Dégarélix

Le dégarélix est un dérivé synthétique du décapeptide de la GnRH et un antagoniste sélectif des récepteurs de la GnRH. Le cancer de la prostate est androgéno-sensible et répond à un traitement qui supprime la source d’androgènes. En bloquant le signal hypophysaire qui commande la production de testostérone, le dégarélix abaisse la testostérone jusqu’au niveau défini comme la castration médicale.

Mécanisme d’action

• Blocage des récepteurs : le dégarélix se lie de façon compétitive et réversible aux récepteurs de la GnRH dans l’hypophyse. Cela réduit rapidement la libération de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) et, par voie de conséquence, la sécrétion de testostérone par les testicules.
• Absence de pic de testostérone : contrairement aux agonistes de la GnRH, un antagoniste de la GnRH ne provoque pas, au début du traitement, de pic de LH suivi d’un pic de testostérone, d’une stimulation tumorale et d’une possible poussée symptomatique. Un anti-androgène n’est donc pas nécessaire comme protection contre le pic.
• Réponse hormonale : une dose unique de 240 mg suivie de doses mensuelles de 80 mg abaisse rapidement la LH, la FSH puis la testostérone. La dihydrotestostérone diminue de façon similaire.
• Niveau de castration : dans les études cliniques, 96 % des patients ont atteint une testostérone sérique égale ou inférieure au niveau de castration médicale de 0,5 ng/ml après trois jours et 100 % après un mois. Avec des doses d’entretien mensuelles de 80 mg, 97 % ont maintenu la testostérone supprimée pendant au moins un an. Aucun micro-pic de testostérone n’a été observé après la réinjection, et le taux médian de testostérone après un an était de 0,087 ng/ml.
• Électrophysiologie cardiaque : une étude approfondie de l’intervalle QT n’a mis en évidence aucun effet intrinsèque du dégarélix sur l’intervalle QT/QTc, bien que le traitement par privation androgénique à long terme puisse en général l’allonger.

Pharmacocinétique

• Absorption : après injection sous-cutanée, le dégarélix forme un dépôt au site d’injection et est libéré très lentement dans la circulation. Dans l’étude pivot, une dose initiale de 240 mg administrée à 40 mg/ml a atteint une concentration maximale (Cmax) de 66,0 ng/ml environ 40 heures après l’injection, avec une ASC sur 28 jours de 635 jour·ng/ml. Les concentrations résiduelles moyennes étaient d’environ 11–12 ng/ml après la dose initiale et de 11–16 ng/ml après des doses d’entretien de 80 mg administrées à 20 mg/ml.
• Dépendance à la concentration : la Cmax et la biodisponibilité tendent à diminuer, et la demi-vie à augmenter, lorsque la concentration de la solution injectée augmente. Seules les concentrations recommandées doivent donc être utilisées.
• Distribution : le volume de distribution chez les hommes âgés en bonne santé est d’environ 1 l/kg, et environ 90 % du dégarélix est lié aux protéines plasmatiques.
• Métabolisme : le dégarélix subit la dégradation peptidique habituelle lors de son passage dans le foie et la bile et est excrété principalement sous forme de fragments peptidiques dans les fèces. Aucun métabolite significatif n’a été retrouvé dans le plasma après injection sous-cutanée, et il n’est pas un substrat du système CYP450 in vitro.
• Élimination : après une dose d’entretien sous-cutanée, la concentration plasmatique diminue en deux phases, avec une demi-vie terminale moyenne d’environ 29 jours. La longue demi-vie reflète la libération lente à partir du dépôt. Chez l’homme en bonne santé, 20–30 % d’une dose intraveineuse sont excrétés dans les urines et 70–80 % par voie hépatobiliaire. La clairance après des doses intraveineuses uniques chez les hommes âgés en bonne santé était de 35–50 ml/h/kg.
• Populations particulières : aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée en cas d’insuffisance rénale. Une analyse de population a trouvé une clairance inférieure d’environ 23 % en cas d’insuffisance rénale légère à modérée, et aucun ajustement posologique n’est recommandé.

