijdens gebruik de verantwoordelijkheid van de gebruiker.

Alleen op recept (Rx): de EU-handelsvergunning classificeert Firmagon als een geneesmiddel dat onder medisch voorschrift valt. Degarelix wordt vóór gebruik gereconstitueerd en als subcutane injectie in de buikstreek gegeven, dus het wordt geleverd aan de kliniek of het ziekenhuis die het toedient. Levering met koude keten is niet nodig.