Le dégarélix est un antagoniste de la GnRH indiqué :

• Cancer de la prostate hormono-dépendant avancé : traitement des patients adultes de sexe masculin atteints d’un cancer de la prostate hormono-dépendant avancé.
• Cancer de la prostate hormono-dépendant localisé à haut risque et localement avancé : traitement en association avec la radiothérapie.
• Utilisation néoadjuvante : traitement néoadjuvant avant la radiothérapie chez les patients atteints d’un cancer de la prostate hormono-dépendant localisé à haut risque ou localement avancé.

• Hypersensibilité au dégarélix ou à l’un des excipients (mannitol).

Les effets indésirables les plus fréquents dans l’étude de confirmation de phase III (409 patients) ont été les effets physiologiques attendus de la suppression de la testostérone, tels que les bouffées de chaleur (25 % des patients traités pendant un an) et la prise de poids (7 %), ainsi que des réactions au site d’injection. Les fréquences ci-dessous proviennent de 1 259 patients traités pendant un total de 1 781 années-patients dans des études de phase II et III, ainsi que de notifications après commercialisation.

Très fréquents (≥1/10) : bouffées de chaleur, réactions au site d’injection (principalement douleur et rougeur).

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : anémie, prise de poids, insomnie, sensations vertigineuses, céphalées, diarrhée, nausées, augmentation des transaminases hépatiques, hypersudation (y compris sueurs nocturnes), éruption cutanée, douleurs et gêne musculo-squelettiques, gynécomastie, atrophie testiculaire, dysfonction érectile, frissons, fièvre, fatigue, syndrome pseudo-grippal.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : hypersensibilité, hyperglycémie ou diabète sucré, augmentation du cholestérol, perte de poids, diminution de l’appétit, modifications de la calcémie, dépression, diminution de la libido, altération des fonctions mentales, hypoesthésie, vision floue, arythmie cardiaque (y compris fibrillation auriculaire), palpitations, allongement de l’intervalle QT, hypertension, réaction vasovagale (y compris hypotension), dyspnée, constipation, vomissements, douleur abdominale, gêne abdominale, sécheresse buccale, augmentation de la bilirubine, augmentation des phosphatases alcalines, urticaire, nodule cutané, alopécie, prurit, érythème, ostéoporose ou ostéopénie, arthralgie, faiblesse musculaire, spasmes musculaires, gonflement ou raideur articulaire, pollakiurie, impériosité mictionnelle, dysurie, nycturie, insuffisance rénale, incontinence, douleur testiculaire, douleur mammaire, douleur pelvienne, irritation génitale, échec de l’éjaculation, malaise, œdème périphérique.

Rares (≥1/10 000 à <1/1 000) : neutropénie fébrile, réactions anaphylactiques, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, rhabdomyolyse.

Plusieurs de ces réactions sont des conséquences physiologiques de la suppression de la testostérone : bouffées de chaleur, prise de poids, anémie, diminution de la libido, allongement de l’intervalle QT, hypersudation, gynécomastie, atrophie testiculaire, dysfonction érectile et fatigue.

Les réactions au site d’injection étaient principalement des douleurs (28 % des patients) et des rougeurs (17 %), plus rarement un gonflement (6 %), une induration (4 %) et un nodule (3 %). Elles sont survenues surtout après la dose initiale ; avec la dose d’entretien de 80 mg, l’incidence pour 100 injections était de 3 pour la douleur et de moins de 1 pour la rougeur, le gonflement, le nodule et l’induration. Elles étaient pour la plupart transitoires, d’intensité légère à modérée et ont conduit à très peu d’arrêts de traitement (moins de 1 %). Des réactions graves au site d’injection telles qu’une infection, un abcès ou une nécrose, pouvant nécessiter un traitement chirurgical ou un drainage, ont été rapportées très rarement. Des frissons, de la fièvre ou un syndrome pseudo-grippal transitoires peuvent apparaître quelques heures après l’administration (chez 3 %, 2 % et 1 % des patients).

Aucune étude formelle d’interactions médicamenteuses n’a été réalisée avec le dégarélix.

• Médicaments allongeant l’intervalle QT : comme le traitement par privation androgénique peut allonger l’intervalle QTc, l’utilisation du dégarélix avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc ou susceptibles d’induire des torsades de pointes doit être évaluée avec soin. Le RCP cite les antiarythmiques de classe IA (par exemple quinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine et les antipsychotiques.
• Enzymes du CYP450 : le dégarélix n’est pas un substrat du système CYP450 humain et, in vitro, il n’a pas été démontré qu’il induise ou inhibe de façon notable CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4/5. Des interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives par l’intermédiaire de ces enzymes sont donc peu probables.

Le dégarélix est un médicament soumis à prescription, uniquement pour injection sous-cutanée. La poudre doit être reconstituée avec le solvant avant l’emploi (les instructions figurent dans le RCP). L’effet du traitement est suivi par des paramètres cliniques et par le taux sérique de l’antigène prostatique spécifique (PSA).

Dose recommandée

• Dose initiale : 240 mg, administrés en deux injections sous-cutanées consécutives de 120 mg chacune.
• Dose d’entretien : 80 mg en une injection sous-cutanée chaque mois. La première dose d’entretien est administrée un mois après la dose initiale.
• Avec la radiothérapie : le dégarélix peut être utilisé en traitement néoadjuvant ou adjuvant avec la radiothérapie dans le cancer de la prostate localisé à haut risque et localement avancé.

Surveillance et réponse

• La suppression de la testostérone commence juste après la dose initiale. Dans les études cliniques, 96 % des patients avaient une testostérone égale ou inférieure à 0,5 ng/ml après trois jours et 100 % après un mois. Pendant le traitement d’entretien allant jusqu’à un an, 97 % l’ont maintenue supprimée.
• Si la réponse clinique paraît insuffisante, il convient de vérifier que la testostérone sérique reste suffisamment supprimée.
• Comme le dégarélix ne provoque pas de pic de testostérone, un anti-androgène n’est pas nécessaire comme protection contre le pic au début du traitement.

Mode d’administration

• Voie sous-cutanée uniquement : le dégarélix ne doit pas être administré par voie intraveineuse. La voie intramusculaire n’est pas recommandée car elle n’a pas été étudiée.
• Site : injecté dans la région abdominale. Le site d’injection doit être varié de temps en temps et choisi à un endroit où le patient ne sera pas exposé à une pression, par exemple pas près de la ceinture ou du ceinturon et pas près des côtes.
• Concentration : la pharmacocinétique dépend de la concentration de la solution injectée, de sorte que seules les concentrations recommandées (20 mg/ml pour le flacon de 80 mg et 40 mg/ml pour le flacon de 120 mg) doivent être utilisées.

Populations particulières

• Sujets âgés : aucun ajustement posologique.
• Insuffisance rénale et hépatique : aucun ajustement posologique en cas d’insuffisance hépatique ou rénale légère ou modérée. Les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale sévère n’ont pas été étudiés, une prudence est donc nécessaire.
• Enfants et adolescents : il n’existe pas d’utilisation justifiée du dégarélix chez les enfants et les adolescents dans le traitement du cancer de la prostate hormono-dépendant avancé chez l’homme adulte.

Injection oubliée ou retardée

Le RCP ne donne pas de règle distincte pour une injection mensuelle oubliée ou retardée ; le médecin qui assure le traitement décide du moment de l’administrer. Si la réponse clinique paraît insuffisante, la testostérone sérique doit être contrôlée afin de confirmer qu’elle reste suffisamment supprimée.

Intervalle QT

Le traitement par privation androgénique à long terme peut allonger l’intervalle QT. Dans l’étude de confirmation comparant à la leuproréline, des électrocardiogrammes réguliers ont montré des intervalles QT/QTc supérieurs à 450 ms chez environ 20 % des patients sous l’un ou l’autre traitement et supérieurs à 500 ms chez 1 % des patients sous dégarélix et 2 % sous leuproréline. Le dégarélix n’a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d’intervalle QT corrigé supérieur à 450 ms, chez ceux ayant des antécédents ou des facteurs de risque de torsades de pointes, ni chez ceux prenant des médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QT. Chez ces patients, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué. Une étude approfondie de l’intervalle QT n’a montré aucun effet intrinsèque du dégarélix sur l’intervalle QT/QTc.

Fonction hépatique

Les patients ayant un trouble hépatique connu ou suspecté n’ont pas été inclus dans les essais cliniques à long terme. De légères élévations transitoires de l’ALAT et de l’ASAT ont été observées sans élévation de la bilirubine ni symptômes cliniques. La fonction hépatique doit être surveillée pendant le traitement chez les patients ayant un trouble hépatique connu ou suspecté. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés, une prudence est donc nécessaire.

Fonction rénale

Le dégarélix n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, une prudence est donc nécessaire.

Hypersensibilité

Le dégarélix n’a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d’asthme sévère non traité, de réactions anaphylactiques, ou d’urticaire sévère ou d’angio-œdème.

Densité osseuse

Une diminution de la densité osseuse a été rapportée chez des hommes ayant subi une orchidectomie ou traités par un agoniste de la GnRH, et l’on peut s’attendre à ce que de longues périodes de suppression de la testostérone affectent la densité osseuse. La densité osseuse n’a pas été mesurée pendant le traitement par le dégarélix.

Tolérance au glucose

Une diminution de la tolérance au glucose a été observée chez des hommes après une orchidectomie ou sous agoniste de la GnRH, et un diabète peut apparaître ou s’aggraver. Les patients diabétiques peuvent avoir besoin d’un contrôle plus fréquent de leur glycémie pendant le traitement par privation androgénique. L’effet du dégarélix sur les taux d’insuline et de glucose n’a pas été étudié.

Maladie cardiovasculaire

Des accidents vasculaires cérébraux et des infarctus du myocarde ont été rapportés dans la littérature médicale chez des patients sous traitement par privation androgénique, de sorte que tous les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être pris en compte.

Grossesse, allaitement et fertilité

• Femmes : il n’existe pas d’indication justifiée du dégarélix chez la femme.
• Fertilité : le dégarélix peut inhiber la fertilité masculine aussi longtemps que la testostérone est supprimée.

Effet sur la conduite

Le dégarélix n’a aucune influence, ou une influence négligeable, sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La fatigue et les sensations vertigineuses sont des effets indésirables fréquents et pourraient l’affecter.

Firmagon ne nécessite aucune condition particulière de conservation, de sorte qu’aucune chaîne du froid n’est nécessaire. Après reconstitution, la solution doit être utilisée immédiatement (voir Durée de conservation). Chaque boîte contient également le solvant dans une seringue préremplie, une tige de piston, un adaptateur pour flacon et une aiguille d’injection. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

• Boîte non ouverte : 3 ans.
• Après reconstitution : la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 2 heures à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, sauf si la méthode de reconstitution exclut le risque de contamination microbienne. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Sur ordonnance uniquement (Rx) : l’autorisation de mise sur le marché de l’UE classe Firmagon parmi les médicaments soumis à prescription médicale. Le dégarélix est reconstitué avant l’emploi et administré en injection sous-cutanée dans la région abdominale ; il est donc fourni à la clinique ou à l’hôpital qui l’administre. Aucune livraison en chaîne du froid n’est nécessaire.